Transcript QUELLES SONT LES INDICATIONS D’UN TPO ? Quand demander ou ne pas demander un TPO …. QUAND PRATIQUER UN TPO ? I DIAGNOSTIC II TOLERANCE Histoire naturelle III.

QUELLES SONT LES INDICATIONS
D’UN TPO ?
Quand demander ou ne pas demander
un TPO ….
QUAND PRATIQUER UN TPO ?
I DIAGNOSTIC
II TOLERANCE
Histoire naturelle
III DEFINIR UNE
DOSE DECLENCHANTE
 TPODA = TEST DE REFERENCE
QUELLES SONT LES INDICATIONS
D’UN TPO ?
I DIAGNOSTIC

DIAGNOSTIC : les obstacles

Présentations cliniques hétérogènes
 Limites des tests diagnostiques

Importance d’un diagnostic PRECIS
PRÉSENTATION HÉTÉROGÈNE : l’exemple des
manifestations digestives, d’après Sampson 2004 et Sicherer 2006
MALADIE
MÉCANISME
SYMPTÔMES
Anaphylaxie
digestive
IgE-dépendant
Symptômes aigus ; manifestations pluriviscérales
Syndrome oral
d’allergie associé à
pollinose
IgE-dépendant
Symptômes immédiats, bouche, pharynx
Rare : œdème laryngé/exceptionnel : signes
systémiques
Oesophagite
allergique à
éosinophiles
IgE-dépendant
et/ou cellulaire
RGO sévère , difficultés alimentaires, dysphagie,
douleurs abdominales, irritabilité, troubles du
sommeil
Rectocolite induite
par les protéines
alimentaires
Médié
par les cellules
Sang dans les selles chez un nourrisson bien portant
Entérocolite induite
par les protéines
alimentaires
IgE-dépendant
et/ou cellulaire
Vomissements et diarrhées avec déshydratation,
distension abdominale ou flatulence, vomissements
retardés, 1 à 3 h après les repas
 Dans de nombreux cas, on ne dispose pas de test validé,
biologique ou cutané, permettant de poser le diagnostic.
 Le test d’éviction / réintroduction (TPO) est indispensable.
ALLERGIE ALIMENTAIRE DE L’ENFANT :
le diagnostic
1. Les valeurs seuils : IgE spécifiques /Prick tests
 Population : quels symptômes ?
 Evaluation initiale/évolution : tolérance ?
 Méthode:
 quel RAST ? Quel prick ? Quel TPO : ouvert, DA ?
 Critères de diagnostic de l’AA : histoire / TPO ?
 Valeurs prédictives : 95%, 99% ??
 Quelques aliments seulement : œuf, lait, arachide
2.
Autres tests diagnostiques :
 Atopy Patch tests (Turjanmaa, Allergy 2006)
ALLERGIE ALIMENTAIRE DE L’ENFANT :
diagnostic : les limites des valeurs seuils
Ex de l’arachide : population /critère AA/méthode
Effectif
Âge
% DA
% AA
Critères
Sampson
1997
20
5,2
100
56
Suspicion
+/- TPODA (57%)
Sampson
2001
68
3,8
61
81
363
6
83
49
?
3
?
?
157
7
39.6
51
Suspicion
seuils 1997
ou TPODA (2%)
Suspicion
+ TPODA (100%)
Suspicion
+ TPO ouvert
Suspicion
+ TPO (Ouvert ou DA)
ou anaphylaxie
Rancé
2002
Hill
2004
Roberts
2004
ALLERGIE ALIMENTAIRE DE L’ENFANT :
diagnostic
Valeurs seuils et Valeur prédictive positive
Population
Auteur
Age
N
USA
 14
196
lait
oeuf
arachide
32
6
15
95%
95%
95%
USA
Sampson
 14
62
75
68
lait
oeuf
arachide
15
7
14
95%
95%
95%
Allemagne
Niggemann
 16
1
398 186
398 186
227 41
227 41
lait
lait
oeuf
oeuf
/ /
/ /
13 11
59 89
95%
99%
95%
99%
France
 16
363
arachide
57
100%
1
2
170
81
lait
oeuf
5
0,35
95%
88%
Sampson
Aliments Seuil
VPP
Rancé
Espagne
Boyano, Garcia
Allergie alimentaire de l’enfant : diagnostic
 Importance de l’histoire clinique
Roberts, J Allergy Clin Immunol 2005
Rapport de vraisemblance avec l’histoire clinique
ALLERGIE ALIMENTAIRE DE L’ENFANT : APT

Impact sur l’indication des TPO ? :
Mehl, J Allergy Clin Immunol; 2006 : 118 : 923

Hypothèse :
la réalisation des APT diminuerait les indications du TPO ??
 Evaluation :
437 enfants (âge médian : 13 mois), suspicion AA, DA : 90%
IgE sp, Prick tests, APT, et TPODA (lait, œuf, blé, soja)
 Résultats :
 APT :  seulement de 0,5 à 7 % (VPP : 99 %)
et de 6 à 14 % (VPP : 95 %)
les indications d’un TPO / critères IgE sp et prick tests
 Faible contribution des APT/ lourdeur de réalisation
 POURSUIVRE L’EVALUATION
 Intérêt dans les manifestations digestives ?
Fogg, PAI 2006 : entérocolite induite par les aliments
Canani, allergy 2007
I DIAGNOSTIC :
quelles sont les indications d’un TPO ?

Importance de l’histoire clinique ++++

Distinguer plusieurs situations :

Suspicion d’allergie « IgE dépendante »

Manifestations en faveur d’une allergie à médiation cellulaire
(DA, manifestations digestives)

Sensibilisation chez un enfant ne l’ayant jamais consommé
 Tenir compte de l’aliment, de l’âge de l’enfant,
de l’évolution naturelle de l’allergie,
et des contraintes liées à l’éviction
TPO : SÉLECTION DES PATIENTS
suspicion d’allergie IgE dépendante
Prick test (extrait commercial) et dosage des IgE spécifiques (Phadia)
Négatif ou
< au seuil retenu
Si nég : Prick natif
Négatif
Positif
Consultation
spécialisée
Prick test ≥ valeur seuil
Lait (EC) :
IgEs ≥ valeur seuil
6 mois-2 ans : ≥ 6 mm
après 2 ans : ≥ 8 mm
Œuf entier : avant 2 ans : ≥ 5 mm
après 2 ans : ≥ 7mm
Arachide :
Et
ou
Lait : pas de seuil retenu
 Blanc œuf ≥ 7 kUI/l
(2 si < 2 ans)
 Arachide : ≥ 14 kUI/l

avant 2 ans : ≥ 4 mm
après 2 ans : ≥ 8 mm
Niveaux de preuve :
Arachide,oeuf et lait : B/C
Allergie retenue
TPO diagnostique
TPO non nécessaire ou selon protocole
adapté (ex : œuf cuit)
DEMARCHE DIAGNOSTIQUE DEVANT DES MANIFESTATIONS RETARDÉES
DERMATITE ATOPIQUE SÉVÈRE ET/OU
MANIFESTATIONS DIGESTIVES
Recherche d’un facteur alimentaire
Prick tests , IgE spécifiques
Si négatifs : atopy patch tests
Au moins un test
positif
Tous négatifs
CONSULTATION
SPÉCIALISÉE
Régime d’éviction orienté un mois
efficace
Poursuite
éviction et
envisager TPO
inefficace
Allergie non retenue
NIVEAU DE PREUVE : C
DECOUVERTE D’UNE SENSIBILISATION (prick-tests ou IgE spécifiques)
À UN ALIMENT CHEZ UN ENFANT NE L’AYANT JAMAIS CONSOMME
Indication du régime d’éviction et de ses modalités à discuter dans
le cadre d’une consultation spécialisée
Si une éviction est instaurée
Ré-évaluation à distance :
diminution de la taille du prick-tests et/ou des IgE spécifiques?
oui
Inférieurs aux seuils
retenus s’ils existent
non
Supérieurs aux seuils
retenus s’ils existent
ou absence de seuils
Régime d’éviction
TPO à discuter
TPO diagnostique
âge, valeur nutritionnelle,
difficultés et conséq. de l’éviction
Réévaluation à distance
NIVEAU DE PREUVE : AVIS D’EXPERTS
Allergie arachide/FC/graines
Maloney, JACI 2008
FC allergique /sensibilisé
En cas d’allergie à l’arachide
324 enfants et adultes - Med : 6.1 ans
DA : 57%, asthme : 58%
72% allergie arachide
FC : sensibilisation ++ (non consommées)
Sensibilisation FC si arachide : 86%
Allergie vraie : 34%
FC Allergie arachide
tolérant
Arachide tolérant : noisette/ cajou surtout
Corrélation : cajou/pistache,
et noix/ noix de pécan
Valeurs seuils :
uniquement pour noix 18.5
et arachide 13
VPP : 99/99%, VPN : 56/35%,
sp 98/96%, se : 17/60%
Allergie arachide/FC/sésame
Maloney, JACI 2008
Que faire en cas de risque allergique
pour la diversification ?
Population concernée :
-ATCD maladie allergique
-ATCD ds la fratrie
-Sensibilisation cutanée/biologique
-Aliments :
- lait de vache
- Lait de soja
- Œuf
- Noisette
- Noix
- Arachide
Vlieg Boerstra, allergy 2008
Que faire en cas de risque
allergique pour la diversification ?
Population concernée :
-ATCD maladie allergique
-ATCD ds la fratrie
-Sensibilisation cutanée/biologique
-Aliments :
- lait de vache
- Lait de soja
- Œuf
- Noisette
- Noix
- Arachide
Vlieg Boerstra, allergy 2008
Proposition pour introduire un
aliment « à risque »
Vlieg Boerstra
2008
Que faire en cas de risque allergique
pour la diversification ?
II recherche de la tolérance
ALLERGIE ALIMENTAIRE : évolution
 Certaines allergies alimentaires guérissent …
 Critères associés à la guérison :

Aliment :
Oeuf, lait  80% (Wood, Pediatrics, 2003)
Décrit pour arachide (20%) et fruits à coques (9%)
(Hourihane, BMJ, 1998, Fleischer et Ho , J allergy Clin Immunol 2005 et 2008)

Age :
Lait :  guérison après 4 ans (Saarinen, J allergy Clin Immunol 2005)
Oeuf :  guérison après 6 ans (Boyano Martinez, J allergy Clin Immunol 2002 )

L’histoire naturelle n’est pas toujours connue :
Oesophagite à éosinophiles (Assa’ad, Aceves, J Allergy Clin Immunol 2007)

Mécanisme immunologique : immédiat vs retardé
Exemple du lait (Vanto, J Pediatr 2004, Saarinen, J Allergy Clin Immunol 2005 )
ALLERGIE ALIMENTAIRE : évolution





Cohorte de n-nés
118 enfants + APLV
IgE médiée : 73%
Revus / 6 à 24 mois
Jusque 8,6 ans
 Evolution
 Autre(s) manifestation(s) d’allergie
 Autre(s) sensibilisation(s)
Saarinen, J Allergy Clin Immunol 2005
Skripak et Savage , JACI 2007 : évolution pour l’œuf et le lait
Ho JACI 2008 : évolution pour l’arachide : guérison à 5 ans = 20%
Allergie au lait : évolution naturelle
19%
42%
64%
79%
FR de persistance :
taux IgE sp
taux max IgE sp
asthme rhinite associé
Skripak, JACI 2007
Allergie à l’oeuf : évolution naturelle
11%
41%
FR de persistance :
asthme
65%
rhinite
Autre allergie alimentaire
82%
Savage, JACI 2007
Arachide : évolution
297 nourrissons + PT arachide + (Ø > 95%VPP= 4 mm)
•
•
•
•
•
267 suivis jusque 4.7 ans (SD : 2 ans)
35% : ATCD de réaction
Si Ø < 95% VPP : OFC
Rémission : = : 21.4% à 5 ans
Facteurs associés à la persistance :
– IgE sp > 3 KUI/l avant 2 ans
– PT > 6 mm avant 2 ans
– Augmentation du Ø de 3 mm au moins du entre 1 et 4 ans
• Facteurs non liés :
– sensibilisations FC ou sésame
– autre maladie allergique
ÉVALUATION DE LA TOLÉRANCE :
évolution des résultats des tests diagnostiques
Oeuf
(n = 88)
Persistant
(60)
Tolérant
(28)
DA initiale
70%
78 %
Autre AA
70 %
71 %
IgE initiale
16,25
2,41
<0.35- >100
<0.35- >100
%  RAST sur 12
mois (pop : < 4ans)
Probabilité
tolérance
50
52 %
75
65 %
90
78 %
99
95 %
Shek, J Allergy Clin Immunol 2004
ÉVALUATION DE LA TOLÉRANCE :
Quand pratiquer un TPO ?

Perry (J Allergy Clin Immunol, 2004) :
604 TPO chez 391 patients
TPO si IgE sp ~ 25% valeur seuil VPP = 95% (Sampson 2001)
Effectif
AGE
MÉDIANE
TPO
RÉUSSI
IgE
TOUS
IgE
ECHEC
IgE
RÉUSSITE
Lait
166
5,3
45%
1,34
2*
0,9*
Oeuf
138
5,6
57%
0,94
1,2*
0,7*
arachide
173
5,6
59%
1,13
1,9*
0,5*
 Seuil associé à ~ 50% de chance TPO neg = 2 KUI/l

Fleischer (J Allergy Clin Immunol, 2005) :
 Fruits à coques : IgE sp < 2 KUI/l
*p<0.05
ACQUISITION de la TOLÉRANCE :
Reconnaissance des épitopes : le futur
Beyer, J Allergy Clin Immunol 2005
74 enfants ayant une allergie prouvée au lait de vache
3 profils évolutifs : résolution habituelle (médiane : 3 ans, n = 15),
tardive (8 ans, n=14),
persistance (n= 45)
IgE lait au diagnostic
IgE spécifiques des peptides au diagnostic
ACQUISITION de la TOLÉRANCE :
Reconnaissance des épitopes : micro- array
Cerecedo, J Allergy Clin Immunol 2008
31 enfants ayant une allergie prouvée au lait de vache (16) ou tolérance (15)
Évaluation par micro array des épitopes (s1 et  s2, β et  caséine,β lactoglobuline)
et des IgE et G4 spécifiques
ACQUISITION de la TOLÉRANCE :
Reconnaissance des épitopes : micro- array
Cerecedo, J Allergy Clin Immunol 2008
31 enfants ayant une allergie prouvée au lait de vache (16) ou non (15)
Évaluation par micro array des épitopes (s1 et  s2, β et  caséine,β lactoglobuline)
et des IgE et g4 spécifiques
Allergie à l’œuf
Tolérance : différencier œuf cuit/cru
Ando, JACI 2008
– Étude à partir de 138 enfants (med : 34 mois)
– sIgE blanc d’œuf et ovomucoïde
– TPODA:38 A œuf cuit/29 A œuf cru/41 enfants tolérants
Œuf cru :
BO :
Seuil + : 7.4, sp = 95%
Seuil - : 0.6, Se = 95%
Œuf cuit :
Ovomucoïde
Seuil + : 10.8, sp = 95%
Seuil - : 1.2, Se = 95%
Groupe A et B vs C
Groupe A vs B et C
Importance de
l’histoire clinique
Allergie au lait
Tolérance:différencier lait cuit ++/cru,
Nowak Wegrzryn, JACI 2008
–
–
–
–
Étude à partir de 100 enfants (med : 7.5 ans)
68 tolérants lait très cuit/28 non/ 9 OK lait
Différences initiales : profil de sensibilisation
Tolérants : consommation modifie le profil allergique
 Phénotypes différents
ÉVALUATION DE LA TOLÉRANCE :
Quand pratiquer un TPO ?
Tenir compte :

Des antécédents : réaction ? sensibilisation?

De l’histoire récente

De l’histoire naturelle

De l’évolution des tests diagnostiques (IgE sp et PT)

De l’aliment : intérêt nutritionnel ?

Des difficultés associées à l’éviction
 Le TPO est le SEUL test qui permettra
d’affirmer la guérison
III Indication du TPO
Définir une dose réactogène
 Ouvrir le régime
 Induire une tolérance
Tolérance orale aux aliments
Pas de standardisation des
protocole d’induction
•
•
•
•
Voie orale ou sublinguale ?
Sous quelle forme? Préparation?
Progression lente, ou rush ?
Où?
– A domicile, ou en milieu hospitalier …
– Si hôpital : Quand passer « à la maison» ?
Protocoles : diversité et
complexité …
Durée minimale de la progression = 67 jours
Paliers supplémentaires en cas de réaction …
Enfant surveillé pendant 3 heures après la prise
….
Staden, allergy 2008
Efficacité :
Tolérance, guérison définitive?
Allergie
Persistance
Tolérance partielle
Tolérance transitoire
Tolérance
T0
Induction
Guérison
Après induction
Tx
QUAND PRATIQUER UN TPO ?
Contre-indications :
 Âge
inférieur à 6 mois
 Maladie
chronique en poussée
 Asthme
mal équilibré
 Réaction
anaphylactique récente à un aliment
avec tests allergologiques concordants
 Traitement
par β bloquants/ IEC
 Consentement
non obtenu
INDICATIONS D’UN TPO ?
Conclusion

TPO = test de référence

Réalisation complexe requérant
 Expérience / encadrement médical
 Environnement adéquat + + +

Très souvent utile pour le patient ,
quel que soit le résultat :



Confirmation, ou non …
Guérison
Impact en terme de qualité de vie
Apports de Ig E moléculaires
ou recombinantes
Diagnostic moléculaire
• Une source allergénique = différentes
protéines allergisantes
• Une même molécule = différents épitopes
• Homologies entre sources allergéniques
différentes
Apport des allergènes purifiés (2)
• Nombreuses protéines identifiées, clonées...(antigènes
« recombinants »).
• Production sans variation génétique ni biologique (~300
molécules identifiées et produites)
• Nomenclature officielle, précédée de « n » pour
l’allergène « naturel purifié », et « r » pour
« recombinant ».
Bet v 1
Exemple du bouleau, Betula
verucosa :
3 premières
lettres du genre
Première Ordre de découverte
lettre de l’espèce
ALLERGIES CROISEES
Produits initiateurs
Pollen bouleau
Pomme
Noisette
Cerise
(Bet v 1)
Pollen armoise
Morue
(Gad c 1)
Lait de vache
Crevettes
Latex
(Hev b 11)
Allergie associée
(Art v 3)
(Mal d 1),
Nom de la molécule
PR -10 (Bet v 1- like)
(Cor a 1.04)
(Pruav 1)…
(Pru av 3),
Cerise
(Prup 3)
Pêche
(Cor a 8)
Noisette
Mais (Zea m 14)
LTP (lipid transfert protein)
Autres poissons
Parvalbumines
Lait de chèvre, brebis
Caséines
Autres crustacés, acariens,
anisakis…
Tropomysosines
Avocat
(Pers a 1)
Chitinases
Allergies croisées
• Profiline
–
–
–
–
nombreux légumes et fruits
détruits par la chaleur et la digestion
ex Bet v2 : sd bouleau – céleri
fruits exotiques : litchi
• LTP :
– Allergie alimentaire classe I : la sensibilisation est d’abord
digestive
– Allergènes thermostables
– Réactions plus sévères
• Prick test :
– allergènes classe II : faible sensibilité
– Allergènes classe I : se et VPN > 90%, mais spécificité : 50%
Pollens armoise, bouleau /aliments
Celeri – bouleau : betv1
Céleri, armoise, autres végétaux (épices) : PFL
Profiline
LTP
Rosacées
Sd oral
fréquent
Cor a 1
Profiline
Cor a 9
thermosensible
Arachide
Réaction systémique
Cor a 8
LTP thermostable
rosacées (fraisier, sorbier,
aubépine, églantier, ronce,
…)
Réaction systémique
Légumes, fruits,
pollens
Pertinence clinique?
Réactions
Allergène
Bouleau
t215 (rBet v 1)
Famille
PR-10
protéine
croisées
Informations
décrites
Pollens des
fagales (Aulne,
noisetier,
charme)
Allergène
majeur
Carotte,
céleri,
pomme,
abricot,
cerise, poire
Responsable
de syndrome
oral par
allergie croisée
avec
aliments
Allergène
mineur
t216 (rBet v 2)
Profiline
Nombreux
pollens et
aliments
d’origine
végétale
Indications
Panallergène,
Multiples
sensibilisations
croisées avec
allergènes
d’origine
végétale
Indication
immunothérapie
spécifique
(allergènes
majeurs/mineur
s)
Pollens, animaux, aliments, venins…http://www.allergome.org/
Apport des allergènes purifiés (3)
Plus grande sensibilité
Exemple : « k82 Latex Recombi + »
– Hev b 5, allergène majeur, en faible quantité dans les
extraits de latex
– k82 enrichi en protéine recombinante de Hev b 5
Source allergénique
naturelle enrichie en
allergène recombinant de
Hev b 5
Meilleure détection des
patients sensibilisés au
latex
rHev B 6.01 : allergie croisée
entre latex et fruits
exotiques
Diagnostic de sévérité
Meilleure prise en charge thérapeutique
Région
Zone
méditerranéenne
Centre/Nord
Europe
Sensibilisation initiale
Pêche
Bouleau
IgE sériques
F95 / F242
anti-Pru p 3
T3 / F242
anti-Bet v 1
Réactivité croisée
Pru av 3
Pru av 1
Stabilité (cuisson, digestion)
Oui
Non
Manifestations cliniques au
contact des cerises
Sévères
Locales
Tableau clinique particulier?
• Anaphylaxie au blé (exercice):
– oméga 5 gliadine
• Arachide :
– allergie : r Arah2,
– si cosensibilisation (arah1, 3) : réaction +
sévère
Recombinants arachide : implications cliniques
Astier, JACI 2006
30 patients ayant une allergie prouvée arachide
Évaluation de la sensibilisation aux allergènes recombinants rArah1,2,3
SPT
sIgE
Allergènes et épitopes glucidiques
Relevance clinique, dépistage in vitro
Végétaux
Latex
Réactivité
in vitro
Venins
d’hymenoptères
Pollens
Absence de
Graines
relevance in
vitro
IgE dirigées contre des épitopes
glucidiques (CCD)
Test à la Broméline
Négatif
Positif
Validité des
autres tests
Nombreuses
réactivités
croisées
IgE SPECIFIQUES
REMBOURSEMENT : (B55  16 euros/dosage):
• Mélanges :
– Aéroallergènes :
– Trophallergènes :
1
3
Non cumulables avec
Dosage unitaire
ni IgE totales
5
5
1
5
5
Non cumulables avec
test de dépistage
ni IgE totales
• Dosage unitaire
–
–
–
–
–
Aéroallergènes :
Trophallergènes :
Latex :
Hyménoptères :
Médicaments :
Les allergènes
moléculaires
En résumé
• Standardisation de production des extraits
allergéniques (recombinants)
• Meilleures performances diagnostiques,
homogénéisation des résultats
• Débrouillage des réactions croisées et
caractérisation des profils de sensibilisation (allergie
mineur/ sévère …)
• Indications de l’immunothérapie…
2009 : 38 recombinants commercialisés