“Blutuebel” Dr. med. Guido Heymann “Blutueb el” Herleitung • Hämophilie = vermehrte Blutungsneigung • Thrombophilie = vermehrte Gerinnungsneigung • Embolie / Atherosklerose = Gefäßverdickung in Arterien mit Neigung zu Gerinnselbildung und deren Verschleppung Klassische.
Download ReportTranscript “Blutuebel” Dr. med. Guido Heymann “Blutueb el” Herleitung • Hämophilie = vermehrte Blutungsneigung • Thrombophilie = vermehrte Gerinnungsneigung • Embolie / Atherosklerose = Gefäßverdickung in Arterien mit Neigung zu Gerinnselbildung und deren Verschleppung Klassische.
“Blutuebel” Dr. med. Guido Heymann “Blutueb el” Herleitung • Hämophilie = vermehrte Blutungsneigung • Thrombophilie = vermehrte Gerinnungsneigung • Embolie / Atherosklerose = Gefäßverdickung in Arterien mit Neigung zu Gerinnselbildung und deren Verschleppung Klassische Vorgänge und Verfahren Primäre Blutstillung Thrombozytenclot Sekundäre Blutstillung „Tertiäre“ Blutstillung Fibrinclot Gerinnselabbau Gewebsneubildung • • • • Anamnese Punktion Thrombozyten (HB / Hkt) • • • • Anamnese Punktion PTT, TPZ, TZ u.ä. Fibrinogen • PFA • TAT (Born..) • Thrombozytenfunktionsteste • Molekulargenetik • • • • • TEG • (APC-Resistenz) Einzelfaktoren • TEG Molekulargenetik • Molekulargenetik Gerinnselretraktion Spezialteste: (z.B. vWS, alternative Thrombinaktivatoren… • Anamnese • Narbenbildung Routinegerinnungstests Thrombozytenzahl Quick, INR aPTT Fibrinogen Einflüsse auf globale Gerinnungstests Defekt/Therapie Quick aPTT Bemerkung F XII, XI, IX, VIII, HMWK, PK Mangel N P Reagenzabhängig F X, V, II Mangel P P Quick ist sensitiver F XIII Mangel N N F VII Mangel P N Fibrinogenmangel, FSP, Dysfibrinogenämie N/P N/P Fibrinogen >1g/l meist normal Heparin N/P PP Reagenzabhängig LMW Heparin N/grz N/P Reagenzabhängig Lupus Antikoagulanz N/(P) P/N Reagenzabhängig, normal in den meisten Quicktesten Orale Antikoagulation P P/grz aPTT weniger sensitiv Hämophilie angeborene Störung der Gerinnung • • • • 1:100 von Willebrand Syndrom 1:10.000 (500) Hämophilie A 1:20.000 Hämophilie B andere Faktorenmangel sind selten • nicht genetisch: erworben, iatrogen Hämophilie A • F8C-Gen; 26 Exons; Xq28 • Aktivität des Restproteins ist entscheidend für die Ausprägung • 45% d.F. Inversion im Intron 22 • Punktmutation, Inversion, Deletion, Missensemutation, Insertion Diagnostik der Hämophilie A • • • • • Faktor VIII Aktivität Faktor VIII Masse molekulargenetisch Stammbaum / Anamnese „ex iuvantibus“ von Willebrand-Jürgens Syndrom • vWF:Ag • vWF:RCo • FVIII:C 0,5-1,5 U/ml Endothelzelle produziert vWF wenigervWF keinen varianten Multimere vWF 1 3 -> normal-> Typ 2 Diagnostik vWS • Multimeranalyse HMW Funktionell • PFA • Antigenmasse • Molekulargenetik LMW • ADAMTS 13 N 2 PT N Thrombophilie • • • • • • genetisch Krankheit Immun Physis Life-style Medikament • Infekt FVLeiden,FII-Mutation,PC-Def. Tumor, autoimmun (LA) HIT2, Chlamydieninfekt? Polyglobulie, Gefäßvariante Rauchen, Flugreise orale Kontrazeption, Echinazea Staphylokokken Herkunft und Alter Afro-Amerikaner Kaukasier APLA APLA FVL Elevated FVIII PS deficiency PT G20210A FVL Elevated FVIII PT G20210A AT deficiency PC deficiency PC deficiency AT deficiency PS deficiency Combined defects Elevated Lp(a) Kinder PS deficiency PC deficiency AT deficiency PT G20210A FVL Faktor V Leiden , APC-Resistenz freies PS APC IIa PC VIIIa TM Ca++ EPCR X Va 306 506 679 Va inaktiv VIIIa inaktiv APC-Resistenz angeboren FV-Leiden F V Wildtyp …Ser-Leu-Asp-Arg-Gly-Ile-Gln… F V Leiden …Ser-Leu-Asp-Gln-Gly-Ile-Gln… FII Mut. 20210 erworben: Entzündung, SS, erhöhter F VIII (akut Phase) Antiphospholipid-Syndrom AT, C oder S-Mangel FV Leiden • ~ 30 / 100 Träger bei Thrombosepatienten • heterozygote Träger Risiko 5-10 x erhöht (3,6-6%) • homozygote Träger Risiko 50-100 x erhöht (0,02-0,1%) FII-Normal FII-Mutation 30% mehr Prothrombin Daten zur FII-Mutation • Prothrombin G20210A • ca. 2% Träger (Kaukasier) • relatives Risiko heterozygot 2,8 x homozygot ?? • 6% der spontanen VTE sind FII-Mutation+ Das „Thrombophilie-Trio“ • Antithrombin protein C protein S • Inheritance: autosomal dominant, incomplete penetrance • Prevalence: 1:2000-5000 1: 200-300 1: 800* • VTE • Prevalence: 1-3% 1-3% 1-3% • relative risk 60-150 6-9 • 24 * Br J Haem 113: 636-41, 2001 • weitere: Dysfibrinogenämie, Plasminogen-Mangel, verminderte Fibrinolyse, Hyperhomocysteinämie, TAFI… Fehler bei der Bestimmung von Thrombophiliefaktoren • Fehlinterpretation durch zeitweilige Verminderung: – akute Thrombose -> Verbrauch – Heparin / Cumarin-Therapie – Schwangerschaft, sonstige physiol.Besonderheiten • erhöhtes Homocystein – nicht nüchtern – in vitro Freisetzung aus Erythrozyten • APC-Resistenz – präanalytisch – Verdünnung des Patientenplasmas (FV-Mangel) • PCR auf FV-Leiden – andere Mutation, z.B. FV HR • LA-Test – sehr niedriger Titer – isoliertes IgA – es gibt keine Referenzmethode -> 2 x Test Vorhersage wiederholter VTE? • • • • • • • • FVLeiden FII Mutation LA Anti-Cardiolipin-IgG Euglobulin-Lyse-Zeit FII-Fragment F1+2 D-Dimerspiegel …. nein nein ja ja ja ja ja Ort der „Thrombose“ • • • • • • • Abnormität Arteriell FVLeiden FII-Mutation AT-Mangel Prot.C/S-Mangel Hyperhomocystein + LA + Venös + + + + + + Antiphospholipidsyndrom A2 R EZ Aktivierung Endothelzelle A2 R Plättchen ApoER2’ Hyperhomocysteinämie homozygot RR 2x Mutationen (C677T, A1298C) homozygot Relevanz unklar (~2x) Effekte des Homocysteins • • • • • • • Einwirkung von H auf Endothel schädigt EDRF Produktion H stimuliert die Proliferation glatter Gefäßmuskulatur H vermindert die Thrombomodulinexpression H vermindert die AT Bindung an endotheliales Heparansulfat H vermindert die ADPase Aktivität H vermindert Bindung von tPA -> Fibrinolyse H erhöht die TF Aktivität Fibrinolyse und Inhibition –675(4G/5G) PAI-1, PAI-2 Plasminogen t-PA u-PA XIIa Plasmin Induziert Zelleinwanderung Reorganisiert die extrazelluläre Matrix a2-Antiplasmin TAFI PAI-1 Defekt Thrombose, Embolie, habituelle Aborte, gesenkte Fibrinolyse 4G Variante: vermehrte Bildung 5G Variante: protektiv Sport Hemmung aktivierter Faktoren V XI IIa II α2-Makroglobulin Antithrombin Va IX Xa X TFPI α1-Protease-Inhibitor VIIa VIII XIa IXa VIIIa ENDE Fibrinformation ->Fibrinolyse -> D-Dimere Fibrinopeptide A D lösliches Fibrinmonomer D E E D IIa D E D D D D E XIIIa E und B D D werden abgesprengt E D E D D D D Plasmin Hyperfibrinolyse D Erklärung Mutation Ausgangssequenz DIE RNA HAT NUR DEN RAT DEN DIE DNA IHR GAB Sense Mutation DIE RNS HAT NUR DEN RAT DEN DIE DNA IHR GAB Nonsense Mutation DIE RNA DAT NUR DEN RAT DEN DIE DNA IHR GAB Insertion mit Frameshift DIE RNA AHA TUN RDE NRA TDE NDI EDN AIH RGA B Deletion mit Frameshift DIE RNA ATN URD ENR ATD END IED NAI HRG AB Deletion ohne Frameshift DIE RNA HAT DEN RAT DEN DIE DNA IHR GAB Inversion DIE RNA NED RUN TAH RAT DEN DIE DNA IHR GAB