Transcript Ver Presentacion - Dolor Neuropático

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INTRODUCCIÓN
Etiopatogenia controvertida.
Gran variabilidad de síntomas.
Múltiples abordajes terapéuticos.
Gran variabilidad de las respuestas.
Falta de estudios potentes. Creencias históricas.
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DOLOR NEUROPÁTICO
Proceso activo.
Generado tanto en la periferia como a nivel central.
Incluye cambios:
 Síntesis y liberación neuropéptidos y NT.
 Tipos y afinidad de receptores.
 Expresión génica.
 Modificación patrones sinápticos.
Fenómeno estático
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MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DEL DOLOR
NEUROPÁTICO
- Actividad patológica de los nociceptores y axones lesionados.
(hiperexcitabilidad, y dolor evocado y espontáneo).
- La pérdida mantenida de Fibras C provoca reorganización anatómica
en el asta posterior medular. (fibras largas mielínicas crecen e invaden
láminas no nociceptivas).
- Reacc. Inflamatorias en los troncos nerviosos (activ ectópica en F
aferentes  dolor espontáneo y alodínia).
- Aumento de la actividad del SNS (Liberación NA del SNS y expresión
de nuevos receptores en N nociceptivas aferentes).
- Cambios neuroplásticos a nivel central.
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CAMBIOS MOLECULARES EN EL
DOLOR NEUROPÁTICO
1. Acumulación y nueva expresión de canales de Na+
en la periferia.
2. Incremento de la activ. de la subpoblación de
receptores de glutamato NMDA.
3. Reducción de la inhibición gabaérgica.
4. Cambios en la penetración de Ca2+ en las céls.
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Mecanismos  Síntomas
No predecir éxito terapéutico  síntomas individuales
Mecanismos  Tratamientos  éxito terapéutico
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LÍNEAS DE TRABAJO EN DOLOR NEUROPÁTICO
- Anticonvulsivantes.
- Antidepresivos.
- Neuromodulación:
Asociación de fármacos vía espinal.
Estimulación medular.
- Líneas de investigación básica:
Terapia génica.
Agonistas vainilloid receptors.
Antagonistas NMDA.
Nociceptín-OF Q/Nocistatín.
Ubiquitín proteasa.
Pepermint oil.
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ANTIDEPRESIVOS
- ATc agentes 1ª línea  facilitación monoaminérgica (NNT 3).
- ISRS: no > eficacia si mejor perfil efectos colaterales.
- Nuevos AD:
 Inhibidores Específicos de la Recaptación de
Noradrenalina y Serotonina.
(Venlafaxina, nefazodona, milnacipram).
 AD serotoninergicos y Na específicos: (Mirtazapina).
 ISRN Inhibidores Selectivos de la Recaptación de
Noradrenalina (Reboxetina).
Mattia C, Paoletti F, Coluzzi F, Boanelli A. New antidepressants in the treatment of
neuropathic pain. A review. Minerva Anestesiol 2002 Mar;68(·3):105-114.
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ANTICONVULSIVANTES
• Mec. Acción general:
Bloqueo canales de Na+ y Ca2+ voltaje dependientes.
GABAPENTINA
 Diversos mec. acción:
• Análogo estructural GABA.
• Unión al receptor 2 subunidad Canal Ca+.
• No recaptación ni degradación.
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ANTICONVULSIVANTES
TOPIRAMATO
 Diversos mec. acción:
• Modulando canales de Na+ y Ca2+ voltaje-dependientes.
• Potenciando la acción inhibitoria Gabaérgica.
• Antagoniza los receptores de glutamato AMPA/Kainato
(No NMDA).
OXCARBAZEPINA
 Mejor perfil efectos 2rios
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ANTICONVULSIVANTES
LAMOTRIGINA
 Bloquea canales de Na+ y suprime la liberación glutamato de la
neurona presináptica.
En fase preclínica:
- Pregabalina, clonazepam, felbanata, tiagabine y vigabatrin.
Jensen TS. Anticonvulsants in neuropathic pain: retionale
and clinical evidence. Eur J Pain. 2002; 6 Suppl A:61-68
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NEUROMODULACIÓN
ASOCIACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA ESPINAL
• Clonidina + morfina.
Testada para admon. Intratecal en pacientes con dolor neuropático
resistente.
Uhle EI, Becker R, gatscher S, Bertalanffy. Continuos intrathecal clonidine
administration for the treatment of neuropathic pain. Stereotact Funct
Neurosug 2000;75(4):167-75.
• Anestésicos locales + morfina.
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NEUROMODULACIÓN. ESTIMULACIÓN MEDULAR
- Insatisfacción con la estimulación con un sólo electrodo:
 Doble estimulación.
 Mejoras en los electrodos y en las formas de
programación.
 Estimulación nerviosa selectiva periférica.
Raíces sacras, neuralgia ilio-inguinal y genitofemoral, SDRC tipo I, neuralgia occipital..).
Aio KM, Holsheimer J. New trend in neuromodulacion for the management of
neuropathic pain. Neurosurgery 2002. Apr;50(4):690-703.
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ESTIMULACIÓN NERVIOSA SELECTIVA PERIFÉRICA
- Dolor intratable segmentario refractario a otras terapias.
- Control temporal del dolor tras bloqueo anestésico.
- No contraindicaciones psicológicas.
- Evidencia objetiva de patología.
- Control adecuado durante periodo de prueba.
- No habituación a drogas.
Leak W, Ansel A. Neural stimulation: spinal cord and peripheral nerve stimulation.
In Pain Medicine: A Comprehensive Review. Edited by Raj P. St. Louis, Mo: Mosby; 1996:327–333.
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INDICACIONES ACTUALES
- Sacral nerve root Stimulation
Pelvic pain – Interstitial Cystitis.
 Vulvodynia.
 Bladder & Uretral Sphincter Dysfunctions.
 Coccygodynia.

- Peripheral Nerve Stimulation
Supraorbital neuralgia.
 Occipital Neuralgia.
 Ilioinguinal and Genitofemoral Neuralgia.
 Complex Regional Pain Syndrome.
 Nerve injury.

- Stanton Hicks M, et al. Stimulation of the central and peipheral nervous system for the control of Pain. J Clin Neurophys 1997; 14: 46-62.
- Hassenbusch SJ, et al. Long-term results of peripheral nerve stimulation for reflex sympathetic dystrophy. J neurosurg 1996; 84: 415-423.
- Alo KM, et al. Lumbar and sacral nerve root stimulation (NRS) in the treatment of chronic pain: a novel anatomic approach
and neurostimulation technique. Neuromodulation 1999; 1(2): 23-31.
- Alo KM, et al. Selective nerve root stimulation (SNRS) for the treatment of
intractable pelvic pain and motor dysfunction: a case report. Neuromodulation 2001; 1(4): 19-23.
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LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN BÁSICA
Terapia Génica: Interleukina –2 humana.
Nuevos antagonistas NMDA: CNS 5161.
Neuropéptidos: Nocistatín (NST).
Agonistas receptores Vanilloid: Resiniferatoxin.
Sistema Ubiquitin-proteasa.
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SISTEMA UBIQUITIN-PROTEASOMA:
MG 132, EPOXOMICIN
Modelos de dolor neuropático: Fen. sensibilización central:
• Cambios celulares:
• Proteínas de membrana: Recept. NMDA
• Kinasas Ca2+ dep:
PKA,
• Oxido nítrico sintetasa.
PKC
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SISTEMA UBIQUITIN-PROTEASOMA:
MG 132, EPOXOMICIN
D. Neuropático:
(+) mantenida N. Sensitivas  Activación PKA
Ubiquitín-Proteasoma
degradación subunidades reguladoras
Mantienen inactivo PKA
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El sistema UCH_proteasoma es importante en el mecanismo
celular subyacente de la sensibilización central en el dolor
Neuropático por compresión nerviosa.(1)
Los Inhibidores del proteasoma (MG-132 (2), epoxomicin(3)) pueden
inhibir selectivamente la sensibilización neuropática, responsable de
dolor crónico intratable después de una lesión nerviosa.
Los inhibidores de Proteasoma están en fase I, en ensayos como
drogas anti-cáncer(4).
1. Moss A, Blackburn-Munro G, Garry EM, et al. A role of the ubiquitin-proteasome system in neuropathic pain. J Neurosci 2002 Feb 15;22(4):1363-72
2. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, Dick L, Hwang D,Goldberg AL Inhibitors of the proteasome
block the degradation of most cell proteins and the generation of peptides presented on MHC class I molecules. Cell 1994 ;78 :761–771.
3. Sin N, Kim KB, Elofsson M, Meng L, Auth H, Kwok BH, Crews CM Total synthesis of the potent proteasome inhibitor
epoxomici useful tool for understanding proteasome biology. Bioorg Med Chem Lett 1999 ;9:2283–2288.
4. Lee DH, Goldberg AL Proteasome inhibitors: valuable new tools for cell biologists. Trends Cell Biol 1998 8:397–403.
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ANTAGONISTAS NMDA: KETAMINA, CNS 5161
La excesiva estimulación de los receptores NMDA se ha
relacionado con el dolor neuropático, y con el daño cerebral
causado por hipoxia-isquemia.
Ketamina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA con
propiedades analgésicas y anestésicas disociadas.
Efecto analgésico múltiple (receptores Kappa, monoaminérgicos,
muscarínicos y canales de Ca2+ voltaje dep).
Reduce el desarrollo de tolerancia a opioides.
Efectos psicomiméticos (profilaxis con Benzodiacepinas).
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ANTAGONISTAS NMDA: KETAMINA, CNS 5161
(1)La
nor-ketamina tiene un mayor efecto analgésico, por su paso
hepático, sus niveles son 2-3 veces mayores.
Admon. Oral.
Proponen ajustar dosis parenteralmente y mantener con tto oral
(dosis 25-50% menores que la parenteral).
(2) CNS
5161: Bien tolerado en voluntarios sanos. Los efectos
secundarios fueron dosis dependientes y autolimitados, con un
menor componente subjetivo de los síntomas.
1.- Fitzgibbon EJ, Hall P, Schroder C, Seely J, Viola R. Low dose ketamine as an analgesic adjuvant in difficult pain syndromes:
a strategy for conversion from parenteral to oral Ketamine. J Pain Symptom Manage 2002 Feb;23 (2):165-70.
2.- Walters MR, bradford Ap Fischer J, Lees KR. Early clinical experience with the novel NMDA receptro antagonist CNS 5161.
Br J Clin Pharmacol 2002 Mar; 53(3):305-11.
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TERAPIA GÉNICA: INTERLEUKINA-2
IL-2 molécula inmunoreguladora ( linf T), también papel
neuroregulador en el SNC(1)
IL-2 tiene un efecto analgésico tanto en el SNC como SNP (2),
que parece estar relacionado con su acción sobre receptores
opioides(3)
1.- Jiang,C.L.,Lu,C.L.,.Interleukin-2 and its efects in the central nervous system.Biol.Signals Recept. 1998 7:148 -156.
2.- Wang,Y.,Pei,G.,Cai,Y.C.,Zhao,Z.Q.,Wang,J.B.,Jiang,C.L.,Zheng,Z.C.,Liu,X.Y.,.Human interleukin-2 could bind to opioid
receptor and induce corresponding signal transduction.NeuroReport 1996 8:11 -14.
3.- Song,P.,Zhao,Z.Q.,.Interleukin 2-induced antinociception partially coupled with mu receptor.
Cytokine 2000 12:1240 -1242.
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TERAPIA GÉNICA: INTERLEUKINA-2
El efecto analgésico se relaciona con  de leukoencefalina en
N. Paraventriculares hipotalámicos, locus cerúleo(4),  Sust P
en sust gris periacueductal,  sust. P asta post medular(5) y 
Prot C-Fos(6)
4.- Jiang,C.L.,Xu,D.,Lu,C.L.,Wang,Y.X.,You,Z.D.,Liu,X.Y., .Interleukin-2: structural and biological relatedness to opioid peptides.
Neuroimmunomodulation 2000 8:20 -24.
5.- Wu,X.,Li,H.D.,Li,X.C.,Ruan,H.Z.,Wang,J.,1999. Efects of intra-hippocampal injection of interleukin-2 on pain threshold and formaldehyde-induced substance P-like immunoreactivity in periaqueductal gray and spinal cord. Acta Pharmacol. Sin.20,839 ^843.
6.- Guo,H.,Zhao,Z.Q.,2000. Inhibition of nociceptive withdrawal re ｣ ex by microinjection of interleukin 2 into rat locus coeruleus.
Neuropeptides 34, 216 ^220.
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TERAPIA GÉNICA: INTERLEUKINA-2
IL-2 Tiene una vida media muy corta en vivo.
La terapia génica busca mediante la utilización de plasmidos,
(pcDNA3<) o complejos de DNA-Liposoma (pcDNA3Il2/lipofectamine) como vectores de transmisión la producción
endógena de IL-2.
Una simple administración intratecal de un plasmido que exprese
el gen hIL-2, puede ser un método económico, simple y eficaz
para aliviar el dolor crónico neuropático (1)
1.- Yao MZ, Gu JF, Wang JH. Interleukin-2 gene therapy of chronic neuropathic pain. Neuroscience 2002;112(2):409-16
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AGONISTAS VANILLOID RECEPTORS:
CAPSAICINA, RESINFERATOXIN
En las neuronas con fibras C,. Receptores VR-1 a los que se fija la
Capsaicina. Responsable del estado refractoriedad en la
transmisión.
VR-1 Es un una proteína de membrana que constituye un canal
catiónio no selectivo con alta permeabilidad al Ca2*
Resinferatoxín potente agonista VR-1 (ensayos clínicos fase II) y
con un mejor perfil de tolerabilidad.
Otras principios activos como Arvanil, tiene acción combinada sobre
VR-1 Y CB-1 (receptor Cabbnabioide), demostrando importante
potencia analgésica en el ratón.
Szallasi A. Vanilloid receptor ligands: hopes and realities for the future. Drugs Aging. 2001;18(8):561-73
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NEUROPÉPTIDOS: NOCICEPTIN / ORPHANIN
FQ (N / OF Q) - NOCISTATIN (NST)
Neuropéptidos recientemente identificados de acción
antagónica e implicados en el desarrollo y modulación de
los procesos de hiperalgesia y alodínia.
Ambos tienen un precursor común (prepro N/ofq)
expresado por las interneuronas del hasta post medular.
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NEUROPÉPTIDOS: NOCICEPTIN / ORPHANIN
FQ (N / OF Q) - NOCISTATIN (NST)
N/OFQ es un ligando endógeno de receptores opioide –like
(60% homología), y actúa (-) la transmisión sináptica
excitatoria (glutamaérgica).
NST no se conoce su receptor. Y actúa reduciendo
selectivamente la liberación de transmisores (GABA y
Glicina) de las interneuronas inhibitorias presinápticas 
induciendo hiperalgesia.
Zeilhofer HU, Selbach UM, Guhring H.et al. Selective suppression of inhibitory synanptic transmission by nocistatin in the
rat spinal cord dorsal horn. J Neurosci. 2000 Jul 1;20 (13):4922-9.
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BIBLIOGRAFÍA
A novel treatment of postherpetic neuralgia using pepermint oil. Davies SJ,
Harding LM, Baranowski AP. Clin J Pain 2002 May-Jun; 18(3):200-2.