Transcript Allergén specifikus immunterápia tapasztalatai légúti allergiákban

ALLERGÉN SPECIFIKUS
IMMUNTERÁPIA TAPASZTALATAI
LÉGÚTI ALLERGIÁKBAN
BALOGH KATALIN
MOHÁCSI EDIT
EPIDEMIOLOGIA
• A rinitisz allergika prevalenciájának alakulása Budapest III. kerületében 1997 és 2005
között
•
Balogh Katalin dr.Argay Katalin dr.Radich Katalin dr.
1000 fős reprezentatív minta, kérdőíves kikérdezés, panaszt jelzők orvosi vizsgálata ( prick)
A panaszt jelzők aránya a vizsgált időszakban 16,5%-ról 36.8%-ra
nőtt.
A vizsgálattal igazolt allergiás rinitisz gyakorisága 11%-ról 21%-ra
emelkedett.
40,00%
35,00%
30,00%
25,00%
1997
20,00%
15,00%
2005
10,00%
5,00%
0,00%
panasz igazolt
ALLERGIÁS RHINITIS, A NEM KONTROLLÁLTAK ARÁNYA
Az orvost felkeresők 73%-a nem kontrollált a tüneti gyógyszerekkel,
és 48%-uknak továbbra sem kielégítő az életminősége.
Allergiás rhinitis
Az elmúlt 12
hónapban orvosi
vizsgálaton
résztvevők aránya
(főleg
háziorvosnál)
Sohasem volt
orvosnál
Régebben
keresett orvosi
segítséget
26 %
Tüneti gyógyszerekkel
kezeltek
Életminőség
27 %
Igen
52%
73 %
Nem
48%
Jó
Rossz
47 %
27 %
Francia vizsgálat 2009: N= 623 AR-es beteg az átlag populációból 2003-tól nyomon követve. 15 - 50 évesek,
sohasem részesültek AIT kezelésben.
A.Didier et al. Unmet therapeutic needs in allergic patients with poorly controlled, moderate to severe symptoms: the eligible population for specific immunotherapy. Abstract at 3
TERÁPIA
Célja :
A tünetek megszüntetése
A beteg életminőségének javítása
A tünetek kiújulásának megelőzése
Súlyosabb betegség kialakulásának megelőzése
ALLERGÉN IMMUNTERÁPIA
Leonard Noon
John Freeman
Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet1911;1:1572-3.
Freeman J. Further observations on the treatment of hay fever by hypodermic injections
of pollen vaccine. Lancet 1911;2:814-7.
ALLERGÉN SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA
• Az allergén specifikus immunterápia (ASIT) napjainkban az allergiás betegségek
kezelésének elismert, integrált részét képezi, az egyetlen kezelési mód, amely
sikeres kezelés esetén az allergiás rinitisz terápiás céljainak teljes mértékben
megfelel.
• A kezelés célja rövidtávon a betegség tüneteinek csökkentése, hosszabb távon
súlyosabb allergiás betegség kialakulásának megakadályozása, újabb allergénekkel
történő szenzitizációnak a megakadályozása, a beteg életminőségének javítása és a
gyógyszeres kezelés költségeinek csökkentése .
• Alkalmazását indokolja a növekvő beteg tömegek megjelenése, a betegek
idegenkedése a rendszeres gyógyszeres kezeléstől, idegenkedése a szteroid
tartalmú szerekkel szemben, valamint egy tartósabb terápiás megoldás iránti igény
és a betegek félelme a súlyosabb betegségek kialakulásától.
•
•
Egészségügyi közlöny 2010 .18. szám
A Nemzeti Erőforrás Minisztérium szakmai protokollja allergiás betegségek kezeléséről allergén specifikus
immunterápiával.
Allergén specifikus immunterápia
• Az allergén specifikus immunterápia azoknak az allergéneknek az
emelkedő dózisban történő adagolása, amelyek az allergiás betegben
allergén expozíciót követően a tüneteket kiváltják. Az ASIT klinikai és
immunológiai toleranciát indukál, hosszú távú hatással rendelkezik, és
képes megelőzni az allergiás betegség progresszióját. Az ASIT az allergiás
beteg életminőségét javítja.
• Ez a meghatározás I. evidencia szinten alapul.
• A kezelés kizárólag standardizált, nagy tisztaságú allergén kivonatokkal
történhet.
ASIT TÖRTÉNETE
Mithridatesz király
Pontosz
i.e. 132-63
Kígyómérget adagolt magának emelkedő dózisban
Rabokon kísérletezett
Allergén specifikus immunterápia
• Az allergén bejuttatásának módja szerint injekciós és nem injekciós
immunterápiát különböztetünk meg
HATÁSMECHANIZMUS
• A hatásmechanizmus lényege a tolerancia indukció.
• Az allergiás szervezetébe mesterségesen juttatott nagy dózisú
antigén a természetes úton bejutott antigénnel szemben nem a Th2
citokin választ váltja ki. A reakciót részben a Th1 válasz, részben a
regulátor T sejtek ( Treg) révén az IgG4 és az IgA válasz irányába
tereli, megakadályozva rövid távon a klinikai tünetek kialakulását,
hosszabb távon újabb allergénekkel szembeni túlérzékenység
kialakulását, valamint súlyosabb allergiás betegség , asztma
kifejlődését.
AIT HATÁSMECHANIZMUSA
Immunotherapy
(high dose Ag)
IgE
IL-4
Natural
exposure
(low dose Ag)
+ IgE
APC
B cell
Allergy
Th2
(-)
(-)
IL-5
Eosinophil
Tr
Th1
IFN
IL-10
TGF-
IgG
IgG4
IgA
Robinson DS, Larche ML and Durham SR J Clin Invest 2004; 114: 1389-97
INJEKCIÓS, SZUBKUTÁN IMMUNTERÁPIA ( SCIT)
• Az allergén bejuttatása szubkután injekció formájában a felkar feszítő
oldalán történik.
• Alkalmazható allergiás rinitisz, konjunktivitisz és asztma esetén.
• A szubkután immunterápia klinikai hatékonyságát számos klinikai
vizsgálat igazolta (Ib szintű evidencia nyírfa-, fűpollen allergia esetében).
Alkalmazása légúti allergiákban olyan ellátó helyen lehetséges, ahol a
felkészült, tapasztalt személyzet képes az esetlegesen fellépő szisztémás
mellékhatás következményeinek elhárítására.
• Fontos alkalmazási területe a méh és darázsméreg allergia oki kezelése.
•
• A SCIT hatékonysága nem vonható kétségbe, de a kezelés során számolni
kell a szisztémás mellékhatásokkal, így anafilaxiás reakció kialakulásával is.
Azoknál a betegeknél fejlődik ki nagyobb valószínűséggel anafilaxiás
reakció, akiknél nagyon erősen pozitív bőrpróba, vagy magas specifikus IgE
titer szerepel az anamnézisben.
• Alkalmazása rovarméreg allergia esetén csak intenzív fekvőbeteg háttérrel
rendelkező intézményekben lehetséges.
NEM INJEKCIÓS IMMUNTERÁPIA
• Az allergének alternatív úton való bejuttatásának elterjedését a
betegek részéről az injekcióktól való félelem, a rendszeres orvoshoz
járás lehetséges elkerülése, és az időnként fellépő, néha súlyos
mellékhatásoktól való –részben indokolt – aggodalom hívta létre.
• A bronchiális, intranazális és az orális immunterápia nem terjedt el,
ennek oka a meggyőző effektivitás hiánya, valamint a gyakori
mellékhatások voltak.
Szublingvális immunterápia
Az utóbbi években a szublingvális kezelés került az érdeklődés előterébe.
Kettős vak placébó kontrollált vizsgálatok sokasága bizonyítja a hatásosságát
és a biztonságosságát, ennek eredményeként a szublingvális immunterápia
széles körben elterjedt Európában.
Evidencia :
Ia evidenciával rendelkezik rinitiszben.
Ib. evidenciával asztmában
Cochrane metaanalízis során a szublingvális
immunterápia klinikai hatékonyságáról 22 kettős
vak placebó kontrollált vizsgálatot elemeztek a
szerzők 979 beteg részvételével.
Az eredmények a rinitiszes tünetek
szignifikáns javulását mutatták.
Wilson DR,et al. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systemic review and meta-analysis. Allergy 2005; 60:4-12
Szublingvális immunterápia
Az allergén bejuttatásának módja: a beteg otthonában az allergén
kivonatot meghatározott időben és adagban a nyelve alá cseppenti,
vagy tabletta formájában a nyelve alá helyezi, 2 percig ott tartja, majd
lenyeli
SLIT HATÁSMECHANIZMUSA
Az elve, hogy nagy dózisú (az injekciós adag
tízszeresét meghaladó adag) allergént adnak cseppek
formájában a nyelv alá, így kezelve a hagyományos
úton diagnosztizált allergiákat, mint a szénanátha és
az asztma. Az allergén preparátumok a cseppek és az
injekciós készítmények esetén ugyanazok, így lokális
reakciókat okozhatnak.
A szublingválisan alkalmazott allergén úgy
befolyásolja az allergiás választ, hogy penetrál a
szájnyálkahártyán keresztül, ezután felveszik a helyi
dendritikus sejtek, amelyek a lokális nyirokcsomókba
juttatják az allergént. Egy másik út a bejuttatásra :
allergén a gyomron keresztül éri el a Peyer-plakkok
immunkompetens sejtjeit.
IMMUNE MECHANISMS OF SUBLINGUAL IMMUNIZATION
- No direct absorption into the
blood
- Capture by dendritic cells
- Stimulation of naïve T cells in
draining (cervical) lymph
nodes
17
INDIKÁCIÓ
• Az immunterápia légúti allergiás megbetegedésekben és
rovarcsípés allergiákban indokolt.
• Allergén specifikus immunterápia nem indokolt atópiás
dermatitiszben.
• Enyhe atópiás dermatitisszel kombinált légúti allergiákban a kezelés
megfontolható.
•
A Nemzeti Erőforrás Minsztérium szakmai protokollja allergiás betegségek kezeléséről allergén specifikus immunterápiával.
2010. 18. szám
KONTRAINDIKÁCIÓK
Abszolút kontraindikációk:
• kardiolvaszkuláris kísérőbetegség
• szisztémás masztocitózis
• vaszkulitiszek, glomerulonefritiszek, trombocitopeniák
• súlyos immunológiai betegségek
• egy éven belül gyógyult krónikus fertőzések
• súlyos perzisztáló asztma
(a FEV1 érték kívánt érték 70%-a alatti volta)
• béta-blokkoló terápia
• compliance hiány
• súlyos pszichiátriai betegség
• a terhesség alatt immunterápia indítása nem javasolt
• a beteg a korábbiakban immunterápiában részesült, és tünetei nem
csökkentek
• malignus tumor
KONTRAINDIKÁCIÓ
Relatív ellenjavallatok
• a terhesség alatt (anafilaxia veszély) a már korábbiakban megkezdett
immunterápia csak a haszon-kockázat elv gondos mérlegelése után
folytatható
• bármilyen szisztémás allergiás mellékhatás legkisebb gyanúja
kontraindikációt jelent
• súlyos atópiás dermatitisz
• 5 évesnél fiatalabb korban általában nem kezdünk specifikus
immunterápiát, de alapos megfontolás alapján a kezelés tapasztalt
gyermekgyógyász allergológus felügyelete mellett elvégezhető
• nagy helyi reakció kialakulása fokozza a szisztémás reakció veszélyét,
fokozott óvatosság indokolt
SIKERES ALLERGÉN IMMUNTERÁPIA FELTÉTELEI
•
•
•
•
•
Megfelelő indikáció
Megfelelő betegválasztás
Megfelelő allergének
Megfelelő dózis
Megfelelő betegvezetés, betegkövetés
SIKERES ALLERGÉN IMMUNTERÁPIA FELTÉTELEI
•
•
•
•
•
Megfelelő indikáció
Megfelelő betegválasztás
Megfelelő allergének
Megfelelő dózis
Megfelelő betegvezetés, betegkövetés
SIKERES ALLERGÉN IMMUNTERÁPIA FELTÉTELEI
•
•
•
•
•
Megfelelő indikáció
Megfelelő betegválasztás
Megfelelő allergének
Megfelelő dózis
Megfelelő betegvezetés, betegkövetés
KI AZ IDEÁLIS BETEG ?
• Mérsékelten súlyos tünetek
• Számottevő életminőség romlás
• Farmakoterápiával rosszul kontrollált tünetek
• Farmakoterápiával elégedetlen beteg
• A tünetei és a kiváltó allergén közötti összefüggés
egyértelműen bizonyítható
• A kezelés kontraindikációja nem áll fenn
SIKERES ALLERGÉN IMMUNTERÁPIA FELTÉTELEI
•
•
•
•
•
Megfelelő indikáció
Megfelelő betegválasztás
Megfelelő allergének
Megfelelő dózis
Megfelelő betegvezetés, betegkövetés
MONOSZENZITIZÁLT BETEG
• 1 allergénre túlérzékeny
• Gyakoriság: a szenzitizált betegek 10-12%-a
• Poliszenzitizált beteg: 2, vagy több allergénre túlérzékeny, több
mint 80%!
• A klinikai relevancia jelentősége!
POLISZENZITIZÁCIÓ
• Valódi poliszenzitizáció?
• Rokon allergének közötti kereszt reaktivitás?
• Hogyan lehet megkülönböztetni?
• A betegség lefolyása a panaszok jellege
• Az év folyamán az időszakbeli függőség
• A környezettől függően:
(házon kívül, otthon,munkahelyen)
• Tüneti napló!!!
• Pollen információs szolgálat jelentései
AIT INDIKÁCIÓ POLISZENZITIZÁLT BETEGNÉL
• A releváns allergének kiválasztása
• Fontos!
• Soha nem keverhetjük össze az allergéneket
• Az enzimatikus interakciók tönkretehetik az allergén potenciált
Polivalens pollinózis esetében
•
Fűfélék , zab, gabonafélék : 5 fű keverék
Fapollenek :A mogyoró, égerfa, gyertyánfa és a nyírfa
családba tartoznak, ezért taxonómiailag
rokonok. A Betulaceaek
családjába tartozó
növények ezért erős keresztreaktivitást
mutatnak= nyírfapollen kivonattal kezelhetők
Eriksson et al., Allergy 1987:42(3): 205-14
azonos
SLIT (5FŰ) HATÉKONYSÁGI VIZSGÁLATA
MONO- ÉS POLISZENZITIZÁLT BETEGEKEN
Placebo
RTSS :
Sensitization
status
n
Oralair® 300 IR
mono-sensitised
poly-sensitised
monosensitised
poly-sensitised
63
85
66
70
4.59
5.18
3.93
3.25
ITT population
mean
A SLIT szignifikáns javulást mutatott
a placebóval szemben a poliszenzitizált betegekben is.
Reference: Malling et al. Efficacy and safety of 5-grass pollen sublingual immunotherapy tablets in patients with different
clinical profiles of allergic rhinoconjunctivitis. CEA 2009
29
SIKERES ALLERGÉN IMMUNTERÁPIA FELTÉTELEI
•
•
•
•
•
Megfelelő indikáció
Megfelelő betegválasztás
Megfelelő allergének
Megfelelő dózis
Megfelelő betegvezetés, betegkövetés
Szezonális kezelés
1. év
Pre-szezonális : 2- 4 hó
Pollen szezon
Nem csökkentjük
a fenntartó dózist!
ko-szezonális
1-2 hó
10
8
8
6
6
4
4
2
2
1
1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11
Feltitrálás
10IE/ml-300 IE/ml
Fenntartó dózis: 4 pumpa/nap, vagy
8 pumpa hetente 3x
A pollenszezon végén
befejezzük a kezelést
AIT HATÉKONYSÁGA HOSSZÚ TÁVON
•
Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P, Parmiani S, Frati f, Sensi L, Canonica G ,Passalacqua G : Long-lasting effect of sublingual immunotherapy in children with asthma
due to house dust mite: A ten-year prospective study. Clin Exp Allergy 2003; 33: 206-210
•
•
•
•
•
•
•
Nyílt, kontrollált vizsgálatban 10 éves után követés
60 enyhén asztmás gyermek , átlag életkor 8,5év . Allergiás aszma / rhinitis, atka
2 csoport, 35 SLIT standardizált atka kivonattal
25 tüneti terápiában részesült
3x vizsgálták, 1. bevonás, 2. a SLIT befejezésekor, 3. 4-5 évvel a SLT befejezése után:
Az asztma tüneteit, asztma tüneti szer használatát, prick teszt, és spec IgE
A SLIT csoportban a bevonáshoz képest szignifikáns különbség volt az asztma
tüneteiben, az asztma gyógyszer használatban
Ez a különbség a kontroll csoportban nem volt detektálható.
A 10 év alatt szignifikánsan csökkent az asztma jelenléte, az asztma gyógyszer
használata és a PEF emelkedése, szemben a kontroll csoporttal
10 év után a FEV1 érték szignifikánsan magasabb volt az aktív csoportban, a kontroll
csoporthoz képest
Az új szenzitizációk tekintetében nem volt különbség
A Spec IgE szint a kontroll csoportban közel szignifikáns mértékű emelkedést
mutatott a bevonási értékhez képest
•
•
•
•
•
AIT HATÉKONYSÁGA HOSSZÚ TÁVON
•
Durham S.R, Emminger W., Kapp A., Colombo G., de Monchy J. G. R., Rak S., Scadding G.,Andersen J.S., Riis B., Dahl R.
•
Long-term clinical efficacy in grass pollen–induced rhinoconjunctivitis after treatment with SQstandardized grass allergy immunotherapy tablet
•
•
•
•
Randomizált dupla vak, placébó kontrollált, SLIT
Felnőttek, fűpollen által kiváltott AR , a kezelés befejezését követő évben
257 beteg
Rhinoconjunctivitis tüneti score, medication score, QOL és a tünet és gyógyszermentes
napok aránya
( Fűpollen spec IgG4, IgE blokkoló faktorokat mértek és rögzítették az adverz
eseményeket.)
A 3 éves kezelés során a tünetek szignifikáns csökkenését találták.
Egy évvel a SLIT befejezése után a kezelt csoport a tüneti score csökkenést változatlanul
fenntartotta a placébó csoporthoz képest. P < .001
A tüneti gyógyszerhasználatban is szignifikáns különbség volt a kontroll csoporthoz
viszonyítva
A tünet és gyógyszermentes napok arányát tekintve is szignifikáns volt a különbség a
kezelés befejezése után egy évvel a kontroll csoporthoz viszonyítva
Az életminőség és az immunológiai faktorok tekintetében is hasonló eredmények születtek
•
•
•
•
•
•
NYÍLT, KONTROLLÁLT KLINIKAI VIZSGÁLAT
SZENT JÁNOS KÓRHÁZ ALLERGIA SZAKRENDELÉS
BUDAI ALLERGIAKÖZPONT
•
•
•
•
•
•
•
Kezelt csoport
108 fő
Átlag életkor: 38,2 év
35,2% nő
64,8% férfi
Kontroll
66 fő
36,1 év
43,9 %
56,1%
Allergének: fapollen 5,6%
• fű 13,0 %
• Parlagfű 79,6 %
• 2 üröm
Közepesen súlyos,súlyos AR
3 év SLIT
Tüneti score 0-3
Medication score
QOL
3,0%
12,1%
78,8%
2 üröm
NYÍLT KLINIKAI VIZSGÁLAT SZENT JÁNOS KÓRHÁZ ALLERGIA
SZAKRENDELÉS
BUDAI ALLERGIAKÖZPONT
TÜNETI SCORE
2,54
2,27
1,37
1,14
0,65
0,43
0,33
P˂0 ,000
0év-3.év P˂0 ,000
0,42
0,23
0,28
Orr: P˂ 0,174
Szem:P˂ 0,302
NYÍLT KLINIKAI VIZSGÁLAT SZENT JÁNOS KÓRHÁZ ALLERGIA
SZAKRENDELÉS
BUDAI ALLERGIAKÖZPONT
MEDICATION SCORE
0,81
0,57
0,42
0,39
0,35
0,27 0,27
0,15
0,11
0,07
0,05 0,07
0,12
0,10 0,09
Tabl P˂0 ,453
Orrsp P˂0 ,070
Szcsepp P˂ 0,727
P˂0 ,000
0év-3.év P˂0 ,000
NYÍLT KLINIKAI VIZSGÁLAT SZENT JÁNOS KÓRHÁZ ALLERGIA
SZAKRENDELÉS
BUDAI ALLERGIAKÖZPONT
ÉLETMINŐSÉG
NYÍLT KLINIKAI VIZSGÁLAT SZENT JÁNOS KÓRHÁZ ALLERGIA SZAKRENDELÉS
BUDAI ALLERGIAKÖZPONT
TÜNETI SCORE, GYÓGYSZERHASZNÁLAT
KEZELT CSOPORT PLUSZ 1 ÉV/ KONTROLL CSOPORT (2013)
1,83
0,42
0,10
P˂ 0,000
TÜNETES NAPOK
KEZELT CSOPORT PLUSZ 1 ÉV/ KONTROLL CSOPORT
40,21
40,21
3,44
P˂ 0,000
ÖSSZEFOGLALÁS
• A SLIT csoportban a tünetek és a tüneti gyógyszerfelhasználás a
kezelés során folyamatosan csökkent. A csökkenés mértéke már a
kezelés első évében szignifikáns volt.
• A kezelt csoportban a tüneti pontok és a tüneti gyógyszerhasználat
a kezelés befejezése után is alacsonyak maradtak
• Az allergén immunterápia a vizsgálatban részt vevő betegeknélhasonlóan az irodalmi adatokhoz- tartósan csökkentette a tüneteket,
a kezelés befejezése után is biztosította a jó életminőséget és a tüneti
kezelés iránti igény alacsony szinten tartásával a gyógyszeres
kezelés költségeinek csökkentését