Transcript 1 Rationell borreliosdiagnostik utgående från antikroppstest i blod

1
Rationell borreliosdiagnostik utgående från antikroppstest i blod.
Dag Nyman, professor, Bimelix Laboratorium, Åland
Medlem av “ESCMID/ESGBOR Study Group for Lyme Borreliosis”
Mathias Grunér, VD Bimelix Laboratorium, Åland
Borreliainfektioner är vanliga överallt där det finns fästingar, som kan överföra bakterierna till
människa. Fästingarna har i olika grad borreliabakterier, i genomsnitt är 20 – 30 % av fästingarna
bärare i områden där kända infektioner förekommer.
Den enda sjukdomsyttringen som är diagnostisk för aktiv borreliainfektion är det växande utslaget,
Erythema migrans, som kommer 10 – 30 dygn efter fästingsticket kring stickstället. Detta
förekommer hos 70 – 80 % av drabbade men observeras inte av alla patienter. Vid erytem behövs
inte ytterligare laboratorieundersökningar.
Sena manifestationer från hud, leder eller nervsystem ger inte några specifika diagnostiska
symtom. Klinisk diagnos är därför omöjlig att ställa och en misstanke på borreliainfektion bör därför
undersökas vidare med laboratorieprov. Den vanligaste undersökningen är analys av
borreliaspecifika antikroppar i blodet. Antikroppsanalys ger dock inte entydigt positiva/negativa
resultat vad gäller diagnosen borrelios. Antikroppsanalys kan inte heller fastställa ifall det är fråga
om aktiv sjukdom.
Vid bedömning av antikroppsanalyserna finns några viktiga faktorer att ta hänsyn till:
1. Analysmetoder – bör vara av känd kvalitet och av senaste testgeneration, baserade på väl
karaktäriserade rekombinanta antigen. På så sätt kan man pålitligt påvisa förekomst av
antiroppar.
2. Analysens känslighet – en bra metod bör ha en känsliget för specifika borreliaantikroppar
som överstiger 99 % för att säkert hitta de möjligen sjuka. Med sådan metod kan negativt
resultat utesluta en borreliainfektion. Bimelix använder 2 olika metoder för antikroppsanalys som tillsammans uppfyller detta krav. Många tidigare vanligt förekommande
analyser uppfyller inte detta krav och ger därför falskt negativa resultat hos 10 – 30 %.
3. Analysens specificitet – metoden bör också ha en specificitet för antikroppar som
närmar sig 100 %. Den visar de sant positiva värdena. Bimelix kompletterar därför
undersökningen med en mycket specifik analys av borreliaspecifika antikroppar,
immunoblot. Med hjälp av denna vet vi att antikropparna inte är falskt positiva. Denna
undersökning görs inte av alla laboratorier.
4. Diagnos av sjukdom – aktiv spridd borreliainfektion med symtom, ger efter 4 veckor alltid
positiva antikroppar med Bimelix metoder.
Negativt testresultat utesluter därför med stor sannolikhet borrelios som orsak till någon
symtombild, då högkänsliga metoder används. Ifall det finns någon tvekan om tiden för
symtomen eller ifall antikroppsnivå i gråzon påvisas, rekommenderas nytt prov efter 2 – 4
veckor. Vid aktiv infektion ses då positivt resultat. I vissa fall med låg klinisk sannolikhet för
borreliainfektion kan även förnyad testning efter 4 veckor vid medelhöga titrar ge signifikant
stegring av antikroppsnivån som tyder på aktiv infektion. Detta gäller inte metoder med för
låga prestationsparametrar.
2
5.
6.
7.
8.
9.
Positiva antikroppar – är inte diagnostiska för aktiv sjukdom. De är ofta tecken på att
man varit i kontakt med borreliabakterier och fått ett immunsvar, som kan sitta i under
många år. I områden där fästingar sprider borreliasmitta finns det mätbara antikroppar hos
10 – 50 % av friska personer. Vi har observerat immunsvar hos friska, fästingstungna
personer hos Detta innebär att det diagnostiska värdet av positiva antikroppsfynd minskar i
motsvarande grad, trots högspecifika metoder.
Klinisk beskrivning - är mycket betydelsefull för diagnostiken. Sannolikheten för en
borrelios före laboratorietest är hos en person från område med borreliasmitta endast 0.02
%. Vid fästingkontakt under senaste 12 månader samt sjukdomsbild som passar till
borrelios ökar sannolikheten till 20 – 50 %. Exempelvis innebär detta för områden med 15
% positiva antikroppar hos friska, att man vid undersökning av 1000 personer med symtom
av osäker natur (20 % borreliossannolikhet ) finner 198/318, 62 %, med positivt test som
sannolikt är sjuka, medan 2/680, 99.7 %, med negativt prov sannolikt inte har borrelios. För
symtom med högre sannolikhet (50 %), såsom misstanke på central neuroborrelios med
lymfocytär pleocytos i likvor, ansiktsförlamning eller knäledsinflammation medriklig
ledvätska i en stor led samt kända fästingbett under senaste 12 månader, ger ett positivt
test 87 % sannolikhet för borrelios medan negativt test är till 98 % sannolikt för ickeborrelios. I båda fall kan det positiva testresultatet inte helt diagnosticera aktiv
borreliainfektion.
Differentialdiagnos - Andra orsaker till symtomen måste differentialdiagnostiskt uteslutas
med på kliniska fynd baserade lämpliga undersökningar.. Allmän praxis är dock att starta
behandling ifall man uppnått mer än 80 % sannolikhet för borrelios utan att invänta resultat
av differentialdiagnostiken .
Central neuroborrelios - bör alltid utredas med likvorundersökningar, då lymfocytär
pleocytos konstateras startas alltid antibiotikabehandling med misstanke på borrelia
etiologi till dess svar på antikroppar i blod och likvor samt CXCL13 i likvor inkommit. Perifer
facialispares förorsakad av borreliainfektion kan ha normalt likvorfynd i 30 % av fallen.
Misstänkt borreliaarthrit bör även kompletteras med PCR för borrelia DNA från ledvätska
som kan vara positiv hos 60 %, samt med differentialdiagnostiska undersökningar.
Prestationsparametrar – exempel se nedan. Observera de prevalensberoende positiva
och negativa prediktiva värdena som är de kliniskt relevanta. Sensitivitet och specificitet är
”bänkparametrar” som beskriver metodens teoretiska prestationsförmåga oberoende av
prevalens. Hög sensitivitet är för att utesluta sjukdom, hög specificitet bekräftar sjukdom.
Flödesschema över principerna visar användningen.
Alternativa testmetoder – tillsvidare finns inte några validerade alternativ som skulle vara
kliniskt värdefulla. Direktmikroskopi, LTT, Elispot, NK-celler, Bowen test, Spirofind, Fästing
PCR etc. är inte något att basera diagnostiken på.
3
Antikroppstest
Test
Sjuk
Frisk
POS
20
25
NEG
0
55
!!
Sensitivitet 100 %,
Specificitet 30 %,
alla sjuka är positiva! 30 % av friska är positiva!
Nyman 2013
Antikroppstest
Test
Sjuk
Frisk
Diagnostiskt
POS
20
25
PPV 44 %
NEG
0
55
NPV 100 %
Endast 44%
av POS är
sjuka
Ingen NEG
är sjuk
Sensitivitet 100 %,
Specificitet 30 %,
alla sjuka är positiva! 30 % av friska är positiva!
Nyman 2013
4
Borreliosdiagnostik - undersökningsmaterial
Klinisk bild
Undersökningsmaterial
Borreliapåvisning
PCR
Antikroppar
Aktivitetsmarkör CXCL13
Stadium I (tidigt/lokalt) – Dagar till veckor efter fästingstick
Erythema migrans
Hudbiopsi
(Serum)
------
Stadium II (tidigt/disseminerat) – Veckor till månader efter fästingstick
Multipla erythem
Hudbiopsi
Serum
------
Lymfocytom
Hudbiopsi
Serum
------
Neuroborrelios CNS
(Likvor)
Serum + Likvor
Likvor
Carditis
(Myokardbiopsi)
Serum
------
Arthritis
Ledvätska/biopsi
Serum
------
Stadium III (Sent/persistent) – Månader till år efter fästingstick
Acrodermatitis
Hudbiopsi
Serum
------
Arthritis
Ledvätska/biopsi
Serum
------
Encephalopathia
(Likvor)
Serum + Likvor
Likvor
Antikroppstest LB
Bestäm pre-test sannolikhet för Lyme borrelios
Låg <20 %
Allmänsymtom
< 14 d.
Ingen lab. test
Följ upp
Medel 20 – 80 %
Symtom ------->
> 14 d.
>80 %
Serologi
Neg.
Behandla
genast
Pos.
Immunoblot
Neg.
Nyman 2011
LB osannolik
Pos.
LB möjlig