Transcript Ladda ner - Läkemedelsvärlden

Kunskapsakuten/
Det är inte frakturer i sig som är det allvarligaste med osteoporos,
utan komplikationer som lunginflammation och blodpropp som kan
följa efter en fraktur. Kunskapsakuten vägleder dig till rätt diagnos
och val av behandling.
science photo library
t
e
h
r
o
k
bens
Kunskapsakuten ger dig allt från en repetition av basfakta till
spaning vid forskningsfronten. Varsågod!
alla texter: Fredrik Hedlund, layout: Pär ek. Materialet får ej kopieras och distribueras.
LmV. ➥
Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden oktober 2011. / 1
Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront
En ny folksjukdom
Skelettet ombildas hela tiden. Hos ungdomar byts
hela skelettet ut på fyra år och för vuxna tar det
cirka tio år. Benskörhet uppstår när nedbrytningen
av ben går fortare än nybildningen. Diagnosen har
seglat upp som en av de stora folksjukdomarna i
Sverige. Varje år inträffar cirka 70 000 frakturer
som beror på benskörhet. Varannan svensk kvinna
och var fjärde man beräknas råka ut för en benskörhetsfraktur någon gång i livet.
Men eftersom benskörheten i sig inte märks
går många omkring odiagnostiserade. Läkarnas
utmaning är nu att hitta dem som verkligen behöver
behandling, därför har en ny diagnosmetod som tar
hänsyn till annat än bara bentäthet utvecklats.
I BILD. Så verkar läkemedel vid osteoporos
Läkemedel mot benskörhet stimulerar antingen osteoblasterna, vilket ökar bildningen av ben, eller hämmar
osteoklasterna, vilket minskar nedbrytningen av ben, eller både och.
Stimulerar bildningen
1 Paratyreoidhormon, PTH,
naturligt hormon. Ges
intermittent (pulsvis) och ökar
då osteoblasternas antal,
nybildningen av ben och
benmassan. Den exakta
mekanismen är inte känd.
Hämmar nedbrytningen
2 Denosumab, human monoklonal
Preparat:
paratyreoidhormon (Preotact),
teriparatid (Forsteo)
Stimulerar
östrogen-receptormodulerare, SERM.
Härmar östrogens
effekt på både
osteoblaster och
osteoklaster vilket
leder till en ökad
apoptos av
osteoklasterna.
Strontiumranelat
Preparat:
klodronat (Bonefos),
pamidronat (Pamifos),
alendronsyra (Fosamax mfl),
ibandronat (Bondronat mfl),
risedronsyra (Optinate
Septimum mfl),
zoledronsyra (Aclasta)
Denosumab
2
OPG
PTH
Raloxifen
RANKL
1
mineral i benet och tas upp
av osteoklasterna när de
löser upp benet.
Bisfosfonater har en mycket
hög selektivitet för
osteklaster och stimulerar
deras apoptos.
Preparat: Evista
Preparat: Prolia
Hämmar
4 Bisfosfonater, binder till
3 Raloxifen, selektiv
antikropp mot RANKL
(Receptor-aktiverare av nukleär faktor
kappa-B ligand). Bland annat ökar RANKL
osteoklasternas aktivitet efter bindning till
receptorn RANK. Denosumab härmar
osteoprotegerin, OPG, som är kroppens
naturliga antagonist till RANKL och
blockerar dess möjlighet att aktivera
receptorn.
Bisfosfonater
5
3
5
RANK
4
Både stimulerar bildning
och hämmar nedbrytning
5 Strontiumranelat, icke-hormonellt medel mot
Osteoblaster
Osteoklaster
Basbehandling
benskörhet som har en dubbel effekt. Dels ökar
replikationen av osteoblaster och nybildningen
av ben, dels minskar differentieringen av
osteoklaster och deras benresorberande
aktivitet. Sammantaget leder det till en
förändring av balansen i benomsättningen
som ökar nybildningen av ben.
Kalcium & vitamin D,
ges i första hand för att
säkerställa tillgången på
byggstenar vid
osteoblasternas nybildning
av ben. Alla patienter som
får aktiv behandling bör även
få dessa i kombination.
Preparat: Protelos
Preparat: Kalcipos-D, Calcichew D3, Cal-D-vita, Ideos
2
B E N V Ä V N
/Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden oktober 2011.
A D
SVENSKA GRAFIKBYRÅN
LmV.
benskörhet
Fakta. Olika former av benskörhet
Primär osteoporos
Åldersberoende benskörhet är den vanligaste formen.
Hos ungdomar är nybildningen
av ben högre än nedbrytningen.
I 25-30-årsåldern uppnås en
balans och efter det sker en årlig
nedgång i bentäthet som accelererar hos kvinnor efter menopaus. Efter 65 år är minskningen
lika stor hos kvinnor och män.
Orsakerna bakom denna process är dels minskad nybildning
av D-vitamin, dels minskat upp-
1
tag av kalcium. Med stigande
ålder minskar också nivåerna
av flera viktiga hormon, bland
annat östradiol och tillväxthormoner.
läkemedelsbehandlingar som
kan orsaka benskörhet hör systemisk kortisonbehandling och
överbehandling med levotyroxin
(Levaxin).
Sekundär osteoporos
Benskörhet som orsakas
av en bakomliggande sjukdom
eller läkemedelsbehandling.
Sjukdomar som kan orsaka
benskörhet är bland annat
anorexia, hyperparatyreoidism,
cancer och reumatoid artrit. Till
Idiopatisk osteoporos
Benskörhet som inte
beror på en bakomliggande
sjukdom, läkemedelsbehandling
eller normalt åldrande. Det är
vanligt att det finns en hereditet
för frakturer med låg bentäthet
även hos släktingar.
2
3
Skelettet byts hela tiden ut
Skelettet är inte en statisk
stomme som håller upp vår
kropp som man lätt kan tro. För
att behålla styrkan i skelettets
ben sker det ett ständigt utbyte
av gamla mineraliserade benceller. Ungdomars skelett byts
ut helt på cirka fyra år medan
det tar cirka tio år för ett vuxet
skelett att bytas ut helt och
hållet. I denna process anpassas skelettet utifrån vilken
belastning det utsätts för. Till
exempel har professionella
tennisspelare kraftigare ben
i armen de servar med och
astronauter som befinner sig
i tyngdlöst tillstånd tappar
snabbt benmassa, liksom
sängliggande patienter. Det är
därför det är så viktigt att se till
att belasta skelettet på ett bra
sätt. En halvtimmes daglig promenad och regelbunden trä-
ning rekommenderas. Viktbelastande övningar ökar också
bentätheten. Benskörhet är
en av få diagnoser där övervikt
är något positivt, tjocka har i
allmänhet högre bentäthet än
smala.
Utbytet av benceller sker
genom ett komplicerat samspel mellan osteoklaster,
som bryter ned benet, och
osteoblaster, som bygger
upp det. Processen
regleras primärt av
fyra hormon i kroppen; kalcitonin,
paratyroidhormon (PTH),
vitamin D3
och östrogen,
men många
fler ämnen är
inblandade i regleringen.
För en fördjupning i benombildningens komplicerade
samband, se poster utgiven i år
av Journal of Cell Science:
http://bit.ly/osteoposter
Frax – en
ny diagnosmetod
Benskörhet är en ung
diagnos. De första kriterierna togs fram 1994 och
baserades då enbart på
bentäthet. Ny information
har visat att frakturrisken
förutom bentätheten beror
på riskfaktorer som ärftlighet för fraktur, egen tidigare
fraktur, låg vikt, rökning
och systemisk kortisonbehandling. En
expertgrupp inom
Världshälsoorganisationen, WHO,
har därför tagit
fram ett webbaserat hjälpmedel
för bedömning
av den individuella
frakturrisken under
den kommande
tioårsperioden. Frax
är baserat på studier av
riskfaktorer för frakturer
hos cirka 60 000 män och
kvinnor i Nordamerika,
Asien, Afrika och Europa
som drabbades av cirka
5 500 frakturer.
Efter att ett antal parametrar fyllts i beräknar
Frax tioårsrisken att
drabbas av benskörhetsfraktur
och höftfraktur.
Läs mer om
Frax på
www.shef.
ac.uk/
FRAX/
BAkgrund. Allvarliga konsekvenser
Benskörhet med tillhörande
fraktur har blivit en av de stora
folksjukdomarna i Sverige. Varje
år inträffar det cirka 70 000
benskörhetsfrakturer. Skandinavien är det område i världen
där förekomsten av höft- och
kotfrakturer på grund av benskörhet är högst. Varför det är
så är ännu okänt.
Förekomsten av benskörhet
hos kvinnor i Sverige är åldersberoende och ökar från mellan
2–3 procent i 50-årsåldern till
runt 50 procent i 80-årsåldern.
Även frakturrisken är starkt
åldersberoende.
En benskörhetsfraktur får
ofta stora konsekvenser för
individen. Endast 30 procent
blir helt återställda efter en
benskörhetsfraktur på lårbens-
halsen, 50 procent får bestående
handikapp och 20 procent
avlider. Den allvarligaste
konsekvensen av en benskörhetsfraktur är inte lidandet av
själva benbrottet utan de följdsjukdomar som lätt drabbar
äldre som blir sängliggande,
som lunginflammation och
blodpropp.
LmV. Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden oktober 2011. / 3
Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront
LMV ställde fem frågor till Mats Palmér, docent och överläkare på endokrinologiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge.
»Vi har stirrat oss blinda
på ­bentätheten«
Vad är den största utmaningen
när det gäller behandling av
benskörhet?
– Att hitta rätt patient. Jag tror att
vi är på rätt väg, men jag tror att
vi alldeles för länge har underbehandlat personer med hög
frakturrisk och överbehandlat
de med låg frakturrisk. Definitionen på osteoporos är från 1994
och bygger enbart på bentäthet
och vi har stirrat oss alldeles
för blinda på bentätheten utan
att se helheten. Det finns personer med låg bentäthet, men
som i övrigt är friska och har
låg frakturrisk liksom det finns
motsatsen, de som inte har så
låg bentäthet, men som ändå är
högriskare.
Mats Palmér är även ordförande för osteoporosgruppen i Socialstyrelsens projekt att ta fram nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar. Han menar att landstingen måste leta efter högriskpersoner och
ge dem behandling.
Det finns uppgifter som pekar
på att det framför allt är en
betydande underbehandling
av benskörhet i Sverige. Är det
så och i så fall varför?
– Ja, det stämmer. Anledningen
kan vara att tajmingen var lite
dålig när behandling av osteoporos blev aktuellt. Primärvården
var överöst med arbetsuppgifter
så det hamnade rätt långt ner på
prioritetslistan.
– Det är heller inte lätt att
behandla riskfaktorer. Det är
enklare att behandla symtomgivande sjukdomar där patienterna direkt upplever att de
känner sig friskare, då följer de
ju behandlingen.
– Sedan har det nog också
varit ett lite väl stort fokus på
läkemedel istället för olika sätt
att förhindra folk från att ramla.
Man kan få patent på ett läkemedel, men inte på att hindra
gamlingar från att ramla.
Pipeline: Sex
kandidatsubstanser som
kan bli nya
läkemedel
Odanacatib (MK0822)
Katepsin K-hämmare.
Katepsin K är ett enzym som
utsöndras av osteoklaster och
det bidrar till nedbrytningen av
benmatrisen. Hämmar nedbrytningen. I fas III. Oral.
4
De regionala skillnaderna är ju
också stora inom Sverige där
nästan dubbelt så hög andel
kvinnor behandlas i Västerbotten jämfört med Blekinge.
Varför är det så?
– Det hänger nog rätt mycket på
lokala eldsjälar. Osteoporos faller ju lite mellan stolarna när det
gäller medicinska specialiteter.
I många landsting som Stockholm, Uppsala, Östergötland och
Örebro så är det endokrinologer
som sköter det här till stor del.
I Malmö är det ortopederna som
har haft det stora intresset, i
Göteborg är det geriatrikerna, i
Falun är det reumatologerna och
i Västerbotten är det idrottsmedicin som har byggt upp det här.
kommer nu kommer att tvinga
huvudmännen att satsa på det
här och se till att det byggs upp
en organisation där man letar efter högriskindivider och ser till at
de får behandling. Jag tror att det
kommer att tvinga fram ett ökat
engagemang.
– Man pratar mycket om frakturkedjan där patienter, som
kommer in till sjukhus och har
brutit sig efter lågenergivåld,
inte bara ska gipsas utan det
ska finnas en plan för att de ska
komma i kontakt med sin primärvårdsläkare för att göra en
utredning.
Vad kan man göra själv för att
förebygga benskörhet?
– Det är det gamla vanliga – mindre röka och kröka och att röra
på sig så att man belastar skelettet på ett vettigt sätt. Till mina
patienter brukar jag säga att jag
avråder ifrån två saker; det ena
är backhoppning och det andra
är att ligga på sofflocket. Men allt
däremellan är bra.
×
Vad kan man göra åt underbehandlingen?
– De nationella riktlinjerna som
ONO-5334
Katepsin K-hämmare. Hämmar nedbrytningen av ben
genom att blockera enzymet
katepsin K på samma sätt som
odanacatib. I fas II. Oral.
/Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden oktober 2011.
BA 058
En paratyroidhormon-relaterad peptid. Stimulerar nybildningen av ben med samma
mekanism som paratyroid hormon. I fas III. Daglig subkutan
injektion.
LmV.
benskörhet
»Skelettet är mer
betydelsefullt än
vi tidigare trott«
Ny kunskap om skelettets
betydelse och reglering har
givit nya angreppssätt för
framtidens läkemedel mot
benskörhet. Fokus hos substanserna i pipeline är att öka
bildningen av nytt ben snarare
än att bromsa nedbrytningen
av de gamla.
S
kelettet är, kanske på
grund av sin vitala
funktion som stomme
i kroppen, relativt
outforskat som organ. Men
under de senaste åren har det
kommit fram en mängd nya
forskningsresultat som pekar på
ett mycket komplicerat samspel
mellan skelettets celler och den
omgivande vävnaden. Svenska
forskare kunde för några år
sedan visa att skelettet inte bara
tar emot signaler från kroppen
utan också skickar ut dem.
- Vi kunde visa att ett hormon
från skelettet, kallat osteokalcin, ger signaler som påverkar
glukos- och fettomsättningen i
kroppen, säger Dan Mellström,
professor i geriatrik vid Sahlgrenska universitetssjukhuset
i Göteborg och en av Sveriges
främsta experter på ostoeporos.
Samtidigt är det visat att
nivåerna av hormon som bildas
i fettvävnad kan förutspå kommande frakturer.
– Det blir vad man kallar
»cross talks«, samtal mellan
olika metabola faktorer. Skelet-
tet är utan tvekan ett mycket
mer centralt organ än vi tidigare
trott, säger Dan Mellström.
I takt med att kunskaperna
har ökat kring hur komplext
skelettet regleras och samverkar
med annan vävnad har nya vägar att påverka dess ombildning
öppnats. Förra året godkändes
den monoklonala antikroppen
denosumab (Prolia) i Europa.
Den imiterar effekten av den
kroppsegna fricirkulerade
receptorn osteoprotegerin,
OPG, och eliminerar en signalsubstans, RANKL, som annars
stimulerar osteoklasternas nedbrytande av benvävnaden.
I pipeline ligger nu flera nya
kandidater till läkemedel som
bygger på den nya kunskapen
om mekanismerna bakom
benombildningen. Katepsin
K-hämmare är ett exempel.
Enzymet katepsin K utsöndras
av osteoklasterna i kontaktytan
mot benet och det bryter ned
typ I-kollagen som är en viktig
beståndsdel i benvävnaden.
Hämmarna bromsar processen
och därmed nedbrytningen av
benet. Det finns två katepsin Khämmare i pipeline, odanacatid
i fas III och ONO-5334 i fas II.
Men att bromsa nedbrytningen är något som de flesta av
dagens läkemedel kan göra. Det
som verkligen saknas är substanser som istället kan stimulera nybildningen av ben. Det
kan AMG 785, en monoklonal
TEST. Fyra frågor om benskörhet:
1
Benskörhet är en av få medicinska tillstånd där det är
bättre att vara tjock. Varför?
2
Det senaste läkemedlet mot benskörhet, denusomab,
härmar ett kroppseget ämne. Vad heter det?
3
Vad kan bli den allvarligaste konsekvensen av en
benskörhetsfraktur? Varför?
4
Två läkemedel som kan orsaka benskörhet tas upp
i texten. Vilka?
Svar på alla frågor finns i Kunskapsakuten!
Du hittar dem även på www.lakemedelsvarlden.se/facit
antikropp mot sklerostin, som
är en kroppsegen hämmare av
en signalväg på osteoblasterna
som stimulerar nybildningen av
ben. Med fritt sklerostin bromsas nybildningen, men antikroppen eliminerar hämmaren
och nybildningen ökar istället.
– Antikroppen har visat en
mycket stark effekt både på
bentäthet och frakturer, och det
efter väldigt kort tids behandling, säger Dan Mellström.
Det finns flera substanser i
pipeline som har potential att
bli läkemedel som stimulerar
nybildningen av ben. Dan Mellström hoppas att de kommer att
prissättas under paratyroidhormonernas årskostnad på cirka
75 000 kr.
– Får vi nya billigare läkemedel som påverkar benbildningen så kan det helt revolutionera
vården, säger han.
Men annars fungerar bisfosfonaterna väldigt bra för de flesta patienterna. Så bra att Dan
Mellström nästan vill beteckna
behandlingen som botande.
– Vi ger patienterna allt oftare så kallad »drug holiday«
beroende på att de ökat så bra
i bentäthet och inte haft några
nya frakturer. Då har vi kanske
behandlat med bisfosfonater i
fem år och så gör vi ett uppehåll
i tre–fyra år. Hos en stor del av
de här patienterna så botar vi
faktiskt dem med ett enkelt och
billigt läkemedel, säger han.
×
BHQ 880
Antikropp mot dickkopf-1.
DKK1 är en kroppsegen hämmare av samma signalväg som
sklerostin blockerar. BHQ 880
skulle kunna ha effekt mot osteoporos, men testas nu på andra
sjukdomar. I fas I-II. Subkutan.
AMG 785
Antikropp mot sklerostin.
Sklerostin är en kroppsegen,
fricirkulerande, hämmare av
en signalväg som stimulerar
nybildning av ben. Antikroppen
tar hand om sklerostin vilket stimulerar bennybildningen. I fas II.
Subkutan.
MK-5442
Kalciolytiskt medel. Lurar
kroppen att det är kalciumbrist
vilket får kroppen att frisätta
paratyroidhormon som paradoxalt nog stimulerar benbildning. I fas II. Oral.
LmV. Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden oktober 2011. / 5