Transcript gener og miljø, og kanskje også epigenetikk? Allergi i

ASTMAUTVIKLING
Gener og miljø, og
kanskje også epigenetikk?
monica cheng munthe-kaas, Oslo universitetssykehus
sammendrag
Astma blir ofte omtalt som
en multifaktoriell sykdom som
skyldes både miljø og gener.
I denne artikkelen introduseres
epigenetikk til denne sykdomsforståelsen.
I artikkelen oppsummeres
først status for dagens miljøgenetikk-forskning innen astma
der studier nå har vist at interaksjon mellom genetiske disposisjon og miljøet man lever i, er av
betydning.
Artikkelen definerer videre
fenomenet epigenetikk, der man
har vist hvordan genene skrus
av og på via epigenetiske mekanismer og forklarer hvordan
epigenetikken føyer seg inn i den
pågående debatten om miljø og
gener. Ved hjelp av epigenetikk har
man nå identifisert en biologisk
mekanisme for hvordan miljø
og gener interagerer, og også
hvordan disse reguleringsmekanismene kan gå i arv. Deretter
presenteres funnene innen studier
av astma-epigenetikk, og avslutningsvis diskuteres hvordan
epigenetikk utfordrer måten
vi tenker om miljø og gener i
utviklingen av sykdom, og hva
dette kan bety for håndtering
av sykdommer.
monica cheng munthe-kaas
MD PhD. LIS ved barneavdelingen Ullevål
og Postdoc ved avdeling for medisinsk
genetikk, Oslo universitetssykehus.
kontaktadresse:
Monica Cheng Munthe-Kaas
Barnemedisinsk avdeling
Oslo universitetssykehus, Ullevål
Kirkevn 166
0407 Oslo
[email protected]
8 
allergi i prak x sis 4/2010
H
elt siden Darwin (1809–1882)
lanserte sin teori om naturlig
seleksjon, og Mendel (1822–
1884) la fram sitt arbeid om arvelover,
har den moderne evolusjonssyntesen
sakte men sikkert slått rot i vår bevissthet. Resultatet er at vi i dag forstår oss
selv, våre barn, vår helse og våre sykdommer som resultater av enten gener eller
miljø eller, i beste fall, som en kombinasjon av disse to. Men hvor mye skyldes
gener og hvor mye skyldes miljø?
Pendelen har svingt mange ganger,
fra 1930-tallets raseforskning, til 1970tallets sosiale fokus og til vår tids fokus
på genetikk. Og at følelsene i denne
debatten har vært sterke, er det ingen
tvil om. I Norge opplevde man i fjor at en
populærvitenskapelig TV-serie om miljø
og gener («Hjernevask») dominerte alle
avisforsidene i flere uker.
Innen forskningen har det imidlertid
skjedd noe den siste tid som utfordrer
denne enkle dikotomien «miljø versus
gener». På genetikkkonferanser verden
rundt har fenomenet epigenetikk fått
større og større oppmerksomhet, og
også innenfor astma- og allergiforskningen blir epigenetikk nå lansert som en
mulig ny forklaringsmodell på sykdomsutvikling.
Men hva er epigenetikk? Hva er det
som gjør fenomenet så spennende i
forhold til sykdomsforståelse, og hvorfor
mener mange at vi kanskje står overfor
et gjennombrudd med hensyn til
forståelsen av hele forholdet mellom
miljø og gener?
Målet med denne artikkelen er å
forsøke å belyse noen av disse spørsmålene og knytte dette til den siste tidens
forskning innen astma og allergi.
Miljø versus gener  
i astmaforskningen
Astma har lenge vært omtalt som en
multifaktoriell sykdom som både skyldes
gener og miljø. Tvillingstudier på 1990tallet fra flere forskjellige land presenterte en astmaarvelighet på mellom
60–80 % (1–3). Utfordringen for
genetikkfaget har i etterkant vært å kartlegge de konkrete genvariantene som
påvirker utviklingen av astma. Men på
tross av hundrevis av ulike studier og
forsøk, har man ikke funnet enkeltgener
som alene kan predikere eller forklare
hvorfor man utvikler astma. I tillegg
finner man også at genvarianter som
assosieres til astma, varierer fra studie
til studie, noe som både har forvirret
og frustrert forskerne.
Likeledes komplisert er det med astma
og miljøstudier. Med den voldsomme
økningen i astmaprevalens i løpet av de
siste 15 årene, er det nærliggende å
tenke at miljøet spiller en viktig rolle.
Og en rekke miljøfaktorer ser ut til å
påvirke utviklingen av astma; tobakksrøyk, dyrehold, allergener, diesel, urban
livsstil versus å bo på landet og innemiljø
– bare for å nevne noen. Men på tross av
trender og assosiasjoner, kan heller ikke
disse miljøfaktorene predikere astmautvikling på individuelt nivå. For eksempel
er det slik at mange røyker og bor i byer
uten å få astma.
En konsekvens av disse sprikende og
vanskelig tolkbare forskningsresultatene,
er at det de siste 5–10 årene er blitt
mer og mer aktuelt å se på interaksjoner
mellom gener og miljø for å forstå astma.
Den grunnleggende tanken er at det
er individuelle disposisjoner utsatt for
spesifikke miljøpåvirkninger som sammen
påvirker sykdomsutvikling. De resulta-
Livet vil lever og miljøet vi lever i kan påvirke genenes evne til å utrykke seg. Epigenetiske mønstre kan tenkes å være
arvelige og forklare hvordan miljøpåvirkning kan påvirke sykdomsutvikling gjennom generasjoner. foto: colourbox.com
sitt inntog. For med epigenetikken har
man identifisert en biologisk mekanisme
for hvordan miljø og gener interagerer.
Og med nok et nytt nivå av biologisk
kunnskap, genereres nye hypoteser
og spørsmål som igjen vil utfordre vår
forståelse av interaksjonen mellom gener
og miljø.
kroppens celler inneholder hele vår
«DNA-oppskrift», må selve den fysiske
organiseringen av DNAet nødvendigvis
være både effektiv og svært avansert.
DNAet er tvunnet rundt små proteiner
som kalles histoner. Disse er igjen pakket
inn og kveilet sammen i kromosomer.
I nesten alle våre celler har vi to kopier
av alle genene, og de ligger organisert
i 23 par kromosomer (46 kromosomer totalt), en fra mor og en fra far.
I kjønnscellene våre, derimot, finnes
det en helt unik sammensmeltning av
mors og fars gener som foreligger i kun
en kopi (i motsetning til genene i alle
andre celler i kroppen som foreligger
i to kopier) – altså bare 23 kromosomer. Og det er DNAet i disse
Hva er epigenetikk?
Genene våre ligger som kjent som en
lang oppskrift, et DNA, kodet av fire
nukleotider («bokstavene» A, C, G, T).
Disse nukleotidene danner «ord»/gener,
som deretter blir uttrykt og oversatt til
proteiner, og derved danner grunnlaget
for alle kroppens forskjellige byggeblokker (fig 1). I og med at så å si alle
s
tene man har fått fra slike gen-miljøinteraksjonsstudier, er svært spennende.
Det er blant annet dokumentert at hvis
man er utsatt for prenatal røyking, er det
økt risiko for astmautvikling hvis man har
den ene varianten av genet som koder
for enzymet Glutaton S-transferase
(GST), men ikke hvis man har den andre
varianten (4). Tilsvarende har studier
vist at dersom man har en spesifikk
variant av CD14-genet og bor på landet,
vil man være beskyttet mot astmautvikling, mens man har økt risiko for astma
hvis man bor i by (5).
Disse og andre observasjonsstudier
har vekket betydelig interesse og mye
debatt. Det faktum at interaksjonen
mellom genetisk disposisjon og miljøet
man lever i er av betydning for sykdomsutvikling, åpner for nye muligheter med
hensyn til identifisering av risikopersoner
og forebyggende behandling. I tillegg
reises andre spørsmål som retter seg
mer mot det basalbiologiske plan.
For hvordan interagerer miljø og gener?
Hva er de biologiske mekanismene som
ligger til grunn for denne interaksjonen?
Det er nettopp her epigenetikken gjør
figur 1. DNA er kodet av fire nukleotider som danner
gener som deretter blir uttrykt og oversatt til proteiner.
G
A
G
T
C
T
G
G
C
A
A
C
T
G
T
T
G
A
T
A
Nukleotid
allergi i prak x sis 4/2010  
9
DNA-metylering
Metylgruppe kan bindes
til DNA og slå av genuttrykk.
Histonmodifisering
En kombinasjon av ulike
molekyler festes til histonhalene. Dette påvirker
aktiviteteten til DNA og
hvordan genene avleses.
Histonhaler
Histoner
Kromosom
figur 2. Det første nivået av epigenetisk regulering skjer på DNA-nivå der metyl bindes til
C-G-sekvenser og definerer forskjellige metyleringsgrader av CpG-øyer. Det andre nivået
ligger i histonene. For at genene skal avleses, må de først tvinnes opp fra histonene.
kjønnscellene som er grunnlag for videre
forplantning, eller det vi kaller arv.
Men dette er bare litt av det meget
kompliserte bildet. I all hovedsak er det
jo ikke slik at det bare finnes ett gen for
hver egenskap eller hver sykdom. For de
aller fleste egenskaper og sykdommer er
det mange forskjellige gener som
påvirker hverandre. Og for at et gen skal
ha noe påvirkningsgrad overhodet, må
det avleses og oversettes til sin funksjon
(byggeblokk, nevrotransmittor, enzym
10 
allergi i prak x sis 4/2010
etc). Siden alle kroppens celler inneholder alle våre gener, forutsetter
dette en enormt komplisert regulering
i forhold til hvilke gener som til enhver
tid blir uttrykt i de enkelte cellene.
Eksempelvis vil celler i hjernen utrykke
helt andre gener enn celler i tarmen.
Denne formen for regulering av hva
genene uttrykker er helt avgjørende for
celledifferensiering. Da det «humane
genomprosjekt» ble ferdigstilt i 2003,
ble det klart at vi mennesker har om-
trent like mange gener som mus. Dette
forsterket troen på at det er selve
reguleringen av gener (når de uttrykkes,
hvor mye de uttrykkes, hvor fort de
uttrykkes etc), vel så mye som DNAet i
seg selv, som definerer hva vi er og våre
egenskaper.
Og det er akkurat her epigenetikken
kommer inn i bildet. Epigenetikk betyr
bokstavelig talt «opp på genet». Det er
betegnelsen på forhold rundt DNAet som
ikke er selve DNA-koden, men det som
regulerer hvor vidt genet blir uttrykt eller
ikke – et svært avansert reguleringsmaskineri. Og det som kanskje er aller mest
fascinerende, er at selve denne reguleringen kan gå i arv – det vil for eksempel
si at når en levercelle formerer seg til flere
leverceller, så vil reguleringsmaskineriet
også nedarves til dattercellene.
Forskjellige  
epigenetiske mekanismer
Vanligvis snakker man om tre nivåer
av epigenetisk regulering (fig 2).
Den første reguleringen skjer på
DNA-nivået. Det viser seg at det i
DNAet, og spesielt i begynnelsen av
der genene avleses (promotoren),
ofte finnes en opphopning av C-Gsekvenser. Denne opphopningen blir
kalt «CpG-øyer». Det har også vist seg at
molekylet metyl (CH3) har en tendens
til å binde seg på disse C-G-sekvensene
og definerer forskjellige metyleringsgrader av CpG-øyer. Det man nå tror er
at når CpG-øyen i promotoren er høyt
metylert, så vil genet være slått av og vil
derfor ikke utrykkes. Og motsatt, hvis
CpG-øyen avmetyleres, vil genet slås på
igjen og være lettere tilgjengelig for
avlesning (se figur 3, hvor genet er
avtegnet i blått).
Det andre nivået av regulering ligger
i histonene. For at genene skal avleses,
må de først tvinnes opp fra histonene.
Histoner kan både være acetylert eller
metylert. Avhengig av hvilke aminosyrer
på histonet som er acetylert eller
metylert, vil det være henholdsvis
vanskelig eller lett å tvinne opp DNAet
for avlesning.
Det tredje nivået av epigenetisk
regulering, er det man til dags dato har
minst kunnskap om. Det dreier seg om
hvor lett DNAet lar seg kveile ut av den
komprimerte tilstanden det befinner
seg i når det er organisert i kromosomer.
Og også dette vil ha betydning for hvor
lett det vil være å avlese genet.
Epigenetikk som bindeledd  
mellom miljø og gener
Summen av alt dette er fasinerende:
«Regulering av geners uttrykk» er vel
så viktig som genenes innhold, og epigenetikk ligger til grunn for denne
reguleringen. Og dermed står vi overfor
et nytt fundamentalt spørsmål, nemlig:
Hva er det som påvirker epigenetikken?
Man vet at den første fasen av
embryogenesen er preget av en generell
demetylering av DNAet, og at det
deretter skjer en selektiv grad av DNAmetylering og histonmodifisering i tråd
med cellenes spesialisering. Dette er
grunnlaget for differensiering av organer,
underlagt biologiske programmer vi
fortsatt vet lite om. Men i tillegg til
denne mer eller mindre predeterminerte
utviklingen av epigenetiske endringer i
cellene våre, viser det seg at de epigenetiske mønstrene i vårt DNA er forskjellige
fra individ til individ. Og ikke bare det:
forskjellene øker over tid. Dette har
man blant annet sett hos monozygote
tvillinger som epigenetisk blir mer og
mer forskjellig jo eldre de blir (6). Dette
betyr at livet vi lever og miljøet vi lever i,
kan påvirker vår epigenetikk, og derved
uttrykk av gener, både i korte og lengre
perioder (7, 8).
Epigenetikk representerer altså en
biologisk mekanisme for hvordan miljøet
og gener interagerer. Miljøet påvirker
hvilke gener som blir uttrykt ved å
påvirke det epigenetiske reguleringsmaskineriet. Samtidig vil noen genetiske
figur 3. Når CpG-øyen i promotoren er
høyt metylert, vil genet være slått av og
vil derfor ikke utrykkes. Og motsatt,
hvis CpG-øyen avmetyleres, vil genet
slås på igjen og være lettere tilgjengelig
for avlesning.
Gener som kan uttrykkes
Promotor-region
Gener som er inaktiverte av DNA-metylering
M
M
Avmetylert
Finnes astma-epigenetikk?
Det har i lengre tid vært kjent at epigenetisk regulering er av stor betydning
for kreftsykdommer, hvor regulering av
onkogener og kreftbeskyttende gener er
helt sentralt i etiogenesen (9). Og det
har også vært kjent at epigenetiske
endringer i genene våre gjennom et
livsløp har betydning for aldringsprosesser generelt (6). Men har epigenetikken
noen relevans ved astma?
Den mest interessante koblingen til nå,
er at nyere forskning viser at epigenetisk
regulering av gener er sentrale i immunog inflammasjonsresponser. Selv om
astma er en multifaktoriell sykdom,
er inflammasjon i luftveiene sentral i
astmapatogenesen. Forenklet framstilt
ser vi at naive T-celler stimuleres til en
differensiering mot en Th-2-immunrespons med utskillelse av Th-2-cytokiner
som IL-4, i stedet for en infeksjonsbekjempende Th -1- respons med utskillelse
av cytokiner som IFN-γ. Denne Th-2responsen opprettholdes deretter ved
hjelp av positiv feedback fra flere Th-2inflammatoriske cytokiner, spesielt IL-4.
Det foreligger allerede en rekke
studier som tyder på en nær sammenheng mellom epigenetiske endringer i
genene som uttrykker de forskjellige
T-celle-cytokinene, og selve T-celledifferensieringsprosessen (10). Ikke minst
er det blitt dokumentert at det blant
annet skjer epigenetiske endringer i både
IL-4- og IFN-γ-genet (både på DNAmetyleringsnivå og på histonnivå) i forbindelse med Th2-differensiering. Disse
endringene medfører at IL-4-genet blir
«slått på», og IFN-γ-genet blir «slått av».
Dette påvirker både T-celle-differensieringen og opprettholdelse av denne (11, 12).
Et annet eksempel er en studie der
forskere behandlet T-celler fra barn
med stoffet Trichostin-A, som hemmer
histonmodifisering. Dette medførte en
signifikant endring i Th1/Th2-forholdet
og derved type inflammasjon (13).
Av klinisk interesse er også en studie
som viser at man ved å oppregulere
enzymer som endrer acetyleringen
av histoner, vil kunne gjenopprette
steroid følsomhet i luftveiene hos
steroidresistente personer (14). Ikke
minst kan dette være viktig i forhold til
forståelse av steroidresistent astma.
Det er, med andre ord, mye som tyder
på at epigenetisk regulering er en viktig
mekanisme for T-celle-differensiering
og opprettholdelse av denne. Innen
farmakologi understrekes relevansen av
dette blant annet ved at forskning basert
på histonmodifiseringer nå er blitt et
satsningsfelt i forhold til utvikling av
nye astmamedisiner (15).
Miljøets effekt på  
astma-epigenetikk
Kunnskap om astma-epigenetikk åpner
for nye perspektiver i forhold til miljøets
betydning for astma. For hvis det er slik,
som jeg har pekt på, at miljøet påvirker
uttrykk av gener via epigenetiske mekanismer, og at man i tillegg finner at
epigenetisk regulering er en viktig
mekanisme for T-celle-differensieringen
og inflammasjonsresponsen, så er det
nærliggende å spørre om vi kan identifisere spesifikke miljøfaktorer som fremmer
inflammasjonen via epigenetikk?
Dette er et nytt forskningsfelt. I løpet
av kort tid er det likevel blitt gjort
observasjoner som bør danne grunnlag
for videre studier. La meg nevne noen av
disse:
Røyking og tobakk
Vi vet at tobakkeksponering er en viktig
risikofaktor når det gjelder utvikling av
astma. Nå finner forskere at tobakk også
faktisk har betydning for graden av
DNA-metylering og histonmodifiseringer
i genomet. Det er for eksempel påvist
forskjeller i både generell og genspesifikk
DNA-metylering i bukkale (munnslimhinne)celler fra barn, avhengig av om mor
røykte eller ikke under svangerskapet
(16). I en annen studie har forskere
sammenlignet bronkial lavage-celler fra
friske røykere og friske ikke-røykere.
Der finner man at det er forskjeller i
aktivitet av enzymene som acetylerer
histoner, og at dette kan kobles til økt
sekresjon av inflammatoriske cytokiner
(17). Mye synes altså å tyde på at
røyking og tobakk endrer den epigenetiske metyleringen i genene våre,
også de som regulerer inflammasjon.
Det foreligger imidlertid fortsatt få
kliniske studier som kobler dette direkte
til utvikling av astma. I tiden som kommer
vil forskningen uten tvil fokuseres på
nettopp denne sammenhengen.
allergi i prak x sis 4/2010  
11
s
M Metylert
varianter lettere la seg endre epigenetisk
enn andre. Forenklet sagt: sykdom
avhenger av hvilke gener som uttrykkes,
styrt av epigenetisk regulering, som igjen
er påvirket av både genetisk variasjon og
miljø.
Luftforurensning
Også miljøforurensning har vært koblet
til astma, men det har vist seg vanskelig
å identifisere hvilke toksiner som har
størst påvirkning. I en gruppe av over
700 menn i USA, fant man kortvarige
endringer i DNA-metylering i forhold
til luftnivåer av svart karbon (eksos fra
biler) (18). En annen studie fra 2008
viser at metylering av T-cellegener og
deretter IgE-produksjon ble påvirket at
en kombinasjon av diesel og allergener
(19). Tilsvarende viser en studie av 200
gravide kvinner en assosiasjon mellom
PAH-eksponering (polycycliske aromatiske hydrocarboner), metyleringsgrad
av et gen som heter ACSL3 og astma
hos barna før fem års alder (20).
Dette ACSL3-genet koder for enzymer
i fettkjedemetabolismen, er uttrykt i
lungevev og ligger i et genområde som
tidligere også har vært koblet til astma.
Også på dette området er det altså
holdepunkter for at toksiner påvirker
gener via epigenetiske mekanismer.
Det er likevel mye forskning som gjenstår før man kan anvende kunnskapen
direkte for å påvirke utviklingen av astma.
Diett
men det finnes interessante resultater
fra undersøkelser gjort på dyremodeller.
Blant annet har man funnet at en diett
tilsatt metyldonorer (som blant annet
innholder folinsyre) hos gravide mus,
har gitt et endret metyleringsmønster
i T-cellereguleringsgener og økt astma
og allergi i avkommet (21). Hvorvidt dette
er relevant funn også for mennesker, er
fortsatt usikkert, men tatt i betraktning
dagens anbefalinger om folsyretilskudd
under svangerskap, er det åpenbart et
viktig felt. I en stor mor-barn-studie fra
Oslo (over 32 000 barn inkludert) har
man interessant nok funnet en liten, men
signifikant sammenheng mellom folsyreinntak under svangerskapet og wheeze
hos barn før 18 måneders alder (22).
Røyking, luftforurensning og diett er
kun noen av mange miljøfaktorer som har
betydning for menneskets epigenetikk.
Også infeksjoner, mikrober, allergener,
psykisk stress og en rekke andre forhold
er av betydning (8). Det er ikke plass til
å inkludere alle disse i denne artikkelen.
Men en ting er klart: forskningen står
ovenfor store og spennende spørsmål.
Og aller mest spennende vil det bli
når man har nådd dit at man kan
vise hvordan disse miljøinduserte epigenetiske forandringene påvirker helt
spesifikke sykdommer som astma.
Epigenetikk og debatten  
om miljø versus gener
Det blir ofte sagt at jo mer man lærer,
jo klokere blir man. Men slik synes det
dessverre ikke å være innenfor forskning
på genetikk og arv. Snarere tvert om.
Jo mer vi lærer om menneskets utvikling
og grunnleggende byggesteiner, jo mer
komplisert blir bildet. Epigenetikken gir
oss et innblikk i en biologisk mekanisme
som kan forklare hvordan miljø og gener
faktisk interagerer. Og det finnes også
holdepunkter for å si at denne interaksjonen kan påvirke sykdomsforløp
og helse. Men epigenetikken har også
langt større implikasjoner enn dette.
Epigenetikken berører helt grunnleggende
spørsmål om forholdet mellom arv og
miljø og etablerte medisinske sannheter
festet i vår kollektive bevissthet.
La meg utdype med noen eksempler:
For de aller fleste er det nokså enkelt
å akseptere at det å utsette oss selv for
bestemte miljøfaktorer – det være seg
røyk, forurensning, stress eller kosthold
– påvirker uttrykk av våre gener og følgelig vår helsetilstand. Men langt mer
komplisert blir det når det viser seg
at mormors røyking ser ut til å være
assosiert med barnebarnets astma,
uavhengig av om mor røyker eller barnet
har vært utsatt for røyk i barndommen
allergi i prak x sis 4/2010  
13
s
Betydningen av diett er et annet hett
tema innen dagens astmaforskning.
Spiller epigenetikken en rolle her?
Forskningen befinner seg i startgropen,
Gjennom epigenetisk regulering kan metyl binde seg til C-G sekvenser i DNAet
og ha betydning for hvordan et gen slås av og dermed ikke utrykkes. foto: colourbox.com
(23). Eller hva med at diett hos mus
i en generasjon kan påvirker pelsfargen
til avkommet flere generasjoner senere
(24). Eller at de allergiske musene som
hadde vært utsatt for metylforsterket
diett prenatalt (diskutert i seksjonen
over), fikk avkom som også hadde en økt
forekomst av allergi (21). Er det slik at
en epigenetisk effekt, det vil si en ren
miljøpåvirkning, kan vedvare gjennom
generasjoner? Faktisk nedarves?
Her finnes det langt flere spørsmål
enn svar, men det er faktisk slik at det
er holdepunkter for at nettopp dette
kan være tilfelle – at miljøfaktorer arves
gjennom epigenetikken (6). Man ser det
skje i kroppens egne celler. En levercelle
gir direkte opphav til flere datterleverceller uten å gå veien via stamcellen
som på ny må differensieres. Dette
forklares ved at det finnes enzymer
som gjenkjenner områder i genet som
har vært metylert og som greier å
gjenskape metyleringen i dattercellene.
Vil det samme skje i kjønnsellene?
Kan miljøet vi blir utsatt for, nedfelle
seg som epigenetiske mønstre i våre
kjønnsceller som så vil viderearves til
neste generasjon? Og hvis miljø faktisk
virkelig kan nedarves gjennom epigenetikk – hva er da egentlig arv? Eller sett
fra en annen vinkel: Vil tilstander som
vi har tenkt på som arvelige og derfor
umulige å forandre, faktisk kunne
skyldes epigenetiske modifiseringer
av genene våre? Vil i så fall «arv» kunne
endres?
Alt dette utfordrer vårt syn på det
fundamentale skille mellom miljø og
gener. Og debatten er faktisk ikke ny.
Samtidig som Darwin og Mendel la
grunnlag for hva som senere skulle bli
vår oppfatning av skille mellom miljø og
gener, fantes det røster (blant annet
Larmarck) som hevdet at ervervede
egenskaper kunne nedarves. Selv om
vi fortsatt ikke vet om epigenetisk arv
gjennom generasjoner er spuriøse
tilfeldigheter eller en viktig drivkraft
i vår utvikling, er det i hvert fall sikkert
at siste ord om hva som skyldes miljø
og hva som skyldes gener, ikke er sagt.
Kanskje vil det vise seg at det ikke
en gang går an å skille det ene fra det
andre. Epigenetisk forskning har et stort
potensial, ikke bare i forhold til forebyggende behandling og utviklingen
av nye medisiner for blant annet astma,
men også i forhold til hvordan vi bredt
sett forstår både sykdom og helse.
14 
allergi i prak x sis 4/2010
Oppsummering
Epigenetikk berører helt grunnleggende
spørsmål om forholdet mellom arv og
miljø. Miljøfaktorer kan påvirke genenes
evne til å uttrykke seg gjennom kompliserte reguleringsmekanismer og videre
kan disse reguleringsmekanismene vise
seg å være arvelige. Røyking, luftforurensning og diett er noen av de mange
miljøfaktører som er vist å ha betydning
for vår epigenetikk, og vi har også
holdepunkter for at disse miljøfaktorer
kan arves gjennom epigenetikken. Men
foreløpig gjenstår langt flere spørsmål
enn svar. Epigenetisk forskning kan
imidlertid øke vår kunnskap om astmautvikling og bidra til økt forståelse av
sykdom og helse generelt.
Referanser
  1. Laitinen T, Rasanen M, Kaprio J, Koskenvuo
M, Laitinen LA. Importance of genetic
factors in adolescent asthma: a populationbased twin-family study. Am J Respir Crit
Care Med 1998; 157(4 Pt 1): 1073–8.
  2. Skadhauge LR, Christensen K, Kyvik KO,
Sigsgaard T. Genetic and environmental
influence on asthma: a population-based
study of 11,688 Danish twin pairs.
Eur Respir J 1999; 13(1): 8–14.
  3. Harris JR, Magnus P, Samuelsen SO,
Tambs K. No evidence for effects of family
environment on asthma. A retrospective
study of Norwegian twins. Am J Respir
Crit Care Med 1997; 156(1): 43–9.
  4. Gilliland FD, Li YF, Dubeau L, Berhane K,
Avol E, McConnell R, et al. Effects of
glutathione S-transferase M1, maternal
smoking during pregnancy, and environmental tobacco smoke on asthma and
wheezing in children. Am J Respir Crit
Care Med 2002 15; 166(4): 457–63.
  5. Eder W, Klimecki W, Yu L, von ME, Riedler J,
Braun-Fahrlander C, et al. Opposite effects
of CD 14/-260 on serum IgE levels in
children raised in different environments.
J Allergy Clin Immunol 2005; 116(3): 601–7.
  6. Whitelaw NC, Whitelaw E. How lifetimes
shape epigenotype within and across
generations. Hum Mol Genet 2006; 15
Spec No 2:R131–R137.
  7. Munthe-Kaas MC, Torjussen TM, Gervin
K, Lodrup Carlsen KC, Carlsen KH,
Granum B, et al. CD14 polymorphisms
and serum CD14 levels through childhood: A role for gene methylation?
J Allergy Clin Immunol 2010 Apr 14.
  8. Ho SM. Environmental epigenetics of
asthma: an update. J Allergy Clin Immunol
2010; 126(3): 453–65.
  9. Feinberg AP. The epigenetics of cancer
etiology. Semin Cancer Biol 2004; 14(6):
427–32.
10. Wilson CB, Rowell E, Sekimata M.
Epigenetic control of T-helper-cell
differentiation. Nat Rev Immunol 2009;
9(2): 91–105.
11. Wei G, Wei L, Zhu J, Zang C, Hu-Li J, Yao
Z, et al. Global mapping of H3K4me3
and H3K27me3 reveals specificity and
plasticity in lineage fate determination
of differentiating CD4+ T cells. Immunity
2009; 30(1): 155–-67.
12. Lee DU, Agarwal S, Rao A. Th2 lineage
commitment and efficient IL-4 production involves extended demethylation of
the IL-4 gene. Immunity 2002; 16(5):
64–9–60.
13. Su RC, Becker AB, Kozyrskyj AL, Hayglass
KT. Altered epigenetic regulation and
increasing severity of bronchial hyperresponsiveness in atopic asthmatic
children. J Allergy Clin Immunol 2009;
124(5): 1116–8.
14. Ito K, Yamamura S, Essilfie-Quaye S,
Cosio B, Ito M, Barnes PJ, et al. Histone
deacetylase 2-mediated deacetylation
of the glucocorticoid receptor enables
NF-kappaB suppression. J Exp Med
2006; 203(1): 7–13.
15. Szyf M. Epigenetics, DNA methylation,
and chromatin modifying drugs. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 2009; 49: 243–63.
16. Breton CV, Byun HM, Wenten M, Pan F,
Yang A, Gilliland FD. Prenatal tobacco
smoke exposure affects global and genespecific DNA methylation. Am J Respir
Crit Care Med 2009; 180(5): 462–7.
17. Ito K, Lim S, Caramori G, Chung KF, Barnes
PJ, Adcock IM. Cigarette smoking reduces
histone deacetylase 2 expression, enhances cytokine expression, and inhibits
glucocorticoid actions in alveolar macrophages. FASEB J 2001; 15(6): 1110–2.
18. Baccarelli A, Wright RO, Bollati V,
Tarantini L, Litonjua AA, Suh HH, et al.
Rapid DNA methylation changes after
exposure to traffic particles. Am J Respir
Crit Care Med 2009; 179(7): 572–8.
19. Liu J, Ballaney M, Al-alem U, Quan C, Jin
X, Perera F, et al. Combined inhaled diesel
exhaust particles and allergen exposure
alter methylation of T helper genes and
IgE production in vivo. Toxicol Sci 2008;
102(1): 76–81.
20. Burton A. Children’s health: methylation links
prenatal PAH exposure to asthma. Environ
Health Perspect 2009; 117(5): A195.
21. Hollingsworth JW, Maruoka S, Boon K,
Garantziotis S, Li Z, Tomfohr J, et al. In
utero supplementation with methyl donors
enhances allergic airway disease in mice.
J Clin Invest 2008; 118(10): 3462–9.
22. Haberg SE, London SJ, Stigum H, Nafstad
P, Nystad W. Folic acid supplements in
pregnancy and early childhood respiratory
health. Arch Dis Child 2009; 94(3): 180–4.
23. Li YF, Langholz B, Salam MT, Gilliland FD.
Maternal and grandmaternal smoking
patterns are associated with early childhood asthma. Chest 2005; 127(4):
1232–41.
24. Waterland RA, Jirtle RL. Transposable
elements: targets for early nutritional
effects on epigenetic gene regulation.
Mol Cell Biol 2003; 23(15): 5293–300. l