Transcript Monogen diabetes

Monogen diabetes - MODY
Erling Tjora, PhD student
Senter for diabetesgenetikk
Haukeland universitetssjukehus /
Universitetet i Bergen
Hva er gener?
• Koder i arvestoffet
• Arvestoff finnes i alle celler
– Cellekjernen
• ”Oppskrift” på proteiner i cellene
• Gener uttrykkes forskjellig i forskjellige
typer celler
• Ca 20000 gener funnet hos mennesket
Egentlig en lang, tynn tråd med
informasjon
Gener arves
• Far og mor gir deg hver sin halvpart
• Får hvert sitt ”sett” med gener fra begge
foreldre
– To forslag til oppskrift
– Blandingen blir resultatet
Dominant og recessiv
• Dominant
– Egenskapen uttrykk for arv fra en av
foreldrene
• Eksempel: Brune øyne
• Recessiv
– Egenskapen uttrykk for arv fra begge foreldre
• Eksempel: Blå øyne
Genetikk og den genetiske
revolusjon
• Genetikk – læren om gener og arvestoff
– Hvordan gener fungerer
– Hva som skjer når gener (koden) endres
• Den genetiske revolusjon
– Kartlegging av alle menneskets gener
– Stor optimisme!
• Kunne forstå sykdom ut fra genetikk
Genetikk og diabetes
• Ikke så enkelt som man trodde
• Type 1 og Type 2 diabetes
– Mange genvarianter virker sammen
• Skaper sårbarhet for diabetes
– Miljøfaktorer
Type 1 og 2 – arvelig sårbarhet
og…
• Type 1
– Ukjent miljøfaktor
starter ødeleggende
prosess
• Type 2
– Knyttet til overvekt og
ugunstig metabolsk
profil
Sammenheng mellom arv og miljø
Livet er ikke så
enkelt som
Harald Eia
skal ha det til…
MODY
• Maturity onset diabetes in the young
• Èn genforandring (mutasjon) forårsaker
diabetes
– Monogen årsak
– Miljø spiller lite (ikke) inn
• Tilstanden arves fra (syke) bærere
– 50 % sannsynlighet for å arve fra en av
foreldrene
MODY - kjennetegn
• Diabetes skyldes svikt i insulinproduksjon
– β-celledysfunksjon
• Ofte debut av diabetes før 25 års alder
• ”Går i familien”
Nyfødtdiabetes
• Diabetes som oppstår før 6 måneders
alder
• Samme arvegang som MODY
– Noen nyoppståtte også
• Skiller mellom
– Permanent
– Forbigående
Flere typer MODY
• Flere kjente genforandringer gir MODY
– Rammer forskjellige gener
– 11 er beskrevet til nå
– Forårsaker MODY 1 til 11
• Noen relativt hyppige
– MODY 3 (HNF1α-MODY) utgjør ~2% av all
diabetes
• Andre svært sjeldne
Hvor rammer genforandringene?
• Noen rammer lesing / koding av arvestoff
• Noen rammer enzymer som regulerer
prosesser i kroppen
• I ca 30 % av tilfellene kjenner vi ikke genet
som gir MODY
– MODY X
– Finner ”MODY-mønster”
i arvegang
MODY-formene arter seg forskjellig
• Diabetesutvikling
– Snikende eller rask utvikling
– Alder ved debut av diabetes
– Grad av svikt i insulinproduksjon
• Behandlingsstrategi
• Ledsagende problemer
– Svikt i bukspyttkjertelens fordøyelsesfunksjon
– Nyresvikt
Hva er MODY X?
• Sannsynligvis mange forskjellige,
uoppdagete MODY former
– Forandringer i kjente MODY gener er ukjente
• Ikke alle genforandringer gir sykdom
– Forandringer i helt andre gener
Hvordan finner man MODY X
• Undersøke de syke i en familie
• Sammenligne med de friske i samme
familie
• Lete gjennom arvestoffet med forskjellige
teknikker
• Hva er det de syke har, som de friske ikke
har?
• Nål i høystakk
Diagnostikk
• Diagnosen MODY stilles ut fra kjennetegn
– Arvegang
– Svikt i insulinproduksjon
– Alder ved diabetes
• Type MODY bestemmes ved gentesting
– Hjelp av opplysninger om sykdomsforløp
– ”Kniv i høystakk”
Hvorfor forske på MODY?
• Konsekvenser for den enkelte pasient
– Behandling
– Prognose
– Genetisk veiledning
• Konsekvenser for vitenskapen
– Kunnskap om diabetes generelt
• Lyskastersykdommer
– Kunnskap om arv / fysiologiske prosesser
Eksempler – konsekvenser for den
enkelte pasient
• MODY-3
– Ligner på type 1 diabetes
– Har i starten veldig god effekt av sulfonylurea
• Amaryl ®, Mindiab ® med flere
– Kunnskap om diagnose
• Bedre metabolsk kontroll med ”målstyrt
behandling”
• Kan lenge slippe å bruke sprøyter
• MODY 2
– Rammer regulering av fastende blodsukker
• ”Glukostaten” i bukspyttkjertelen settes for høyt
– ”Skrur seg på” for seint
• Mindre insulin ved faste
• Resultat: Høyt fastende blodsukker
MODY 2
Normalt
• ”Glukostaten” fungerer normalt ved
matinntak
– Normal insulinutskillelse ved høyere
blodsukre
• Sjelden behov for behandling
– Sjelden komplikasjoner
– Sjelden forhøyet HbA1c
En historie om nyfødtdiabetes
• En form for permanent nyfødtdiabetes
skyldes en ødelagt saltkanal i cellene
– Lar seg ikke lukke som den skal
• Tradisjonelt behandlet med insulin fra
fødsel
• Et vanlig diabetesmedikament
(Sulfonylurea) virker på samme kanal
– Hjelper til å lukke den
Et vellykket behandlingsforsøk
MODY og viten om diabetes
generelt
• Sentrale gener for insulinproduserende
celler
– Èn enkelt genforandring gir diabetes
• Hvorfor gir genforandringen sykdom?
– Hvordan virker de enkelte delene av
”fabrikken”?
– Hva ”skal til” for at cellene slutter å virke som
de skal?
Eksempel – MODY og
bukspyttkjertelen
Utskillelse av hormoner til
blodsukkerregulering – Endokrin funksjon
Utskillelse av fordøyelsessaft til tarm – Eksokrin funksjon
Øycellene i kjertelen
Forskningsspørsmål
• Hvorfor bor øycellene akkurat i
bukspyttkjertelen?
• Virker øycellene inn på
fordøyelsesfunksjon (og omvendt)?
• Hvorfor utvikler noen diabetikere svikt i
bukspyttkjertelens fordøyelssfunksjon?
• Hvorfor gir sykdom i fordøyelsesdelen
diabetes?
MODY 8 – en lyskastersykdom
• Nyoppdaget MODY
– Oppdaget i Bergen…
– Svært sjelden
• Kjennetegn
– Tegn til sykdom i bukspyttkjertel fra
barnealder
– Svikt i fordøyelsesfunksjon fra ungdomsalder
– Diabetes fra ung voksen alder
Hvordan kaster MODY 8 lys?
• Både diabetes og fordøyelsesfunksjon er
påvirket
– Taler for innvirkning på hverandre
– Økt kunnskap om sykdomsmekanismer kan si
noe om hvordan dette skjer
• Forløpet er kjent
– Undersøkelser ved forskjellige alderstrinn
• Før, under og etter funksjonene begynner å svikte
MODY 8 – kunnskap har også
betydning for den enkelte pasient
• Nyoppdaget tilstand – mye er ukjent
• En sykdom er ikke sjelden for den som har
den!
Løser vi ”diabetesgåten” med
dette?
MODY 8 - sporet
?
Oppsummering
• Arv og miljø – komplekst ved type 1 og
type 2 diabetes
• MODY – Èn genforandring gir diabetes
– Nedarves fra syke bærere
• 50 % sannsynlighet hvis mor eller far er syk
– 11 forskjellige beskrevet til nå
• Kunnskap om MODY
– Viktig for den enkelte pasient
– Kan kaste lys over diabetes generelt