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Protocole n°UC - 0140/1208 – EudraCT 2012-003187-44
SYNOPSIS – PROTOCOLE UC- 0140/1208
A) IDENTIFICATION DE L’ETUDE CLINIQUE
NUMERO DE CODE DU PROTOCOLE PROMOTEUR : UC-0140/1208
VERSION ET DATE: V5.0 DU 14/02/2014
TITRE DE L’ESSAI:
Essai de phase III, randomisé, en double aveugle, multicentrique, évaluant la tolérance et
l'efficacité de l'évérolimus combiné à l'hormonothérapie adjuvante chez les femmes présentant
un cancer du sein RE+/Her2- de mauvais pronostic et sans rechute après au minimum 1 an
d'hormonothérapie adjuvante.
TITRE ABRÉGÉ: UNIRAD
INVESTIGATEURS COORDONNATEURS :
Docteur Thomas BACHELOT
Département de Cancérologie médicale
Centre Léon Bérard,
28 rue Laennec
69008 Lyon
Tél : +33 (0)4 78 78 26 54 –
Fax :+33 (0)4 78 78 27 16
E-mail : [email protected]
Professeur Fabrice ANDRE
Département de Pathologie Mammaire
Institut Gustave Roussy
114 rue Edouard Vaillant
94805 Villejuif Cedex
Tél: +33 (0)1 42 11 42 11
Fax : +33 (0)1 42 11 43 71
Email : [email protected]
NOMBRE DE CENTRES ESTIMES : Plus de 40
NOMBRE DE PATIENTES: 1984
B) IDENTIFICATION DU PROMOTEUR
NOM DE L’ORGANISME: UNICANCER
PERSONNE A CONTACTER : Jérôme LEMONNIER
R&D UNICANCER
101 rue de Tolbiac - 75654 PARIS Cedex 13
Tél. : 01.71.93.67.02 - Fax : 01.44.23.55.69
E-mail : [email protected]
Anne-Laure MARTIN
R&D UNICANCER
101 rue de Tolbiac - 75654 PARIS Cedex 13
Tél. : 01.44.23.55.56 - Fax : 01.44.23.55.69
E-mail : [email protected]
C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI
INDICATION: Cancer du sein non métastatique de mauvais pronostic, RH+ and HER2- et sans
rechute après au minimum 1 an d’hormonothérapie adjuvante.
METHODOLOGIE: Essai de phase III randomisé, en double aveugle, multicentrique comparant 2
bras de traitement: placebo combiné à une hormonothérapie adjuvante versus
évérolimus (10 mg/jour) combiné à une hormonothérapie adjuvante. Dans les 2
bras, le traitement est poursuivi pendant 2 ans, afin de compléter les 5 ans
d’hormonothérapie adjuvante pour toutes les patientes.
OBJECTIF PRINCIPAL : Evaluer l’efficacité de l’ajout de l’évérolimus à un traitement standard
d’hormonothérapie adjuvante après 2 ans de traitement, sur la survie sans
maladie.
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C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI (SUITE)
OBJECTIF(S) SECONDAIRE(S) :
1 - Efficacité :
- Evaluer l’impact de l’évérolimus sur la survie globale, la survie sans évènement et la
survie sans métastase à distance, et la survie sans métastase osseuse à distance.
- Evaluer l’impact de l’évérolimus sur la survie sans maladie et sur la survie globale, dans
les sous-groupes ER+,PR+ et ER+/PR- Evaluer l’impact de l’évérolimus sur l’incidence des seconds cancers
2 - Toxicité :
- Evaluer les profils de sécurité pour la combinaison évérolimus et hormonothérapie
3 - Biologie :
- Valeurs prédictives de l’activation des marqueurs mTOR sur la survie sans maladie:
analyse en IHC sur la tumeur primitive pour pS6K et p4EBP.
- Autres recherches translationnelles
4 – Etudes de la qualité de vie
CRITÈRES D’INCLUSION :
1. Femme âgée de 18 ans ou plus,
2. Diagnostic histologique prouvé de cancer du sein invasif unilatéral ou bilatéral (quelque
que soit le type),
3. Tout T, M0
4. Au minimum 4 ganglions positifs si chirurgie initiale ou au minimum 1 ganglion positif
après chimiothérapie néo-adjuvante ou hormonothérapie néo-adjuvante d’une durée d’au
moins 3 mois.
5. ER-positif et HER2-négatif : les récepteurs hormonaux seront considérés positifs pour tout
marquage apparent sur la tumeur primitive, le marquage au récepteur HER2 sera
considéré négatif pour IHC 0-1+, ou [IHC 2+ et FISH ou CISH non-amplifié]
6. Résection complète de la tumeur initiale (envahissement des marges profondes et de la
peau autorisé si résection complète)
7. Patiente ayant reçu au minimum 1 an d’hormonothérapie en adjuvant mais au maximum
4 ans. L’hormonothérapie peut être le tamoxifene, le létrozole, l’anastrozole ou
l’exemestane.
8. Aucun signe clinique ou radiologique de métastases au moment de l’inclusion
9. Indice de performance ECOG OMS 0 ou 1.
10. Fonction hématologique adéquate (neutrophiles 2x109/l, plaquettes 100x 109/l)
11. Fonction hépatique adéquate : ASAT et ALAT ≤ 2.5 ULN, phosphatases alcaline ≤ 2.5
ULN, bilirubine totale ≤ 2 ULN.
12. Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1.5 ULN.
13. Signature du consentement éclairé
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C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI (SUITE)
CRITÈRES DE NON-INCLUSION :
1. Toute rechute locale régionale ou métastatique
2. Toute lésion clinique ou radiologique suspecte et non-explorée dans le sein controlatérale
3. Antécédent de cancer invasif (sauf un épithélioma basocellulaire cutané ou un
épithélioma in situ du col utérin) dans les 5 ans précédents, y compris cancer
controlatéral invasif.
4. Patiente déjà incluse dans un autre essai clinique en cours avec un médicament
expérimental pour lequel un suivi est requis.
5. Patiente enceinte ou allaitante. Une contraception adéquate devra être utilisée pendant la
durée du traitement.
6. Patiente avec une fonction pulmonaire sévèrement altérée (e.g. maladie pulmonaire
chronique obstructive, insuffisance respiratoire, maladie pulmonaire interstitielle)
7. Sérologie positive au VIH ou hépatite C.
8. Porteur chronique du VHB (antigène HbsAg positif)
9. Patiente avec une infection chronique
10. Diabète non contrôlé défini par un taux d'hémoglobine glyquée > 7%
11. Hypercholestérolémie non contrôlée (cholestérol >300 mg/dl sous traitement adéquate)
12. Hypersensibilité connue à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à
l’un des excipients.
13. Patiente avec d’autres maladies concomitantes sévères et/ou non contrôlées ou une
infection qui peut compromettre la participation dans l’étude (par exemple, patientes avec
traitement régulier par stéroïde pour contrôler leur co-morbidité)
14 Patiente avec des conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques
incompatible pour assurer une bonne compliance au protocole de l’étude et au calendrier
de suivi; ces conditions devront être discutées avec la patiente avant l'enregistrement
dans l’étude.
CRITERE D’EVALUATION :
PRINCIPAL (EFFICACITE)
-
:
Taux de survie sans maladie (DFS) après randomisation (la maladie est définie comme
une rechute locale, régionale ou métastatique, un cancer du sein controlatéral, ou le
décès quel qu’en soit la cause).
SECONDAIRES :
1. Efficacité :
o Taux de survie globale pour l’ensemble de la population
o Taux de survie sans maladie et survie globale pour les sous-groupes RO+ et RP+
o Taux de survie sans maladie et survie globale pour les sous-groupes RO+ et RP –
o Taux de survie sans évènement
o Taux de survie sans métastase à distance
o Second cancer
2. Toxicité
o Echelle CTC-AE version 4.0.
3. Biothèque
o Valeurs prédictives de l’activation des marqueurs mTOR sur la survie sans
maladie: analyse en IHC sur la tumeur primitive pour pS6K et p4EBP.
o Autres recherches translationnelles
4. Qualité de vie
o QlQ C30.
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D) DESCRIPTION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX
MEDICAMENTS
:
Nom du médicament
(DCI)
Nom Commercial
Forme
pharmaceutique
Voie
d’administration
Posologie
Everolimus
Afinitor®
Comprimés
PO
2 comprimés/jour (soit
10mg/jour)
Placebo
NA
Comprimés
PO
2 comprimés/ jour
THERAPEUTIC SCHEME:
Les femmes sans maladie après 1 an au minimum mais pas plus de 4 ans d’hormonothérapie
adjuvante, seront randomisées dans l’étude pour recevoir un des traitements suivants:
placebo (2 comprimés/jour) combiné à une hormonothérapie en cours (Tamoxifene +/analogue LHRH, letrozole, anastrozole or exemestane)
Ou évérolimus, (2 cp/jour) combiné à une hormonothérapie en cours
Durée du traitement: le traitement sera poursuivi jusqu’aux 5 ans de traitement
d’hormonothérapie (pour un maximum de 2 ans de traitement par Evérolimus). Il devra être arête
en même temps que l’hormonothérapie (même si les 2 ans n’ont pas été atteints).
Interruption de traitement et adaptation de doses en cas de toxicités aigues :
Inhibiteur d’Aromatase : Pas d’adaptation spécifique de doses. En cas de toxicités, l’investigateur
suivra les pratiques cliniques standards,
Tamoxifène: en cas d’évènement thrombo-embolitique, le tamoxifène serra arrêté et pourra être
remplacé par un inhibiteur d’aromatase (combiné avec un analogue de la LHRH, pour les
femmes pré-ménopausées).
Les modifications de dose pour l’Evérolimus en cas de toxicité sont notifiées dans le protocole.
En cas de toxicité de grade 2 ou 3 :
- à la 1ère survenue : le traitement sera interrompu jusqu’à résolution de la toxicité, puis
repris à dose réduite à 1 cp/jour
- à la 2ème survenue : si retour un grade ≥ 2, interruption jusqu’à retour à grade ≤1, puis
reprise à dose réduite, à 1 cp/2 jours
- à la 3ème survenue : arrêt définitif du traitement
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E) ANALYSE STATISTIQUE
Pour montrer un gain de 3% de survie sans maladie dans les 2 ans (90 % dans le bras de
référence vs. 93 % dans le bras évérolimus) correspondant à un hazard ratio de 0.7, 1984
patientes devront être incluses (992 patientes dans chaque bras) pour garantir une puissance de
85 % (beta=15%) en supposant une situation bilatérale (test Log rank) et en acceptant un alpha
(taux significatif) de 5 %.
Avec une période d’inclusion de 3 ans et une durée minimum de suivi de 2 ans pour la dernière
patiente incluse (ce qui correspond à 5 ans d’étude), 286 évènements seront observés lors de
l’analyse finale.
Deux analyses intermédiaires d’efficacité seront planifiées pendant l’étude. Elles seront réalisées
après que 95 et 191 évènements aient été observés.
En utilisant la fonction Lan-DeMets alpha spending, la valeur p utilisée pour rejeter l’hypothèse
H0 sera respectivement de 0.0002 et 0.012 pour les deux analyses intermédiaires,
Un seuil de p=0.0463 sera utilisé pour l’analyse finale, nous permettant de maintenir un risque
global alpha de 5% pour toute l’étude.
Le nombre de sujets est calculé en utilisant un critère de survie, avec une puissance déterminée
par le nombre d’évènements (286 évènements attendus pour l’analyse final). Si le recrutement
est lent, en particulier la première année, cela peut être compensé en suivant les patientes plus
longtemps, jusqu’à ce que le nombre d’évènements requis soit atteint. En aucun cas, le suivi à
long terme n’est envisagé pour ce groupe; le seul impact d’un recrutement lent serait un retard
modéré pour l’analyse primaire.
Les randomisations seront stratifiées sur:
• Hormonothérapie : Tamoxifen vs. inhibiteurs d’aromatase
• Antécédent de Chimiothérapie adjuvante ou Hormonothérapie adjuvante versus
neoadjuvante
• Pays
• Statut des Récepteurs progesterone: positif versus négatif
• Durée de l’hormonothérapie: <=3 ans versus >3 ans
F) DUREE DE L’ESSAI
PÉRIODE D’INCLUSION : 3 ANS
PÉRIODE DE TRAITEMENT : 2 ANS
PÉRIODE DE SUIVI 5 ANS
DUREE GLOBALE DE L’ESSAI : 10 ANS
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