Transcript cours gliome AFCOR_varlet

Bases anatomopathologiques
et moléculaires des gliomes de
haut grade de l’adulte
P. Varlet. Hôpital Sainte Anne, Paris
Les cellules gliales
ASTROCYTE
microglie
NG2
oligodendrocyte
Classification des gliomes
OMS 2007
Principes:
Type cytologique prédominent
Présence de 6 critères histologiques exclusifs
combinés
4 grades bénin (grade I) à malin (grade IV)

3 grands groupes ASTROCYTOME
OLIGODENDROGLIOME
OLIGO-ASTROCYTOME
ASTRO 2007
Astrocytome
infiltrant diffus
types
Sous types
Astrocytome pilocytique
Pilomyxoide
Astrocytome diffus
Protoplasmique,
fibrillaire,
gemistocytique
Astrocytome anaplasique
glioblastome
Tumeurs Xanthoastrocytome
astrocytaires pleomorphe (PXA)
PXA anaplasique
Astrocytome subependymaire à cellules
geantes (SEGA)
Gliomatosis cerebri
grade
I, II
II
III
Cellules geantes, gliosarcome,
IV
II
III
I
III
OLIGO 2007
Sous type
grade
oligodendrogliome
II
Oligodendrogliome
anaplasique
III
Oligo-astrocytome
II
Oligo-astrocytome
anaplasique
III
critères histologiques grading des
astrocytomes
différenciation
Densité
cellulaire
atypies
mitose
nécrose
Prolif
vasc
Astro
II
Haut degré
moderée
occasionnelle
0 ou 1
seule
0
0
Astro
III
Anaplasie focale
ou dispersée
Augmentée
diffusement ou
focalement
présente
présente
0
0
Astro
IV
faible
élevée
marquée
marquée
1
1
Taille des prélèvements
Représentativité des prélèvements
critères histologiques du grading OMS
2007 des oligodendrogliomes et oligoastrocytomes
differenciation
Densité
cellulaire
atypies
mitose
oligo
II
Bien diff
moderée
Possiblement
marquées
0 ou rare
Oligo
Astro
II
Bien diff
Faible ou
moderée
?
Anaplasie
focale ou
diffuse
Eventuellement
augmentée
Eventuellement
forte
?
Eventuellement
forte
oligo
III
oligoAst
ro
III
nécrose
Prolif
vasc
0
0
0 ou faible
0
0
possible
possible
possible
Eventuellement Eventuellement
possible
forte
forte
possible
Critères élémentaires de grading OMS
2007 comparatifs entre les gliomes
grade atypies mitose
PEC
nécrose
astro
II
+
0 ou 1
0
0
oligoastro
II
+
rare
0
0
oligo
II
+
rare
0
0
astro
III
++
>1
0
0
oligoastro
III
++
nombreuse
s
0/1
0
oligo
III
+
nombreuse
s
0/1
possible
astro
IV
+++ nombreuse
0/1
0/1
Fréquence des discordances diagnostiques
interobservateurs
Mittler
1996
global
GBM
Astro
III
Astro
II
Oligo
astro
Oligo
II
Oligo
III
49
38
64
43
-
-
-
20
100
25
67
71
63
Ueki
2002
Coons
1996
48
6
23
46
Aldape
1999
36
11
27
16
95
52
59
67
OMS 2007


•
•
•
•
•
•
Avantages: universalité
Inconvénients:
Manque de reproductibilité
Peu de données intégratives
Pas d’imagerie/localisation
Peu de données moléculaires
Identique si adulte ou pédiatrique
Pas de mise à jour avant plusieurs années
Classification OMS
2007: limites pour les
gliomes



Non intégration de la représentativité des
prélèvements / confrontation radiologique
Non distinction entre cellules tumorales
infiltrantes et résiduelles incluses / stroma
Pas de definition des critères distinctifs en
zone d’infiltration tumorale, entre cellule de
nature oligodendrogliale ou astrocytaire,
alors que les critères de grading sont
différents
Structure spatiale des
gliomes
C. Daumas-Duport, G.Szikla.
Composition du tissu tumoral
glial



Cellules tumorales gliales
Néovaisseaux
nécrose
Analyse histologique du tissu
tumoral glial
Critères classiques de malignité adaptés
(mitose, nécrose, coefficient de prolifération
atypies cytonucléaires, néovaisseaux)


Critères morphologiques distinctifs entre
nature astrocytaire et oligodendrogliale
Expression de la GFAP
dans les astrocytomes

Composition de
l’infiltration tumorale
gliale dans le SNC





Cortex
Neurones
Astrocytes
Oligodendrocytes
Vaisseaux N
Cellules
tumorales
Substance blanche
 Axones
 Oligodendrocytes
 Astrocytes
 Vaisseaux Normaux
 Cellules tumorales
Modifications morphologiques de
l’infiltration tumorale en fonction de la
topographie de la lésion





Tronc cérébral
Grands faisceaux
Noyau amygdalien
Pourcentage de cellules
tumorales
Pourcentage de cellules
astrocytaires
résiduelles
Analyse de la composante
gliale infiltrante = mélange
de cellules

Critères histologiques classiques non
adaptés (coefficient de prolifération, atypies,
pas de néovaisseaux ou de nécrose)

Pas de critère morphologique discriminant
entre nature astrocytaire et
oligodendrogliale

Pas de critère
immunohistochimique
Astrocyt
es
reactifs
Oligo
normau
x
Cellule
tumoral
e en
cycle
Cellule
tumoral
e
quiesce
axones
nte
Zone d’infiltration:
conséquences sur l’étude du
coefficient de prolifération
6 MIB / 33 = 18%
6 MIB / 12 =
50%
Les gliomes de haut grade ne sont pas « entourés »
d’une zone de bas grade
GBM: échantillonnage des
prélèvements
Cellules gliales
infiltrantes
Tissu
tumoral
Necrose
Structure des gliomes:
conséquences diagnostiques
Astrocytome
grade II ou III
GBM
nécrose
Périphérie
de gliome
malin
GBM
Oligodendrogliome: problèmes de
l’échantillonnage des prélèvements
Gliomes = tumeurs infiltrantes
mais dans l’OMS 2007
Absence de distinction entre cellules
tumorales et astrocytes réactifs
inclus/stroma
 confusion entre astrocytome et
oligodendrogliome


Interprétation « à l ’aveugle » sans
intégration des données de l ’imagerie :
Tissu tumoral = Prise de
contraste
infiltration tumorale = hypoT1, hyperT2
Solutions

Biologie moléculaire ?

Peu de données de reproductibilité
Difficultés si densité cellulaire tumorale
inferieure à 30%
Technique de FISH s’adapte mal à la
variabilité de la densité cellulaire ou
hétérogénéité tumorale


Transcriptome: sous-typages des GBM de
l’adulte
TP5
3IDH
1
PDGF
RA
EGFR
NF1
CDKN
2A
Verhaak et al, Cancer
Différents types
d’altérations moléculaires
des gliomes
•
•
•
•
•
Mutation IDH1
Co-déletion 1p19q
Mutation p53
Mutation des histones H3
Méthylation anormale des gènes MGMT
1p19q




Co-délétion 1p19q en fait translocation
t(1;19)(q10;p10)
Associée à surexpression d’internexine α
Mutation gène CIC (19q) associée à
mutation IDH1 et co-délétion1p19q
Mutation FUBP1 (1p)
Mutation IDH1
ISOCITRATE DESHYDROGENASE
Décarboxylation oxydative de
l’isocitrate en αketoglutarate
Enzyme NAD+ dépendante
Source importante de NADPH
cytosolique
Cliquez pour modifier le style des soustitres du masque Mutations découvertes en
2008 dans GBM secondaires
(Parson et al, Science)
Ohgaki H and Kleiheus P
Cancer Science, 2009
Réduction de l’activité
enzymatique
Mutation IDH1 et IDH2
Hartmann et al, Acta
Neuropathol, 2009
Pas d’argument moléculaire pour une filiation entre
astrocytome
grade I vers II vers III vers IV
Riemenschneider MJ et al, Acta Neuropathol,
Codéletion 1p19q liée à mutation IDH1
Labussieres et al
Neurology, 2010
Cliquez pour modifier le style des sousKim et al,
titres du masque
AJSP, 2010
Balss et al, Acta Neuropathol, 2008
Intérêt pronostic IDH1
Auteurs
n
O, OA, AII
U, M
PFS
OS
Sanson et al, 2009
100
O++,OA, A
U
non
60 vs 150
Rep TMZ
Dubbink et al,2009
49
A+++, O
U
non
48 vs 98
TMZ=O
Hartmann et al,2011 72
A++,O,OA
M
non
oui
non
oui
Si surveillance
Si RT/ CT
Houillier et al, 2012
271
O++,OA,A
M
non
oui
Rep TMZ
Metellus et al,2010
47
OA, O, A
U,M
oui
NA vs 68
_
Kim et al, 2010
268
A++,O,OA
U, M
-
non
TMZ=O
Meta-analysis IDH1
(Zou P, PloSone 2013)



IDH1 corrélé à co-deletion1p19q, mut P53
IDH1 non corréle à EGFR amplification
Facteur independent de bon pronostic dans
grade III et IV
Solutions

Démarche diagnostique intégrative
nécessitant les données de l’ imagerie

Bio marqueurs spécifiques cellules gliales
tumorales ou réactives IDH1

Biologie moléculaire
Gliomes de l’adulte
•
Avec mutation IDH1
gliomes II ou III (oligo et oligo-astro)
GBM secondaires

Sans mutation IDH1
•
Gliomatose cérébrale
GBM de novo
Gliome II triple négatif

•
•
•
Infiltration tumorale: oedeme avec
capillaires résidents
morphologiquement normaux
T
2
Hors
Diffuse low-grade gliomas extend
beyond MRI-defined abnormalities: a
stereotactic biopsy study
JPallud, P Varlet, B Devaux, S Geha, M
Badoual, C Deroulers; P Page, E Dezamis, C
Daumas-Duport, FX Roux
Neurology, 2009