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Université de Monastir
MEDICAMENTS DES AFFECTIONS
ENDOCRINIENNES ET METABOLIQUES
Certificat Coordonné 4
4ème année pharmacie
Année Universitaire 2014/ 2015
1
Médicaments des dysfonctionnements
ovariens et androgéniques
(les progestatifs)
Cours de Chimie Thérapeutique
Certificat Coordonné 4
Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI
4ème année pharmacie
2
Les progestatifs
• Synthèse et sécrétion: premier produit de la
stéroïdogenèse au départ du cholestérol
• Source : cortex surrénal, ovaires, placenta
• liaison à l’albumine plasmatique
• Métabolisme hépatique +++, effet de premier
passage hépatique si p.o.
Dérivés naturels et analogues proches
Progestérone – Hydroxyprogestérone – Dydrogestérone
Dérivés de synthèse
Dérivés du pregnane : médroyprogestérone – chlormadinone
– médrogestone – mégestrol – drospirénone
Dérivés 19-Nor
 Série 19-norprogestérone : promégestone – nomégestrol
 Série 19-noréthistérone : noréthistérone – norgestrel –
levonorgestrel – norgestimate – norgestromine – lynestrénol –
gestodène - désogestrel – étonogestrel - dienogest
 Composés à activité mixte : tibolone
Antiprogestatif : Mifépristone
Structure
Dérivés naturels et analogues proches
Progestérone – Hydroxyprogestérone –
Dydrogestérone
1- Progestérone
• Squelette pregnane: 21 C (Éthyle en 17β)
• 2 Fonctions cétone: 3 et 20 (CO en 3 est conjugué à d
l 4-5)
• Seule ou en association ds plusieurs spécialités vo, vl,
vim
Voies d’accès progestérone
(Igname)
Hémisynthèse
Hémisynthèse (Stigmastérol)
Oxydation oppenauer
Physico-chimie: Progestérone
Cristaux blancs insoluble ds eau sol ds slv organiques
• Le + lipophile des stéroïdes naturels (pas d’OH libre)
• *α]D et UV caractéristiques
• Polymorphisme : 2 formes cristallines α et β avec
point F° différent,
• Seule la forme α est stable et commercialisée
• Réaction de Zimmermann possible sur C=O en 3
• Identification : IR – F – CCM (UV)
• essai : *α]D - substances apparentées CCM
• Dosage : UV
Propriétés pharmacologiques: Progestérone
• VIM :
Soluté huileux (diminue vitesse de résorption et
prolonge durée d’action) (ds Synergon* avec
E) traitement aménorrhées
• V locale capsules vaginales :
Absorption par la muq vaginale rapide
CYCLOGEST 400mg
2- Hydroxyprogestérone
Hémisynthèse
Pregnènolone
Utilisation Hydroxyprogestérone
Dydrogestérone
Rétrostéroïdes = isomères / stéroïdes naturels
•Inversion de configuration
– Méthyl 19 sur C10 -> α
– H en 9 -> β
-> Fusion cis (et non plus trans) des cycles C et B
• dydrogestérone = 6-déhydrorétroprogestérone
Progestérone
Dydrogestérone
Propriétés
• Action progestative intense par v orale > / P par VIM
•Effet progestagène et gestagène
•Faible effet antigonadotrope (ne bloque pas l’ovulation
aux doses thérapeutiques)
•Absence d’activité androgénique -> utilisable chez
femme enceinte
•Très bonne tolérance digestive
Indications
•VO: troubles du cycle ovarien, stérilité et ménopause
Dérivés de synthèse
Dérivés du pregnane : médroxyprogestérone –
chlormadinone– médrogestone – mégestrol
Dérivés 19-Nor
 Série 19-norprogestérone : promégestone – nomégestrol
 Série 19-noréthistérone : noréthistérone – norgestrel –
levonorgestrel – norgestimate – norgestromine – lynestrénol
gestodène - désogestrel – étonogestrel – dienogest
 Composés à activité mixte : tibolone
Dérivés du pregnane
Dérivés de substitution de l’hydroxyprogestérone
• Introduction d’un substituant en 6
-> augmentation du pouvoir progestagène [++ Me, + Cl]
-> produits actifs par VO
• Introduction d’une double liaison supplémentaire en 6,7
-> renforce encore + ces 2 avantages
Dérivés du pregnane
Hémisynthèse à partir: 17-OHα
pregnenolone (di-acétate)
Medroxyprogestérone
Introduction d’un substituant en 6
Insaturation en 6,7
MnO2
Acétate d'hydroxyprogestérone
Indications thérapeutiques
Médroxyprogestérone : Indications différentes / doses utilisées
1/ contraceptif Dépo-Provera IM
Utilisé propriétés progestagène + antigonadotrope dose élevée
Contraception par im longue durée (3 mois)
Utilisée uniquement lorsque autres méthodes de
contraception sont impossibles
2/ Troubles liés à la ménopause VO
Propriétés progestative + anti-estrogène
3/ Cancérologie Im, vo
Traitement adjuvant adénocarcinome du sein ou de
l’endomètre hormonodépendant: effet anti-estrogène
Chlormadinone : Cl et dl vo
Trbles liés à l’insuffisance en progestérone,
préménopause ou endométriose
Mégestrol : Me et dl vo
* Activité progestagène
* Activité anti-estrogène
* Même indications en cancérologie que
médroxyprogestérone mais moins d’effets secondaires
Médrogestone : VO dérivée de la 17-Me-P
* Compense l’insuffisance en P et agit comme la
P endogène
* Pas d’effet androgénique
* Comme les autres P de cette classe : action
anti-estrogène
• Action antigonadotrope modérée
-> troubles liés la préménopause - endométriose
Dérivés de synthèse
Dérivés du pregnane : médroxyprogestérone –
chlormadinone– médrogestone – mégestrol
Dérivés 19-Nor
 Série 19-norprogestérone : promégestone – nomégestrol
 Série 19-noréthistérone : noréthistérone – norgestrel –
levonorgestrel – norgestimate – norgestromine – lynestrénol
gestodène - désogestrel – étonogestrel – dienogest
 Composés à activité mixte : tibolone
Dérivés 19-Nor
Série 19-Norprogestérone
Série 19-noréthistérone
Série 19-noréthistérone
Série 19-noréthistérone
• Activité P > / éthistérone mais encore androgène
-> nbreuses modifications pour diminuer activité androgène ou
augmenter la tolérance digestive
Norgestimate
Intérêt des progestagènes de troisième G
Gestodène – Désogestrel - Norgestimate
* affinité plus importante pour R de la P
* Activité antigonadotrope plus marquée
* Affinité réduite pour R de la Testostérone
Synthèse de la Noréthistérone
Synthèse du Norgestrel
Synthèse du Norgestrel
Synthèse du Norgestrel
Propriétés pharmacologiques
Activités principales
• Activité progestagène VO
5 mg/j noréthistérone -> 0,03 mg/j levonorgestrel
• Activité antigonadotrope marquée -> forte activité
anti-ovulatoire
Activités secondaires
• Activité androgène réduite /autres 19Nortestostérone ; mais -> acné, hirsutisme
• Activité anabolisante -> prise de poids
Emploi des progestagènes
Hormonothérapie substitutive
Troubles du cycle menstruel dus à une
insuffisance en P
Troubles de la grossesse: maintenir la
gestation
Ménopause: prévenir la perte osseuse par
carence estrogénique
Contraceptifs
Dérivés de synthèse
Dérivés du pregnane : médroxyprogestérone –
chlormadinone– médrogestone – mégestrol
Dérivés 19-Nor
Série 19-norprogestérone
Série 19-noréthistérone
Composés à activité mixte : Tibolone
Tibolone
Até estrogénique
Até progestative
Antiprogestatifs
MIFÉGYNE® 200 mg
Indication mifépristone
Une alternative à l’interruption de grossesse par
aspiration utérine (limite IVG avant 49j d’aménorrhée)
• Action antiprogestative par inhibition compétitive de
la fixation de la Progestérone au niveau de ses R
(endomètre)
-> interruption de la gestation avec expulsion de l’oeuf
par sensibilisation du myomètre à la stimulation des
contractions par les Prostaglandines PG
• Utilisation séquentielle avec PG: accélére l’expulsion
de l’oeuf
Médicaments des dysfonctionnements
ovariens et androgéniques
(les androgènes)
Cours de Chimie Thérapeutique
Certificat Coordonné 4
Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI
4ème année pharmacie
49
Les androgènes
1. Testostérone et dérivés
Testostérone – androstanolone
2. Anabolisants
nandrolone – noréthandrolone
3. Antigonadotrophine hypophysaire FSH et LH
danazol
4. Antiandrogènes
Cyprotérone
5. Inhibiteurs de la 5a-testostérone réductase
Finastéride - dustasteride
Généralités
Testostérone et dérivés
Testostérone = androgène type et véritable H
male secrétée par le tissu interstitiel testiculaire
Inactive par vo car métabolisme hépatique
Fugacité d’action par voie parentérale
Voie locale (trans-cutanée) : hypogonadisme
masculin par déficit en testostérone affirmé
Testestérone
-> Augmentation de la durée d’action par VI
-> Augmentation parfois de l’effet androgène
Durée d’action = f(voie d’adm) et f(acide estérifiant)
/+ MM de l’acide élevée -> + effet retard
important
Contre-indications
• À éviter < 15 ans (risque de soudure trop
rapide du cartilage de conjugaison avec arrêt de
croissance
• À proscrire chez l’H atteint de K de la prostate
Esters de Testostérone
 Enanthate (C7) susp huileuse inj IM
 Décanoate (C11) capsules de sol huileuses
(huile d’olive)
-> le PA est rapidement absorbé avec les lipides
ds intestin par voie lymphatique
-> évite l’inactivation par le foie
Indications : déficit en Testestérone ds
hypogonadisme masculin
1- Androstanolone
2- Anabolisants (androgènes peu
virilisants)
Différentes
modifications
structurales pour
diminuer effet
androgénique /
effet anabolisant
protéique = activité
myotrophique M/A
M/A= 8
M/A= 17
Effets indésirables (anabolisants)
Effets indésirables/ conséquences
Les androgènes
1. Testostérone et dérivés
Testostérone – androstanolone
2. Anabolisants
nandrolone – noréthandrolone
3. Antigonadotrophine hypophysaire FSH et LH
danazol
4. Antiandrogènes
Cyprotérone
5. Inhibiteurs de la 5a-testostérone réductase
Finastéride - dustasteride
3. Antigonadotrophine hypophysaire FSH
et LH
Danazol
Propriétés Danazol
Les androgènes
1. Testostérone et dérivés
Testostérone – androstanolone
2. Anabolisants
nandrolone – noréthandrolone
3. Antigonadotrophine hypophysaire FSH et LH
danazol
4. Antiandrogènes
Cyprotérone
5. Inhibiteurs de la 5a-testostérone réductase
Finastéride - dustasteride
4. Antiandrogènes: Cyprotérone
/ cyclopropyle
4. Antiandrogènes: Cyprotérone
4. Antiandrogènes: Cyprotérone
Indications
• Chez Homme : cancer prostate (traitement
palliatif)
puberté précoce chez jeune garçon
• Chez femme :
- hirsutisme important si d’origine non tumoral
Si femme en période d’activité génitale associer à
œstrogène
CI absolues
• Grossesse (tératogène), allaitement
Les androgènes
1. Testostérone et dérivés
Testostérone – androstanolone
2. Anabolisants
nandrolone – noréthandrolone
3. Antigonadotrophine hypophysaire FSH et LH
danazol
4. Antiandrogènes
Cyprotérone
5. Inhibiteurs de la 5a-testostérone réductase
Finastéride - dustasteride
5- Inhibiteurs de la 5α-testostérone
réductase
5α-testostérone réductase =
• Enzyme associée à la mb nucléaire (dépendante
du NADPH); réduction régio- et stéréosélective T
5α
• Taux élevé ds prostate où DHT a une affinité +
grande pour Rp Androgène (RA)
• Cplexe DHT/RA stimule la synthèse protéique et la
croissance cellulaire -> hypertrophie de la prostate
Finastéride
• Inhibiteur compétitif spécifique de la 5αtestostérone réductase ->
• Diminution des taux plasmatiques de DHT (
taux de T non modifié)
• Aucune affinité pour le RA
• Traitement symptomatique de l’hypertrophie
prostatique bénigne
• CI absolue : femme (malformation organes
génitaux externes si foetus mâle)