Transcript Michel Bourin

Questions de fond :
METHODOLOGIE DE L’ETUDE
DES ANXIOLYTIQUES
Michel Bourin
DSM IV : Troubles anxieux (1)
-Trouble panique sans agoraphobie
-Trouble panique avec agoraphobie
-Agoraphobie sans antécédent de trouble panique
-Phobie spécifique (ex. phobie simple)
-Phobie sociale
-Trouble obsessionnel compulsif
- Quelle anxiété ?
- Quels malades ?
(souvent comorbidité)
DSM IV : Troubles anxieux (2)
-Etat de stress post-traumatique
-Etat de stress aigu
-Anxiété généralisée
-Trouble anxieux dû à des conditions
pathologiques générales
-Anxiété induite par une substance
PATHOPHYSIOLOGIE
régulation anormale de plusieurs composantes
neurobiologiques :
Prévalence de l’anxiété généralisée
durant la vie : 4 à 6 %
5-HT, GABA, CCK, Glutamate
système nerveux sympathetique
Axe hypothalamo-hypophysaire
Pendant les périodes de stress mais pas pendant
les périodes de repos
DIAGNOSTIC GAD
9GAD est souvent un diagnostic d ’exclusion avec:
¾ un autre trouble anxieux
¾la depression, la dysthymie
Anxiété Somatique
symptômes du SNA
ATTAQUES DE
PANIQUE
Dépersonnalisation
Déréalisation
Douleurs thoraciques
Paresthésies
¾des conditions médicales autres (phéochromocytome,
hyperthyroïdisme)
Signes communs
Étouffement
Palpitations
transpiration
Nausées etc
Rougeurs
Papillons
PHOBIE SOCIALE
Rougeur
Tremblements
Difficultés
d’expression
sensation de froid
GAD
Bouche sèche
Ne
peux avaler
Envie d ’uriner
Tension
Hyper-réactivité
Réactions rencontrées aprés arrêt des
benzodiazépines
BENZODIAZEPINES, BUSPIRONE et
ANTIDEPRESSEURS COMPARES DANS
LE TRAITEMENT DU GAD
BUSPIRONE
ANTIDEPRESSEURS
lent
lent
rapide
EXACERBATION
non
quelquefois
quelquefois
TOLERANCE
?
?
?
SEVRAGE
-aigu
oui (@30%)
non
oui (?%)
-chronique
? oui (@30%)
non
non
ABUSE LIABILITY
bas
zero
zero
10
--
INTERACTIONS
-éthanol
marqué
léger
léger
-IMAOs
non
?
marqué
oui
oui
EFFETS Secondaires
Sedation
Intensité des symptômes
BENZODIAZEPINES
DEBUT
Rebond
Sevrage (nouveaux symptômes)
Niveau
initial des
symptômes
Rechute
Niveau aprés
traitement
oui
-amnésie
marqué
non
faible
-cardiovasculaires
non
non
marqué
-dépression
quelquefois
non
non
ANTIPANIQUE
+/-
non
oui
0
Durée (jours) aprés arrêt
La comorbidité est très importante spécialement vraie:
Dysthymie et dépression majeure
pour les patients chroniques
coexistent avec GAD
1/3 des patients ont, par ex. une
50 % des patients ont eu un épisode
histoire de P.A.
dépressif majeur à un moment ou un
autre de leur trouble anxieux
30
CRITERES D’INCLUSION
L’alcoolisme et les troubles
de la personnalité (axe 2)
compliquent l’évolution
du trouble anxieux généralisé (TAG)
- Sujets ambulatoires des 2 sexes
(18-65 ans)
- Anxiété généralisée (depuis 6 mois)
- Score HAM-A supérieur à 20
- Pas de pathologies psychiatriques ou
organiques majeures associées
- COVI > RASKIN
GAD A. Anxiété excessive et attente craintive
Critères diagnostiques
(présente plus de jours qu’absente pendant
de l’anxiété généralisée
au moins 6 mois) à propos d’évènements
(GAD) DSM IV
ou d’activités (tel que le travail ou les
performances scolaires)
GAD B. Le sujet a du mal à contrôler cette
attente craintive
GAD C. L’anxiété et l’attente du pire
est associée avec au moins 3 symptômes
sur les 6 suivants :
1 – nervosité
2 – est aisément fatigué
3 – difficulté de concentration
4 – irritabilité
5 – tension musculaire
6 – troubles du sommeil
GAD E. L’anxiété, l’attente craintive et les
GAD D. Diagnostic différentiel avec un
symptômes physiques entraînent des
autre trouble anxieux de l’axe 1
difficultés importantes d’ordre social,
professionnel ou dans d’autres aires de
fonctionnement
COVI
ANXIETE
GAD F. La perturbation n’est pas liée
directement aux effets physiologiques d’une
substance (drogue, médicament) et ne se
manifeste pas durant un épisode dépressif,
psychotique, etc.…
RASKIN
DEPRESSION
1. Discours du sujet.
Nerveux, pas dans son assiette, agité, effrayé sans raison,
peureux, tendu, noué, doit éviter certaines conduites,
certains lieux, difficulté de se concentrer
2. Comportement
Semble effrayé, mal à l’aise agité, angoissé
3. Plaintes somatiques
Sudation injustifiée, tremblements, sensation de striction
cardiaque, tachycardie, oppression respiratoire, sensation de
chaud ou de froid, sommeil agité, estomac noué, boule dans
la gorge, va fréquemment et sans raison à la salle de bain
CRITERES D’EXCLUSION
- Score MADRS supérieur à 15
1. Discours du sujet
Se sent triste, sentiment d’être sans espoir, perte d’intérêt;
Idées de mort, pleure facilement.
2. Comportement
Semble abattu, pleure, parle à voix basse, triste, ralenti
perte d’énergie.
3. Symptômes
Insomnie ou hypersomnie, plaintes gastro-intestinales, bouche
sèche, histoire suicidaire récente, perte d’appétit, difficultés
à se concentrer, perte de mémoire.
- Anomalie pondérale majeure
- Affection organique majeure
- Ethylisme
- Psychotropes dans les 2 semaines précédentes
CRITERES D’EVALUATION
- Echelle d’HAM-A (14 items)
- Echelle de Tyrer (10 items)
- CHESS 83
- Auto-questionnaires (Sheehan, etc.)
ECHELLE D’HAMILTON (2)
7) Symptômes somatiques généraux
(musculaires)
8) Symptômes somatiques généraux
(sensoriels)
9) Symptômes cardiovasculaires
10) Symptômes respiratoires
11) Symptômes gastro-intestinaux
12) Symptômes génito-urinaires
13) Symptômes du SN autonome
14) Comportement lors de l’entretien
ECHELLE D’HAMILTON (1)
(items notés de 0 à 4)
1) Humeur anxieuse
2) Tension
3) Peurs
4) Insomnie
5) Fonctions intellectuelles (cognitives)
6) Humeur dépressive
Evaluation quantitative de l’anxiété
Echelle de Hamilton Anxiété
Instruction pour l’utilisation de l’échelle de
Hamilton Anxiété
L’échelle de Hamilton est une échelle de 14 items.
La HAM-A est conçue pour évaluer des patients
présentant un état anxieux et non pour évaluer
l’anxiété de patients souffrant d’autres troubles.
HAM-A
0 = absent
Pas de symptômes durant les
7 derniers jours
HAM-A
1 = intensité légère
Quelques symptômes ont pu être présents
mais le patient n’est pas sûr que ces
manifestations aient eu un caractère
anormal (en dehors de l’épisode actuel)
HAM-A
HAM-A
2 = intensité moyenne
3 = intensité forte
Un ou plusieurs des symptômes ont été
présents (avec certitude) mais le patient
a pu maîtriser ces symptômes dans ses
activités quotidiennes
Un ou plusieurs symptômes ont été
présents pendant 50 % du temps ou
bien ces symptômes sont
accompagnés d’une gêne notable dans le
Fonctionnement du patient
ECHELLE BREVE D’ANXIETE
DE TYRER (1)
HAM-A
4 = intensité très forte
1. Tension intérieure
Un ou plusieurs symptômes ont été
présents dans la majorité du temps, ou
les symptômes étaient tellement intenses
qu’ils altéraient le fonctionnement du
patient le rendant incapable de faire face à
ses anxiétés sans un effort ou une gêne
très importants
2. Hypochondrie
3. Sentiments hostiles
4. Inquiétudes pour des « riens »
5. Phobies
ECHELLE BREVE D’ANXIETE
DE TYRER (2)
6. Troubles neuro-végétatifs (1)
7. Troubles neuro-végétatifs (2)
8. Réduction du sommeil
9. Douleurs
10. Tension musculaire
LES COMPARATEURS
„
„
Ce sont maintenant la paroxétine et la
venlafaxine
Les benzodiazépines n’ont pas l’indication du
GAD
CALCUL DU NOMBRE DE SUJETS
Cela dépend de la différence attendue:
(généralement 20 p. cent supérieure
au placebo)
EVALUATION DE LA TOLERANCE
1) Non spécifiques (paramètres biologiques)
2) Spécifique: recherche d’un effet sédatif
et d’une dépendance
Environ 50 sujets par groupe dans ce cas
Pour une phase II
ECHELLE DE SEVRAGE (LADER-BOURIN)
11 items – cotation de 0 à 3
- Fatigue physique
- Perturbations du sommeil
- Céphalées
- Vertiges
- Symptômes orthostatiques
- Palpitations
- Tremblements
- Sudation
- Sécheresse de la bouche
- Constipation
- Troubles de la miction
EVALUATION DES INTERACTIONS
- Ethanol et autres psychotropes
- Substances inductrices ou inhibitrices
enzymatiques
Five Placebo-Controlled Studies
Les modifications des différentes
classifications (DSM, ICD) au cours
du temps ne facilitent pas le
développement des psychotropes
(variabilité des critères d’inclusion)
378EU
218US
210US
214US
377EU
Dose (mg)
37,5; 75; 150
75-225 mg
75;150; 225
75-150
75;150
Regimen
fixed
titrated,
flexible
titrated,
flexible
Coms.
Placebo
Placebo
Placebo
N enrolled
544
261
377
417
564
HAM-A
26,4
25
24,2
23,6
27,9
Long-term?
24 wks
28 wks
No
No
6 mths
titrated,
flexible
fixed
Placebo
Placebo
Buspirone 30 Diazepam 15
Fixed dose study of escitalopram in GAD
Quels sont les effets cliniques pertinents?
CGI-I of 1 or 2 (ITT LOCF)
PBO (n=138)
85
CGI sévérité
„ Réduction d’au moins 2 points
80
ESC5 (n=134)
ESC10 vs PBO
ESC20 vs PBO
ESC10 vs PAR
75
70
ESC10 (n=134)
ESC20 (n=132)
*
**
*
*
*
**
60
**
*
***
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
65
Response rate (%)
HAMA
„ 40-50% réduction in HAMA score total
„ différence médicament-placebo à l’ HAMA
variation du score d’au moins 3-4 points
PAR (n=136)
55
50
*
*
45
40
35
30
25
CGI changement
„ Modéré or amélioration globale marquée
20
15
10
5
0
1
2
4
6
Week
Baldwin et al., 2004
8
10
12
STUDY 378 HAMA Total Adjusted Mean
Pregabalin in acute GAD treatment
Endpoint (LOCF) CGI-I responder rates
Changes: LOCF
70
venlafaxine ER 37,5
mg/d (N=138)
venlafaxine ER 75
mg/d (N=130)
venlafaxine ER 150
mg/d (N=131)
placebo (N=129)
-5
-10
CGI-I responder rates (%)
**
0
60
**
**
**
*
*
*
**
50
*
40
30
20
10
0
-15
Total daily dose
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24
PBO PGB PGB PGB ALP
300 450 600 1.5
n=85 n=89 n=88 n=85 n=88
Study 1 (4 weeks)
†Responder
Study 2 (6 weeks)
PBO PGB PGB
VEN
400 600
75
n=100 n=94 n=104 n=110
Study 3 (6weeks)
rate defined as CGI-I of 1 or 2; *p<0.05 vs placebo; **p<0.01 vs placebo
Tiagabine and paroxetine in treatment of GAD
Mean (±SEM) HAM-A Total Score
PBO PGB PGB PGB
200 400 450
n=83 n=75 n=85 n=85
HAM-A TOTAL SCORE
30
24.4
25
22.5
0
-2
20
13.8*
15
10.7*
*
-4
*
-6
10
*
-8
5
*
*
*
-10
-12
0
Baseline
Tiagabine
*P<0.05 relative to baseline
No significant difference between treatments. N=20
Rosenthal M. J Clin Psychiatry. 2003;64:1245-9.
End Point
Paroxetine
-14
0
1
2
3
4
Week
5
6
7
8
venlafaxine ER 75 225 mg/d (N=115)
placebo (N=123)
PLACEBO RESPONSE IN GAD: RATER EFFECTS
100 mg
100 mg
5 mg
5 mg
Plac
60
40
35
30
25
20
15
10
5
0
50
40
30
20
10
0
Multiple
Single
Rater
Glaudin et al., 1994
Plac