Transcript Maladie osseuse en IRC: quoi de neuf?

2014-05-23
Maladie osseuse en IRC: quoi
de neuf?
Fabrice Mac-Way
Néphrologue
CHU de Québec, L’Hôtel-Dieu de
Québec
Objectifs
• Reconnaître des nouvelles données sur les désordres de
l’architecture osseuse en IRC
• Identifier le rôle potentiel des anomalies de l’ostéocyte dans
la physiologie de la maladie osseuse rénale
• Démontrer
comment les nouveaux
traitements
en
développements en ostéoporose pourraient influencer la prise
en charge des patients en IRC
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CKD-MBD
KDIGO, 2009
Prévalence et incidence de fractures chez le patient dialysé
KDIGO 2009
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La pathologie osseuse selon le volume,
minéralisation et remodelage
Évaluable par méthode non invasive?
Remodelage (turnover)  non
Minéralisation  oui/non
Volume (microarchitecture)  oui
Mac-Way et al, Joint
Bone Spine 2012
Microtomographie tri-dimensionnelle haute résolution
(HRQCT)
Os trabéculaire
Os cortical
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Microarchitecture 3D trabéculaire et corticale: un rôle
important dans la résistance mécanique
ABD
HPT II
ABD
HPT II
HPT II
ABD
Mac-Way et al, WCO 2010
La microarchitecture osseuse chez
l’IRC
J Ren Nutr 2009
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La microarchitecture osseuse est plus
atteinte que les patients OP
-70 pts stade 2-4
-Atteinte paramètres
Tb et Cort
-Chez pts avec
fractures, l’épaisseur
cortical est plus faible
Bachetta et al, JBMR 2010
La microarchitecture osseuse est plus
atteinte chez les patients avec fractures
90 pts pré-dialyse
Femme sans IR
Femme avec IR
sans fractures
Femme avec IR
avec fractures
Nickolas et al, JASN 2010
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La microarchitecture osseuse est plus anormale chez les
fracturés
Nickolas et al, JASN 2010
La durée de la maladie rénale est importante
pour la discrimination des fractures
Tertile 1: ≤ 2.7 ans
Tertile 2: 2.7 à 6.9 ans
Tertile 3: ≥ 6.9 ans
AUC 0.75
Nickolas et al, JASN 2010
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L’importance de compartiment cortical dans la
résistance osseuse
Hip BMD AUC= .56
cortical density = 0.89
Jamal et al, JBMR 2006
Perte de l’os cortical chez le patient IRC
53 pts stade 2-5
Suivi 1.5 ans
Nicholas et al, JBMR 2013
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Perte osseuse corticale plus sévère chez
le patient HD
Nicholas et al, JBMR 2013
Microarchitecture osseuse HD vs DP
Control
56 pts HD vs 23 pts DP vs contrôle sans
maladie rénale
Résultats
Atteinte de la majorité des
paramètres corticaux et
trabéculaires chez HD
Chez DP, atteinte significative
seulement sur l’épaisseur cortical
du tibia
HD
Pelletier et al, KI 2012
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Détérioration de l’os cortical selon le
temps passé en dialyse
Pelletier et al, KI 2012
La mesure de la microarchitecture osseuse
permettra-t-il de prédire les fractures?
Pour le moment, la technique est difficilement
accessible
Manque d’études pour corréler les anomalies
microarchitecturales avec les fractures
Rôle aussi important que l’a été le DEXA en
ostéoporose?
Donne une information statique, mais pas sur
l’explication de l’anomalie pathologique
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Objectifs
• Reconnaître des nouvelles données sur les désordres de
l’architecture osseuse en IRC
• Identifier le rôle potentiel des anomalies
de
l’ostéocyte dans la physiologie de la
maladie osseuse rénale
• Démontrer
comment les nouveaux
traitements
en
développements en ostéoporose pourraient influencer la prise
en charge des patients en IRC
Pourquoi parler de l’ostéocyte?
• « Osteocyte biology is attracting the largest interest
in the field of bone and mineral metabolism today.
Nephrology has the potential to provide new
information on this hot issue. »
Editorial, KI
janvier 2014
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Ostéocytes
Cellule osseuse la plus abondante
(>95%)
Dallas et al, Endocrine
Reviews 2013
Ostéocytes
L Bonewald, JBMR 2011
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Fonctions importantes
Métabolisme phosphore
Stimulus pour la formation/résorption
Mécanotransduction
Rôle dans la minéralisation
excrétion PO4
1,25(OH)D
Absorption PO4
FGF23
FGF23
PTH
FGF23
Calcification
vasculaire?
Hypertrophie
ventriculaire
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Ostéocyte au cœur du remodelage
osseux
PGE2
NO
SOST
DKK1
SFRP1
RANKL
OPG
Expression osseuse FGF-23 stade 2
Contrôle
IRC stade 2
Pereira et al, Bone 2009
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Expression osseuse DMP1 stade 2
Contrôle
IRC stade 2
Pereira et al, Bone 2009
Expression osseuse DMP1 chez le
patient hémodialysé
HD
Control négatif
Ostéoporose
Mac-Way, Lessard et al,
Joint Bone Spine 2012
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Voie Wnt\B-caténine
A
Une diminution de l’expression de la
sclérostine induit un gain de masse osseuse
Wergedal et al, J Clin
Endocrinol Metab, 2003
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Niveau sanguin de sclérostine selon le
stade IRC
90 pts IRC vs 20 control
Pelletier et al, CJASN 2013
Sclérostine, DKK1 et
histomorphométrie osseuse
60 pts HD
Le niveau sanguin de sclérostine est associé aux
paramètres de remodelage osseux dont la formation
osseuse
Cejka et al, CJASN 2011
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PTH augmente l’expression osseuse
FGF-23 et diminue celle de SOST
Ajout de PTH
sur cellules OBlike
Moshayoff et al, Am J
Physiol Renal Physiol 2010
• Évaluation de la voie Wnt-B-catenine chez un modèle
de souris atteint RPK (jck mouse)
JBMR 2012
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Calcification vasculaire dans ce modèle
• Calcification de l’aorte dans seulement 40%
Sabbagh et al, JBMR 2012
Images d’hyperésorption osseuse
• Souris à 15 semaines
• Pas de défaut de minéralisation
• Pas d’élevation PTH
Sabbagh et al, JBMR 2012
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Expression osseuse augmentée de SOST et
B-catenine chez les souris calcifiées
Sabbagh et al, JBMR 2012
Rôle de SOST dans l’ostéodystrophie
rénale?
Sabbagh et al, JBMR 2012
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Marqueurs ostéocytaires dans les
vaisseaux calcifiés (souris Enpp-/-)
SOST
Vaisseaux calcifiés
Vaisseaux non calcifiés
Zhu et al, Plos One 2011
Expression osseuse de SOST chez la
souris avec calcification vasculaire
Zhu et al, Plos One 2011
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Calcification vasculaire chez le rat Nx
p < 0.001
Von Kossa staining
(% per field)
8
6
4
2
tD
Vi
KD
P/
C
+
KD
C
C
TL
+
C
C
a/
a/
P
/V
itD
0
Mac-Way et al, ASBMR 2013
Atteinte du compartiment cortical chez
le rat calcifié
Mac-Way et al, manuscript en
préparation
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La calcification vasculaire est associée à
la perte osseuse corticale
Mean thickness (mm)
1.0
R2 linear 0.398
p 0.009
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
8
Von Kossa (% per field)
Mac-Way et al, manuscript en
préparation
Accumulation d’os trabéculaire chez le
rat avec calcification vasculaire
Mac-Way et al, manuscript en
préparation
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Modèle hyporemodelage osseux
p 0.001
PTH level (pg/ml)
600
p 0.001
400
200
C
a/
P/
Vi
tD
D
K
C
K
D
C
C
TL
+
+
C
a/
P
/V
i
C
TL
tD
0
Mac-Way et al, manuscript en
préparation
Élévation de la sclérostine seulement
chez les rats calcifiés
Mac-Way et al, manuscript en
préparation
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• Connu:
o Transdifférenciation des cellules musculaires lisses
vasculaires en « osteoblast-like cells »
• Hypothèse
• En IRC
o 1) Ces « osteoblast-like cells » vont acquérir un phénotype
ostéocytaire
o 2) et contribuent possiblement à l’élévation de la
sclérostine sérique
Mac-Way et al, manuscript en
préparation
Mécanismes proposés de la maladie
osseuse en IRC
Mac-Way et al, Joint Bone
Spine 2012
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Donc
• Les anomalies de l’ostéocyte semblent être au
cœur du développement des anomalies osseuses
en IRC, possiblement dans l’apparition de l’os
adynamique et joue vraisemblablement un rôle
dans l’atteinte vasculaire
• Le compartiment cortical est atteint précocément
et sévèrement en IRC et survient indépendamment
de l’hyperparathyroidie
• La compréhension des anomalies ostéocytaires est
essentielle en IRC pour connaître la meilleure
stratégie de traitement pour nos patients
Objectifs
• Reconnaître des nouvelles données sur les désordres de
l’architecture osseuse en IRC
• Identifier le rôle potentiel des anomalies de l’ostéocyte dans
la physiologie de la maladie osseuse rénale
• Démontrer comment les nouveaux traitements
en développements en ostéoporose pourraient
influencer la prise en charge des patients en
IRC
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Thérapie pour traiter fragilité osseuse
• Anti-résorptifs
o
o
o
o
Bisphosphonates
Denosumab
Odanacatib
Sarcatinib
• Anaboliques
•
•
•
•
PTH/strontium
Anti-sclérostine
Anti-DKK1
Inhibition CaSR
A
Thérapie anti-résorptive
Salam et al, AJKD 2014
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Agents anti-résorptifs en IRC
Salam et al, AJKD 2014
Thérapie anabolique
Salam et al, AJKD 2014
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Agents anaboliques en IRC
• Peu ou pas de données actuellement en IRC
• Effets des anti-sclerostine ou anti-DKK1 en IRC?
o Surtout sur la calcification vasculaire
L’histologie osseuse
• La pratique de la biopsie osseuse par les cliniciens sera
faibles
• Le niveau de remodelage et la minéralisation osseuse ne
peuvent être évalués que par l’histologie actuellement
o Biopsie de la crête iliaque via la radiologie sous TDM
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En conclusion
• La survenue de nouvelles technologies permettent une
meilleure évaluation de l’architecture osseuse, mais des
études pour prédire le risque de fractures sont
nécessaires
• La maladie osseuse survient précocément en IRC et
l’ostéocyte semble jouer un rôle primordial tant pour le
dévéloppement de la maladie osseuse et des anomalies
vasculaires
• De nombreuses molécules sont en dévéloppement et
auront très certainement des répercussions sur la prise en
charge des patients IRC avec fractures
• La biopsie osseuse effectuée par les radiologistes
permettra certainement de mieux évaluer et intervenir
sur les patients fracturés
Merci
Mohsen Agharazii
Richard Larivière
Darren Richard
Sylvain Picard
Roth-Visal Ung
Marie-Hélène Lafage Proust
Norbert Laroche
Laurence Vico
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