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PERSONALISED NEUROLOGY & PSYCHIATRY
Diagnostiquer et soigner les M2E : un enjeu
majeur de santé publique
L’exemple de la Myofasciite à Macrophages
F. Jérôme AUTHIER
Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires, CHU Henri Mondor,
INSERM U955-Eq. 10, Université Paris Est-Créteil,
Créteil, France
Assemblée nationale
16 Octobre 2014
Myofasciite à macrophages > 500 cas
60
50
40
30
20
10
0
1993 1994
1995 1996
1997 1998
1999 2000
2001 2002
MMF : lésions
focales
PAS
~ 15 µm
nanoparticules
MFM : persistance d’hydroxyde d’aluminium d’origine vaccinale
― Gherardi et al., Brain, 2001
inclusions cristallines (40/40)
Al (OH) 3 : adjuvant vaccinal
Etude nationale
(3 CHU vs INVS)
Administrations antérieures d’Al(0H)3
Hydroxyde
d’aluminum
Al (OH) 3
Total
50/50
(100%)
Vaccin HBV
Vaccin T (≤10 yrs)T
Vaccin HAV
42/50
22/38
7/37
(84%)
(58%)
(19%)
Nombre de doses :
par patient
4 doses
(1-9)
Myofasciite expérimentale
3 mo
Encre de Chine
70 rats SD Th1 = Th2
10 µL Engerix® IM
(dose équivalente
humaine)
Lésions de MFM dans le muscle T.
anterior
Evolution des lésions avec le temps
volume of lesion (mm3)
0.5
Volum
e
0.4
12 mo
0.3
0.2
0.1
0
1
12 months
6
1.60
12 mo
1.50
1.40
MAX AREA OF LESION mm^2
1.30
Area
1.20
1.10
1.00
0.90
0.80
0.70
0.60
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0.00
0
2
4
6
8
10
12
14
MONTHS
16
18
20
22
24
SD 12 mo post -injection
Patients MFM
15 %
10 %
5%
0
0
20
40
60
80
mois
Délai entre la vaccination et la détection des lésions
Séries indépendantes de MFM
Salpêtrière
H.Mondor
Pitié-
Patients – total (éval. exhaustive)
(28)
Age
[11-70]
Sexe-ratio (% femmes)
120
103
F58
F68
HBV (Engerix # Genhevac+Hevac B)
Délai vaccination-1er symptomes (m, md)
Délai vaccination-biopsie (mediane)
97%
17mo, 7 mo
53 mo [3-98]
93%
22 mo, -
Myalgies
Début Mb Inf
Au moment de la biopsie
Mb Inf
Mb Sup
Diffuses
Caracteristiques
Majorées par l’exercice
Points-gâchette
Fibromyalgie (1990 ACR criteria)
88%
62%
89%
73%
30%
5%
65%
84%
31%
8%
0%
-
Arthralgies
51 %
-
Fatigue
67 %
69 %
Dyspnée
51%
-
Maladie autoimmune
19 %
18 %
48
(75)
[19-77]
45
Lésions histologiques focales de MFM
?
Symptômes généraux
- myalgies
- fatigue
- troubles cognitifs
Association myalgies-MFM
- Myalgies apparaissent après les vaccinations 35/37 (94%)
- Association MFM-myalgies très significative
1332 patients avec biopsie muscle deltoïde (1997-99)
MMF+
MMF–
myalgies +
34 (85%)
myalgies –
6
565 (45%)
687
p<0.0001
(Gherardi et al, Brain 2001)
Association entre MFM focale et fatigue
AFSSAPS-InVS-INSERM U170
Etude cas-contrôles
- Biopsie muscle deltoïde avant 1999 (3 centres)
- Appariemment 1:5 pour age, sexe, date, centre
- Dossiers médicaux au début des symptômes
- Interview et scores de fatigue (cognitive, sociale, globale)
Conclusions
- association MFM-fatigue
- scores de fatigue plus élevés dans MFM que chez contrôles
- symptomatologie conforme à celle décrite par les praticiens
en charge des patients
Fourrier et al, 2003,
http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/myofasci/etude.pdf
Syndrome de fatigue chronique chez les
patients avec MMF
Authier et al, Arthritis & Rheumatism, 2003
Critères diagnostiques
Symptômes associés à la persistance de l’adjuvant
N=120
Age moyen : 48ans
Myalgies 88%
Arthralgies 51%
M. auto-immunes 19%
Femmes 58%
Fatigue chr. 67%
Biopsie du muscle
deltoide
Vacc aluminiques n=5.2
12
18
66
Delai entre le vaccin
et les 1ers symptomes
et la biopsie musculaire
>144
mois
12 mo
66 mo
MFM persistante >18mo
Fatigue
Myalgies
Troubles
cognitifs
La symptomatologie
correspond à une celle du
syndrome de fatigue chronique
― Authier et al, Arthritis & Rheumatism, 2003
Diagnostic criteria
Dysfonctionnement cognitif associé à la MFM
syndrome dyséxécutif
Atteinte cognitive indépendante de
• niveau de fatigue
• dépression
• durée d’évolution
IRM cérébrale non contributive
deconnexion inter-hémisphérique
Couette et al , J Inorg Biochem 2009
écoute
dichotique
Abstract reasoning
Matrix
Stroop I
Stroop D
Stroop L
Block
Im. Arr.
REY copy
Inhibitory functions
Planning
TMT B
TMT A
Flexibility
BP 20
BP 10
BP 5
BP 0
LN Seq. WAIS
Span bwd
Working memory
Span Forward
CVLT Rec
CVLT RILT
CVLT RLLT
CVLT RICT
CVLT RLCT
CVLT Thursday
CVLT Monday
Memory functions
REY memory
Benton VRT
Fluency Let P
Fluency An.
Vocabulary
Language
DL RE sentences
DL LE sentences
DL RE word
DL LE word
Callosal dysconnexion
0
10
20
30
40
50
60
Percentage of patients with pathological scores
%
Evaluated domains
Neuropsychological tests
● DCAM non corrélé avec
- niveau de fatigue
- dépression
MADRS
CESD
- anomalies IRM cérébrale
- durée de la maladie
● Atteinte de l’écoute dichotique
- 5/25 patients (20%)
- IRM cérébrale
normale
HS non spec.
4/5
1/5
Atteinte cognitive : Evolution longitudinale
N=30 – 2 évaluations (∆>1 an)
→ persistance avec le temps
Profil neuropsychologique : MFM vs PR
(valeurs normalisées)
Score verbal
1,00
Flexibilité
Attention
0,90
0,80
Inhibition
0,70
Mémoire
de travail
0,60
P<0.05
Plannification
Mémoire
Visuelle
Organisation visuospatiale
Mémoire verbale
Composite scores
- Language: WAIS vocabulary, Boston Naming Test, Verbal fluencies
- Attention: 3 Zazo’s Cancellation Task conditions
- Working memory: backward span, Letter-Number sequencing, Brown-Petersen
- Visual memory: Corsi span, Benton VRT, ROCF delayed recall
- Verbal memory: forward span, CVLT
- Visuospatial organization: ROCF copy, WAIS bloc design, Matrix
- Planning: ROCF copy, Images Arrangement
- Inhibition: interference part of the Stroop Task
- Flexibility: part B of Trail Making Test, praxis score
DCAM : Ecoute dichotique
MFM (
) vs PR (
)
Mots OG
8,00
6,00
4,00
2,00
Phrases OD
0,00
Phrases OG
P<0.05
Mots OD
Mild Cognitive Impairment (MCI) in MMF
Criteria for Mild Cognitive Impairment (MCI)
Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183–194 – Windblad B et al. . J Intern Med 2004;256:240-6
1.
2.
3.
4.
5.
Cognitive complaints
Decline in cognitive functioning
Cognitive disorders evidenced by neuropsychological evaluation
Absence of major repercussions on daily life
Absence of dementia
MCI sub-types
- amnestic MCI single domain (aMCI)
- amnestic MCI multiple domains (aMCImd)
- non-amnestic MCI single domain (naMCI)
- non-amnestic MCI multiple domain (naMCImd)
Deficit ranges from − 1.5SD to − 2.2SD
Mild Cognitive Impairment (MCI) in MMF
Passeri et al. J Inorg Biochem, 2011;105:1457-63
Non-MCI
3/30
30 MMF patients
MCI 27/30 (90%)
Non-amnestic 17/30
Amnestic, md 10/30
Non-amnestic
5/30
Amnestic
multiple domains
10/30
Non-amnestic
multiple domains
12/30
IRM
P. Brugieres Neuroradiologie, Henri Mondor Hospital
Imagerie fonctionnelle cérébrale par
SPECT de la MFM
 Dysfonctionnement cérébral
SPECT-99mTc-ECD in MMF
Patients: n=76
Age: 49±10 yrs
21M/55F
SPECT 30 min after IV injection of 740 MBq 99mTc-ECD
Qualitative results:
- abnormal perfusion: 100%
- hypoperfusions
periventricular areas
posterior associative areas
cerebellum
limbic system
Quantitative analysis:
- correlation between hypoperfusions and
cognitive deficits
Interhemispheric Dysconnexion vs Periventricular Hypoperfusion
Dichotic listening test
B
images
A
C
D
Executive Functions vs Posterior Associative Areas
Color Reading
Interference Test
(Stroop)
B
images
A
C
D
Tomographie par émission de positons (TEP)-TDM
dans la MMF: visualisation du dysfonctionnement cérébral
Profil SPECT de la fibromyalgie
Hyperperfusion
posterieure
Hypoperfusion
frontale
temporale
cerebelleuse
Guedj E et al, J Nucl Med 2008
Comparaisons entre patients myalgiques chroniques
avec et sans MFM
Analyse rétrospective de 130 patients consecutifs (2002-2004) avec
arthromyalgies + vaccin alu + biopsie musculaire
> 6 mois
<10 ans
deltoïde non dominant
Age/Female gender
MMF (32.3%) Non-MMF (67.7%)
41.9yr /
40.9yr / 66.6%
69.3%
NS
Vaccine-biopsy delay
Alum shots
Delayed evoked
potentials
6.6 yr
3.2 + 1.5
38.5%
6.2 yr
2.7 + 1.2
5.8%
NS
NS
P<0.01
Fibromyalgic points>11
16.6%
55.5%
P<0.04
Dorsal spinal pain
Arthralgias
31.8%
71.4%
12.1
56.8%
P= 0.09
P= 0.13
RAGUNATHAN-THANGARAJAH et al. J Inorg Biochem, 2013
Comparaisons entre patients myalgiques chroniques
avec et sans MFM
Analyse rétrospective de 130 patients consecutifs (2002-2004) avec
arthromyalgies + vaccin alu + biopsie musculaire
> 6 mois
Age/Female gender
<10 ans
deltoïde non dominant
MMF (32.3%) Non-MMF (67.7%)
41.9yr /
40.9yr / 66.6%
69.3%
NS
Vaccine-biopsy delay
6.6 yr
6.2 yr
NS
• La
majorité des myalgiques
Alum
shots
3.2 + 1.5vaccinés
2.7n’ont
+ 1.2 pas de MFM NS
persistante
Delayed evoked
38.5%
5.8%
P<0.01
potentials
• La prévalence de la MFM est significative (1/3)
Fibromyalgic points>11 16.6%
55.5%
P<0.04
• Les patients avec MFM sont différents des non-MFM:
Dorsal
pain
31.8%
12.1
- spinal
moins
de fibromyalgie
- fréquences des signes
neurologique
Arthralgias
71.4% d’atteinte
56.8%
P= 0.09
P= 0.13
RAGUNATHAN-THANGARAJAH et al. J Inorg Biochem, 2013
Elevation de CCL2/MCP1
Dans le serum des patients MFM
ns
GROa
Curr. Med. Chem 2014
IL1b
ns
IL8
IL5
smokers
non
smokers
normal
controls
MMF
ns
IP 10
ns
MIP1a
Inflammatory
controls
MIP1a
Diagnostiquer la MFM : Pourquoi faire ?
• Intérêt pour le patient : Eviter l’aggravation
• Intérêt pour les politiques vaccinales :
- comprendre les mécanismes des effets secondaires
- contribuer à améliorer la sécurité vaccinale
• Intérêt scientifique : Mécanismes de la toxicité des
particules inorganiques
• Intérêt sociétal : Développer des actions de prévention
• Intérêt économique : Impact d’une maladie émergente
handicapante affectant la population active
Reference Center for Neuromuscular Disorders
INSERM U955-E10
Henri-Mondor University Hospital
Paris Est-Créteil University
Créteil, France
Créteil, France
Maryline COUETTE – Mehdi AOUN-SEBAÏTI – Anne-Catherine BACHOUD-LEVI
Nilusha THANGARAJAH - Jessie AOUIZERATE – Romain GHERARDI
Pierre BRUGIERES - Emmanuel ITTI
F Jérôme AUTHIER
36
Claire DWOSKIN
Foundation
Syndrome fatigue/myalgies chroniques post-vacc HPV
n = 8 (jeunes filles)
Age au début : 15-18 ans
Age à l’évaluation : 16-23 ans
Vaccins : GARDASIL 8/8, REVAXIS 3/8, HBV 2/8
Biopsie (n = 7) :
normale 5/7
MFM 2/7
BIOPSY
Patient # 6
cognitive sd
HBV Revaxis Gardasil
myalgias
13
17
18
19
20
asthenia
22 yrs
Patiente # 6 – Muscle biopsie : MMF
HPV Ag in post-Gardasil® MMF lesions
IHC : monoclonal anti-HPV11 1/100 (clone H11.B2)
HPV MMF
non-HPV MMF
Post-Gardasil® MFM : Détection de l’antigène viral dans les lésions
3ans ½ après la vaccination
HE
PAS
HPV11
Ongoing clinical trials for Alzheimer disease
Davtyan H, et al. Immunogenicity of DNA- and recombinant protein-based
Alzheimer Disease Epitope Vaccines. Hum Vaccin Immunother. 2014 Feb 13;10(5)
Copy of Rey-Ostereith complex figure (ROCF): Planning
ROCF
Normal copy
Color order:
1. Blue
2. Pink
3. Green
4. Red
→ from larger to smaller components
MMF patients with planning disorders
Mild
Severe
Color order:
1. Blue
2. Pink
3. Green
4. Red
Color order:
1. Blue
2. Red
3. Black
4. Purple