Transcript Bone & Joint Research Club ～第2回 骨と関節の代謝調節

Bone & Joint Research Club
～第2回 骨と関節の代謝調節を考える基礎の会～
2005年10月８・９日
かずさアカデミアホール
京都大学大学院医学研究科附属ゲノム医学センター
理化学研究所遺伝子多型研究センター関節リウマチ関連遺伝子研究チーム
山田 亮
• 連鎖不平衡マッピングによる関節リウマチ関
連遺伝子探索
• ＤＮＡに乗って伝達される素因
• 連鎖不平衡マッピングの基礎
Commmon diseasesとその遺伝性
偶然性要因
遺伝的要因
環境的要因
単一遺伝子病
生活習慣病
アレルギー性疾患
感染症
悪性腫瘍
リウマチ性疾患
イメージ
外傷
多因子解析
免疫学的解析
分子生物学的解析
遺伝素因解析
Two Ways of Whole Genome LD
Mapping
Map-based Approach
2
1
6
3
7
5
4
9
Gene D
Gene A
Gene B
Gene C
Gene-based Approach
12 3
89
7
4
56
Gene D
Gene A
Gene B
Gene C
8
全染色体でのSNP分布
Major findings from SNP-based
studies
• PADI4 : RA
– Post-translational enzyme to produce targets of the
most RA-specific autoantibodies.
• SLC22A4 /A5 : RA & Crohn
– Ergothioneine or carnitine transporter expressed in
hematologic lineages.
• FCRL3 : RA, SLR & AITD
– Fc receptor homolog on B-cell membrane
• PTPN22 : T1DM, SLE, RA & AITD
– Lymphoid-specific intracellular phophatase
MΦ
Anti-oxydant transporter
自己免疫疾患感受性多型のオーバーラップ
Environmental
Entry of Antigen
Production of Antigen
Genetic
Body
Response to Antigen
Presentation of Antigen
Recognition of Presented Antigen
Immune System
Transient Autoreaction
Manifestation of phenotype
Maintained Autoreaction
Medical Encyclopedia
From the Atlas of Renal Pathology
American Journal of Kidney Diseases, Volume 32, Issue 1
疾患特異性の由来
• 罹病臓器・組織特異性
– 解剖組織学的特異性
– 構成分子特異性
多因子解析
免疫解析
分子生物学的解析
遺伝素因解析
多数の遺伝子(DNA)
多様な転写調節(mRNA)
複雑な分子機能(タンパク質)
さまざまな疾患
入り組んだ民族関係
A network of protein–protein interactions in yeast
by Benno Schwikowski, Peter Uetz3 & Stanley
Nature Biotechnology 18 :1257 - 1261 (2000)
疾患特異性の由来
• 罹病臓器・組織特異性
– 解剖学的特異性
– 構成分子特異性
• 罹患臓器・組織特異的因子に遺伝素因があ
るのか、それらに働きかける因子に遺伝素因
があるのか
成果と今後の課題
1. 単一遺伝子・ローカスを検出した
A) 複数の遺伝子の複合効果は未解明
B) リウマチの病理解明には、今後もゲノム的解析
とその他の解析が必要
2. 民族・人種間差が確認された
A) アジア・日本人検体での解析が必須
3. 発病因子のスクリーニングであった
A) 病態別因子は未解明
ＤＮＡに乗って伝達される素因
http://www.microbe.org/espanol/news/human_genome.asp
ＤＮＡに乗って伝達される素因
http://www.microbe.org/espanol/news/human_genome.asp
Genomic ＤＮＡ
Transcription
Premature RNA
Maturation (Splicing)
Mature RNA
Codon
Peptide sequence
Modified peptide(s)
Translation
Post-translational
modification
ＤＮＡに乗って伝達される素因
http://www.microbe.org/espanol/news/human_genome.asp
DNA variants
Transcript variants
Peptide variants
Mature protein
complex variants
転写開始点・転写終始点・転写効率
スプライスバリアント・転写物安定性
翻訳開始点・翻訳終始点・翻訳効率・コドン表とtRNA
ペプチド修飾
機能性分子の機能(量と質)
フィードバック
Functional variations
Phenotype variantions
Individual variantions
SNPのもたらす機能変化
DNA配列を識別する転写調節因子
http://www.tara.tsukuba.ac.jp/Japanese/project-j/yamamoto-m-j/Regulatory_Network/Hagiwara/
エクソン・イントロンの識別
大局的認識と微細認識
http://www.brh.co.jp/experience/seimeisi/29/ex_1.html
翻訳調節
翻訳開始点選択
翻訳効率
tRNA不均一
http://www.brooklyn.cuny.edu/bc/ahp/BioInfo/TT/Tlatm.html
連鎖不平衡とは
「連鎖」が
「平衡」に
達していない
いつかは「昔」からの連鎖は崩れて、「平衡」に
達する
連鎖と独立
• 形質は遺伝する
• 形質Aと形質Bの伝わり方は、
– 独立 か
– 連鎖しているか
のどちらかである。
連鎖＋組換え
• 「多数ある遺伝子
は、それぞれが
“ばらばら”に存在
しているわけでは
なく、(ヒトなら
ば)23個に束ねら
れている」
• 「束」に変化がな
ければ、遺伝解析
は23個を相手に
すればよいのだ
が・・・
組換え
• ヒトでは、男女・ゲノム全体での平均が
1.22cM/Mb
– (The Sequence of the Human Genome by J. Craig Venter et
al., Science)
• ヒトゲノム30億塩基対(3000Mb)
• 3000Mb ->36.6 組換え/1減数分裂
– 1.22 x 10-2 x 3000 = 36.6
スタート2人、交差率1/10^8bp回、1000SNP、定常5000人（10000hap)、出力1000人、変異率1/10＾6bp回
100世代
300世代
Maf>
%
5
の
み
500世代
1000世代
遺伝子の伝達の単位は、染色体ではなく、
それが分割された「連鎖不平衡ブロック」
組換えは起きたり起きなかったり
DNAの親子関係は、
1人親か2人親か
組換え体(2人
親：2人親モ
ザイク)
組換え
組換えは塩基と塩基との間で起き
るので、個々の塩基には、ただ１
つの親がいる・・・
染色体全体で
考えると、親子
関係は複雑
(複数の祖先
がいる）だが、
部分的には、
単純(祖先は1
つ)
組換え体
染色体5’端
000
染色体中央部
000
111
111
000 001 001 011
111
染色体3’端
000
111
000 001 001 011 111 000 001 001 011 111
塩基配列DNA(String
of SNPs)
時間経過
集団
コーカシアン
PDCD1
MIF1
PTPN22
CTLA4
TNFRSF1
Preliminary
calculation with
random-effect
model
Susceptible allele
日本人
SLC22A4/A5
PADI4
•
理化学研究所遺伝子多型研究セン
ター
– 関節リウマチ関連遺伝子研究
チーム
• 山本一彦
• 鈴木亜香里
• 高地雄太
• 森 美賀子
– 関根章博
– 角田達彦
•
– 中村祐輔
関節リウマチ臨床施設
–
–
東京大学病院アレルギー･リウマチ内科
(独)相模原病院
•
當間 重人 松井 利浩
–
日本医科大学附属病院リウマチ科
–
• 永島 正一 吉野 槇一
行岡病院･松原メイフラワー病院･県立山梨中央病
院・(独)大阪南病院･鳥取大学整形外科
•
京都大学医学研究科付属ゲノム医学
センター
– 松田文彦
– 千田昇平
– 平谷仁美
– 山口昌雄
– 廣澤 桂
– 大東賢英