Transcript 奈良女子大集中講義
奈良女子大集中講義 バイオインフォマティクス (9) 相互作用推定 阿久津 達也 京都大学 化学研究所 バイオインフォマティクスセンター 講義予定 • 9月5日 – – – – 分子生物学概観 分子生物学データベース 配列アラインメント 実習１（データベース検索と配列アラインメント） • 9月6日 – – – – モチーフ発見 隠れマルコフモデル カーネル法 進化系統樹推定 • 9月7日 – – – – タンパク質立体構造予測 相互作用推定 スケールフリーネットワーク 実習２（構造予測） 内容 • 相互作用の種類 • 遺伝子ネットワーク推定 • タンパク質相互作用推定 相互作用の種類 • 遺伝子間相互作用 – どの遺伝子が、どの遺伝子を、どのように制御する か？ • タンパク質間相互作用 – どのタンパク質と、どのタンパク質が結合するか？ • 化合物-タンパク質間相互作用 – どの化合物と、どのタンパク質が結合するか？ • タンパク質-DNA間相互作用 – どのタンパク質が、DNAのどの部分に結合するか ？ 遺伝子発現データからの遺伝子ネットワーク推定 • DNAマイクロアレイ・ DNAチップ技術の進歩 により、数千種類の遺 伝子の発現量が同時に 測定可能となった • そこで、環境変化（熱シ ョック、栄養状態）や発 生、細胞分裂時の遺伝 子の時系列データを観 測して、その結果から 遺伝子の制御関係（ネ ットワーク）を推定 ネットワーク推定のための離散モデル • ブーリアンネットワーク – 発現状態を ０，１ の2値で表現し、ブール関数により制御規 則を表現 – デジタル回路と本質的に同じ • ベイジアンネットワーク – 制御規則を確率的な規則を用いて表現 • ペトリネットモデル – トークンの遷移規則により制御規則を表現 ネットワーク推定のための連続モデル • 線形微分方程式系 – 線形の微分方程式で制御規則を表現 • 非線形微分方程式系 – 非線形の微分方程式で制御規則を表現 • グラフィカルモデリング – 変数の因果関係をグラフと確率を用いて表現 • ハイブリッドペトリネット – 微分方程式 ＋ ペトリネット 線形微分方程式系を用いたネットワーク推定（１） • vi(t): 遺伝子 vi の時刻 t における発現量 • 各遺伝子の発現量の変化が以下の微分方程式に従うと仮定 • 問題： t=Δ, 2Δ, 3Δ, 4Δ, … における vi(t) の値が与えられたとし て、すべての ai,j を推定 dv i ( t ) dt a i , 0 a i ,1 v1 ( t ) a i , 2 v 2 ( t ) a i , n v n ( t ) • 推定法： dvi(t)/dt を (vi(t+Δ) - vi(t))/Δ で近似 ⇒ 差分方程式 vi (t ) vi (t ) a i , 0 a i ,1 v1 ( t ) a i , 2 v 2 ( t ) a i , n v n ( t ) • vi(t+Δ) - vi(t) は定数とみなせるので、この式は ai,j を 未知変数とする連立一次方程式 • 最小二乗法などを用いて最適な解を計算 線形微分方程式系を用いたネットワーク推定（２） • • vi(t): 遺伝子 vi の時刻 t にお ける発現量 問題： t=Δ, 2Δ, 3Δ, 4Δ, … に おける vi(t) の値が与えられた として、すべての ai,j を推定 dv 1 ( t ) dt dv 2 ( t ) dt dv 3 ( t ) dt a 1 , 0 a 1 ,1 v 1 ( t ) a 1 , 2 v 2 ( t ) a 1 , 3 v 3 ( t ) a 2 , 0 a 2 ,1 v 1 ( t ) a 2 , 2 v 2 ( t ) a 2 , 3 v 3 ( t ) a 3 , 0 a 3 ,1 v1 ( t ) a 3 , 2 v 2 ( t ) a 3 , 3 v 3 ( t ) dv 1 ( t ) dt dv 2 ( t ) dt dv 3 ( t ) dt • この例のグラフと微分方程式の関係はイメージ図であり正確ではない 1 .5 1 .2 v 2 (t ) 2 . 0 0 . 5 v1 ( t ) 1 . 2 v 3 ( t ) 1 . 0 1 . 3 v1 ( t ) ドメイン間相互作用に基づくタンパク質相互作用推定 • タンパク質はドメインとよばれる部品から構成 されていると考えられる • ドメイン間相互作用を直接計測するのは難し いか、一部のタンパク質間相互作用は実験に より計測可能 • 既知のタンパク質間相互作用データからドメ イン間相互作用を予測 • 未知のタンパク質間相互作用を、予測したドメ イン間相互作用から推定 ドメイン間相互作用の予測（例） • 左側の３種類の相互作用データから、右のドメイン間相互作用 を推定 P1 P3 D1 D2 P5 D1 D3 D2 D5 D4 D4 D7 D6 D8 P4 D2 D4 D7 D8 P4 D3 D5 D4 D5 P2 D1 ドメイン間相互作用の確率モデル • 確率モデル[Deng et al., 2002] – どれか１組ドメインが相互作用すれば、 タンパク質どうしが相互作用 – 各ドメインペアの相互作用の確率は独立 – Pij＝１: タンパク質 Pi と Pj が相互作用 – Dmn＝１: ドメイン Dm と Dn が相互作用 Prob ( Pij 1) 1 (1 Prob( D mn Pij Pi Dm Dn Pj D mn 1)) アソシエーション法 • 既知データからのドメインどうしの相互 作用の確率を頻度に基づいて推定 • Imn: ドメインペア Dm, Dn を含むタンパ ク質のペアのうち、相互作用しているペ アの個数 • Nmn: ドメインペア Dm, Dn を含むタンパ ク質のペアの個数 Prob ( D mn 1) : I mn N mn Pi Dm Dn Pj EM法 • 尤度を以下(L)のように定義し、それを極大化する一般手 法である ＥＭ法 を適用 • fp: false positive rate, fn: false negative rate • Pij: Pi と Pj が相互作用する確率 • Oij: Pi と Pj の相互作用が観測される確率 fp Pr( O ij 1 | Pij 0 ) fn Pr( O ij 0 | Pij 1) Pr( O ij 1) Pr( O ij 1, Pij 1) Pr( O ij 1, Pij 0 ) Pr( Pij 1)( 1 fn ) (1 Pr( Pij 1)) fp L (Pr( O ij 1) Oij (1 Pr( O ij 1)) 1 Oij まとめ • 相互作用予測 – 様々な相互作用の種類がある • 遺伝子間相互作用、タンパク質間相互作用、 ．．． • 遺伝子間相互作用推定（遺伝子ネットワーク推定） – 様々な数理モデルを用いた様々な方法が提案されている – しかし、決定版とよべる方法はなく、高精度の予測は難しい • タンパク質間相互作用推定 – こちらも、様々な方法が提案されている – やはり、決定版とよべる方法はなく、高精度の予測は難しい • 参考文献 1. 阿久津：バイオインフォマティクスの数理とアルゴリズム、共立出版、2007.