Transcript 第6,7回講義の内容
細胞と多様性の 生物学 第４回 発生と分化のメカニズム 和田 勝 東京医科歯科大学教養部 発生の不思議 卵のように、一見均一に見える塊 から、どうして複雑な子供ができる のか、不思議以外の何者でもない と考えるのが自然かもしれない。 発生の仕組みについては、長い間、 現象を記述し、さまざまな考え方が 提出されてきた（場の考え、勾配説 など）。 前生説と後生説 前生説 卵か精子に小さな大人の体制 がしまい込まれているのだと いう考え 後生説 受精卵が発生の過程でだん だんと大人の体制になっていく という考え 前生説と後生説 前生説は否定されたが、すべての情報が ＤＮＡのかたちで精子と卵にしまい込まれ ているという意味では、完全に間違いと いうわけではなかった また、ＤＮＡの遺伝情報が発現して、表現 型にいたるまでには、その細胞がおかれた 環境の影響を受ける 眼の発生 眼の発生 水晶体は眼杯の誘導によって表皮から分化 網膜は眼杯の内側の層から 誘導・反応能・分化、拘束（指 定、決定） 反応能のない 表皮 眼杯 表皮 誘導 拘 束 Ｘ 指定を受 けた表皮 決定を受 けた表皮 水晶体 中立的な環境だ と分化できる状態 どんな環境でも分 化できる状態 ちょっと復習１ 転写と翻訳の過程 転写されたmRNAが、核からサイトゾールに出 て、リボソームでタンパク質に翻訳される。 翻訳されるタンパク質には、構造タンパク質だ けではなく転写を調節するタンパク質もある。 ちょっと復習２ これまで、細胞間の接着ということで、カドヘリ ンについて学んだ。隣の細胞と接着するため のタンパク質である。 接着するためには、タンパク質同士がお互い に認識して結合する必要がある。 神経管分化とカドヘリン 場所によって異なるカドヘリンタン パク質が発現する その結果、細胞のソーティングがおこる E-カドヘリンの一次構造 1 61 121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 1 MGPWSRSLSA TGRQRTAYFS HHHRPPPHQA NKDKEGKVFY AVEDPMEILI AYTILSQDPE AVITVTDTND GQFVVTTNPV NEAPIFVPPE AISTRAELDR FFCERNPKPQ GDYKINLKLM LILILLLLLF EVTRNDVAPT EAASLSSLNS 11 LLLLLQVSSW LDTRFKVGTD SVSGIQAELL SITGQGADTP TVTDQNDNKP LPDKNMFTIN NPPIFNPTTY NNDGILKTAK KRVEVSEDFG EDFEHVKNST VINIIDADLP DNQNKDQVTT LRRRAVVKEP LMSVPRYLPR SESDKDQDYD 21 LCQEPEPCHP GVITVKRPLR TFPNSSPGLR PVGVFIIERE EFTQEVFKGS RNTGVISVVT KGQVPENEAN GLDFEAKQQY VGQEITSYTA YTALIIATDN PNTSPFTAEL LEVSVCDCEG LLPPEDDTRD PANPDEIGNF YLNEWGNRFK 31 GFDAESYTFT FHNPQIHFLV RQKRDWVIPP TGWLKVTEPL VMEGALPGTS TGLDRESFPT VVITTLKVTD ILHVAVTNVV QEPDTFMEQK GSPVATGTGT THGASANWTI AAGVCRKAQP NVYYYDEEGG IDENLKAADT KLADMYGGGE 41 VPRRHLERGR YAWDSTYRKF ISCPENEKGP DRERIATYTL VMEVTATDAD YTLVVQAADL ADAPNTPAWE PFEVSLTTST ITYRIWRDTA LLLILSDVND QYNDPTQESI VEAGLQIPAI GEEDQDFDLS DPTAPPYDSL DD 51 VLGRVNFEDC STKVTLNTVG FPKNLVQIKS FSHAVSSNGN DDVNTYNAAI QGEGLSTTAT AVYTILNDDG ATVTVDVLDV NWLEINPDTG NAPIPEPRTI ILKPKMALEV LGILGGILAL QLHRGLDARP LVFDYEGSGS 赤はシグナルペプチド領域、青は膜貫通部 膜貫通部はすべて非極性アミノ酸であることに注意 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 カドヘリンとアクチン カドヘリンは サイトゾール 部でカテニン を介してアク チンと結合し ている ちょっと復習３ これまで、細胞間の情報の交換ということで、 ホルモンについて学んだ。そのホルモンに対 する受容体（receptor）を持つからです。 ホルモンが細胞に対して働きかけることができ るのは、細胞がそのホルモンに対する受容体 （receptor）を持つからである。 繁殖に関するホルモン 視床下部-脳下垂体-生殖腺系 （hypothalamo-hypophysial-ganadal axis） GnRH： ゴナドトロ ピン放出 ホルモン LH： 黄体形成 ホルモン Ｇタンパク質連結型受容体 たとえばこれまで学習したGnRHの受容体は ヒトGnRH受容体（青い部分は膜貫通ドメイン） 1 11 21 31 41 51 1 MANSASPEQN QNHCSAINNS IPLMQGNLPT LTLSGKIRVT VTFFLFLLSA TFNASFLLKL 61 QKWTQKKEKG KKLSRMKLLL KHLTLANLLE TLIVMPLDGM WNITVQWYAG ELLCKVLSYL 121 KLFSMYAPAF MMVVISLDRS LAITRPLALK SNSKVGQSMV GLAWILSSVF AGPQLYIFRM 181 IHLADSSGQT KVFSQCVTHC SFSQWWHQAF YNFFTFSCLF IIPLFIMLIC NAKIIFTLTR 241 VLHQDPHELQ LNQSKNNIPR ARLKTLKMTV AFATSFTVCW TPYYVLGIWY WFDPEMLNRL 301 SDPVNHFFFL FAFLNPCFDP LIYGYFSL ヒトGnRHは pEHWSYGLRPG-NH2 60 120 180 240 300 Ｇタンパク質連結型受容体 LHの受容体は ヒトＬＨ受容体（赤い部分はシグナルペプチド、 青い部分は膜貫通ドメイン） 1 61 121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 1 MKQRFSALQL VKVIPSQAFR NLPGLKYLSI LYGNGFEEVQ GLESIQRLIA SKQCESTVRK FLRVLIWLIN QTKGQYYNHA RHAILIMLGG IICACYIKIY VTNSKVLLVL SNCKNGFTGS 11 LKLLLLLQPP GLNEVIKIEI CNTGIRKFPD SHAFNGTTLT TSSYSLKKLP VSNKTLYSSM ILAIMGNMTV IDWQTGSGCS WLFSSLIAML FAVRNPELMA FYPINSCANP NKPSQSTLKL 21 LPRALREALC SQIDSLERIE VTKVFSSESN SLELKENVHL SRETFVNLLE LAESELSGWD LFVLLTSRYK TAGFFTVFAS PLVGVSNYMK TNKDTKIAKK FLYAIFTKTF STLHCQGTAL 31 PEPCNCVPDG ANAFDNLLNL FILEICDNLH EKMHNGAFRG ATLTYPSHCC YEYGFCLPKT LTVPRFLMCN ELSVYTLTVI VSICFPMDVE MAILIFTDFT QRDFFLLLSK LDKTRYTEC 41 ALRCPGPTAG SEILIQNTKN ITTIPGNAFQ ATGPKTLDIS AFRNLPTKEQ PRCAPEPDAF LSFADFCMGL TLERWHTITY TTLSQVYILT CMAPISFFAI FGCCKRRAEL 51 LTRLSLAYLP LRYIEPGAFI GMNNESVTLK STKLQALPSY NFSHSISENF NPCEDIMGYD YLLLIASVDS AIHLDQKLRL ILILNVVAFF SAAFKVPLIT YRRKDFSAYT 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 Ｇタンパク質連結型受容体 ７個の膜貫通ドメインをもつ Ｇタンパク質連結型受容体 Ｇタンパク質連結型受容体 cAMPは細胞質中にあるcAMP依存性タンパク質 キナーゼ（Aキナーゼ）と結合して、この酵素を 活性化する Aキナーゼは標的酵素をリン酸化して、その酵素 を活性化する 活性化された酵素は次の酵素を活性化 多段階カスケード反応によって増幅される これらを理解して 発生のメカニズム ショウジョウバエの発生 頭部 翅 胸部 腹部 平均棍 野生型 ショウジョウバエの発生 ショウジョウバエの発生 腹溝と呼ぶ溝ができ、中胚葉を作る 腹側から（ステージ７、195-200分後） ショウジョウバエの発生 内胚葉は腹溝の前後端の細胞群が袋状に陥入して形成 側面から（ステージ6、185-195分後） ショウジョウバエの発生 極細胞 背側から（ステージ７、195-200分後） ショウジョウバエの発生 表面に残った細胞群は腹側の中心線に向かって 移動し胚帯を形成（ステージ８、200-230分後） ショウジョウバエの発生 胚帯の細胞は後方へ伸び、後方から回り込んで 背側を前方に伸びる（ステージ11、320-440分後） ショウジョウバエの発生 頭部、胸部、腹部の体節が区別 ショウジョウバエの発生 胚帯に頭部、胸部、腹部の体節構造が現れる （ステージ12、440-580分後） ショウジョウバエの発生 ショウジョウバエの卵形成 哺育細胞が重要なはたらきをする 哺育細胞のはたらき（前後軸） 前部 後部 卵巣の中 産卵され た卵 卵割が 始まると 頭部、胸部、腹部の形成 bicoid mRNAが翻訳されて、前方が高いbicoid タンパク質の濃度勾配ができ、nanos mRNAが 翻訳されて、後方が高いnanosタンパク質の濃 度勾配ができる 前後軸ができる これらのタンパク質が転写調節因子として はたらき、分節遺伝子を発現させる 分節遺伝子 ギャップ遺伝子 卵は前、中、後部 に分けられる ペアルール遺伝子 体節構造ができ あがる セグメントポラリティー遺伝子 体節構造を細か く規定 ペアルール 遺伝子 ftz転写産物が しだいに７本の バンドになる 青いバンドは eve転写産物 茶色はftz 転写産物 発生の開始 受精の刺激 Maternal mRNA 遺伝子調節タンパク質を発現 別の遺伝子調節タンパク質の発現を調節 構造遺伝子の発現を調節して、場所 による構造や働きに違いが生じる ホメオティック突然変異 野生型 アンテナペディア 突然変異 ホメオティック突然変異 バイソラックス 突然変異 あるまとまった構造を作るように働く、上位 にあるマスター遺伝子（selector geneとも） Drosophila Antp 1 11 21 31 41 51 1 MTMSTNNCES MTSYFTNSYM GADMHHGHYP GNGVTDLDAQ QMHHYSQNAN HQGNMPYPRF 60 61 PPYDRMPYYN GQGMDQQQQH QVYSRPDSPS SQVGGVMPQA QTNGQLGVPQ QQQQQQQQPS 120 121 QNQQQQQAQQ APQQLQQQLP QVTQQVTHPQ QQQQQPVVYA SCKLQAAVGG LGMVPEGGSP 180 181 PLVDQMSGHH MNAQMTLPHH MGHPQAQLGY TDVGVPDVTE VHQNHHNMGM YQQQSGVPPV 240 241 GAPPQGMMHQ GQGPPQMHQG HPGQHTPPSQ NPNSQSSGMP SPLYPWMRSQ FGKCQERKRG 300 301 RQTYTRYQTL ELEKEFHFNR YLTRRRRIEI AHALCLTERQ IKIWFQNRRM KWKKENKTKG 360 361 EPGSGGEGDE ITPPNSPQ Drosophila Ubx 1 11 21 31 41 51 1 MNSYFEQASG FYGHPHQATG MAMGSGGHHD QTASAAAAAY RGFPLSLGMS PYANHHLQRT 60 61 TQDSPYDASI TAACNKIYGD GAGAYKQDCL NIKADAVNGY KDIWNTGGSN GGGGGGGGGG 120 121 GGGAGGTGGA GNANGGNAAN ANGQNNPAGG MPVRPSACTP DSRVGGYLDT SGGSPVSHRG 180 181 GSAGGNVSVS GGNGNAGGVQ SGVGVAGAGT AWNANCTISG AAAQTAAASS LHQASNHTFY 240 241 PWMAIAGECP EDPTKSKIRS DLTQYGGIST DMGKRYSESL AGSLLPDWLG TNGLRRRGRQ 300 301 TYTRYQTLEL EKEFHTNHYL TRRRRIEMAH ALCLTERQIK IWFQNRRMKL KKEIQAIKEL 360 361 NEQEKQAQAQ KAAAAAAAAA AVQGGHLDQ 60アミノ酸 ホメオドメインとDNAの結合 ホメオドメインをもつ遺伝子 ショウジョウバエでは体節に固有の構 造を作るようにはたらく たとえば胸部第３節の背中側には平均 棍をつくる ここに突然変異がおこると翅になって しまう ホメオドメインの役割 遺伝子のはたらきに階層性があり、ホメオ ボックス遺伝子はその階層の中で上位に 位置して、多くの遺伝子のはたらきを制御し ている。 最初のセレクター遺伝子が発現すると、 あとは順番に発現が進み、まとまった構造 （たとえば触覚や脚）ができあがる ホメオドメインの比較 Antp RKRGRQTYTR YQTLELEKEF HFNRYLTRRR RIEIAHALCL TERQIKIWFQ NRRMKWKKEN Ubx RRRGRQTYTR YQTLELEKEF HTNHYLTRRR RIEMAHALCL TERQIKIWFQ NRRMKLKKEI Am HOX3 GKRARTAYTS AQLVELEKEF HFNRYLCRPR RVEMAAMLNL TERQIKIWFQ NRRMKYKKEQ ChickHOXA2 SRRLRTAYTN TQLLELEKEF HFNKYLCRPR RVEIAALLDL TERQVKVWFQ NRRMKHKRQT HumanHOXA1 PNAVRTNFTT KQLTELEKEF HFNKYLTRAR RVEIAASLQL NETQVKIWFQ NRRMKQKKRE ショウジョウバエからヒトまでよく保存 されている HumanHOXA1 PNAVRTNFTT KQLTELEKEF HFNKYLTRAR RVEIAASLQL NETQVKIWFQ NRRMKQKKRE MouseHOXA1 PNAVRTNFTT KQLTELEKEF HFNKYLTRAR RVEIAASLQL NETQVKIWFQ NRRMKQKKRE XenopusHOXA1 PNTARTNFTT KQLTELEKEF HFNKYLTRAR RVEIAAALQL NETQVKIWFQ NRRMKQKKRE ZebrafishHOXA1 QNIIRTNFTT KQLTELEKEF HFNKYLTRAR RVEVAATLEL NETQVKIWFQ NRRMKQKKRE 同じHOXA１遺伝子だと脊椎動物では ほぼ同じ ホメオドメインの比較 DNA上にク ラスターとし て配列して いる 脊椎動物の肢の発生 ニワトリの前肢 先端－基部軸、前後軸、背腹軸がある 脊椎動物の肢の発生 表皮のポケットがで き、中に中胚葉性の 間絨織細胞が入った 団扇状の肢 芽（limb bud） となる 後肢 前肢 脊椎動物の肢の発生 肢芽 AERによ る肢芽の 成長 翼or後肢 脊椎動物の肢の発生 肢芽の先端にAERができることで、前肢 の先端ｰ基部軸ができる 別の遺伝子が、肢芽の後方（ZPA）で発 現して前肢の前後軸を決める ホメオボックス遺伝子が、正しい順序で 発現して、骨（上腕骨、尺骨とトウ骨、掌 骨、指骨）を正しく形成する ZPAが肢の前後軸を決める 誘導物質が運命を決定 AERからはFGF（fibroblast growth factor）が分泌されて肢芽の後方（ZPA） に信号を送る ZPAからはShhが分泌されて、前後軸を決 める ホメオボックス遺伝子が、正しい順序で 発現して、骨を正しく形成する 参考：http://www.kawasaki-m.ac.jp/molbiol/MS1/anat98yk.html AERからはFGF FGF-8（fibroblast growth factor-8, chick） 10 20 30 40 50 60 1 MDPCSSLFSY VFMHLFVLCL QAQVTVQSPP NFTQHVREQS LVTDQLSRRL VRTYQLYSRT 61 SGKHVQILDN KKINAMAEDG DVHAKLIVET DTFGSRVRIK GAATGFYICM NKKGKLIGKS 121 NGKGKDCVFT EIVLENNYTA LQNAKYEGWY MAFTRKGRPR KGSKTRQHQR EVHFMKRLPK 181 GHQTTEPHRR FEFLNYPFNR RSKRTRNSSA SLRP FGF（fibroblast growth factor 、繊維芽細 胞増殖因子）は、血管系細胞の増殖や 神経細胞の成長を促すペプチド群の総 称で、いくつかの種類（18種類）がある。 FGFの発現 FGF-8はペプチド FGF-8（fibroblast growth factor-8, chick） 10 20 30 40 50 60 1 MDPCSSLFSY VFMHLFVLCL QAQVTVQSPP NFTQHVREQS LVTDQLSRRL VRTYQLYSRT 61 SGKHVQILDN KKINAMAEDG DVHAKLIVET DTFGSRVRIK GAATGFYICM NKKGKLIGKS 121 NGKGKDCVFT EIVLENNYTA LQNAKYEGWY MAFTRKGRPR KGSKTRQHQR EVHFMKRLPK 181 GHQTTEPHRR FEFLNYPFNR RSKRTRNSSA SLRP FGF-8はペプチド 成長因子として見つかっていたFGFが、 誘導物質だった。 このように、既知の物質が発生の過程で 誘導物質として働く例がたくさん見つ かっている。 それでは、FGFは、どのように働くのだろ うか。 FGFは受容体と結合 FGF受容体（chick） 10 20 30 40 50 60 1 MFTWRCLILW AVLVTATLSA ARPAPTLPDQ ALPKANIEVE SHSAHPGDLL QLRCRLRDDV 61 QSINWVRDGV QLPENNRTRI TGEEVEVRDA VPEDSGLYAC MTNSPSGSET TYFSVNVSDA 121 LPSAEDDDDE DDSSSEEKEA DNTKPNQAVA PYWTYPEKME KKLHAVPAAK TVKFKCPSGG 181 TPNPTLRWLK NGKEFKPDHR IGGYKVRYAT WSIIMDSVVP SDKGNYTCIV ENKYGSINHT 241 YQLDVVERSP HRPILQAGLP ANKTVALGSN VEFVCKVYSD PQPHIQWLKH IEVNGSKIGP 301 DNLPYVQILK TAGVNTTDKE MEVLHLRNVS FEDAGEYTCL AGNSIGISHH SAWLTVLEAT 361 EQSPAMMTSP LYLEIIIYCT GAFLISCMVV TVIIYKMKST TKKTDFNSQL AVHKLAKSIP 421 LRRQVTVSAD SSSSMNSGVM LVRPSRLSSS GTPMLAGVSE YELPEDPRWE LPRDRLILGK 481 PLGEGCFGQV VLAEAIGLDK DKPNRVTKVA VKMLKSDATE KDLSDLISEM EMMKMIGKHK 541 NIINLLGACT QDGPLYVIVE YASKGNLREY LQARRPPGME YCYNPTRIPE EQLSFKDLVS 601 CAYQVARGME YLASKKCIHR DLAARNVLVT EDNVMKIADF GLARDIHHID YYKKTTNGRL 661 PVKWMAPEAL FDRIYTHQSD VWSFGVLLWE IFTLGGSPYP GVPVEELFKL LKEGHRMDKP 721 SNCTNELYMM MRDCWHAVPS QRPTFKQLVE DLDRIVAMTS NQEYLDLSVP LDQYSPGFPA 781 TRSSTCSSGE DSVFSHDPLP DEPCLPRCPP HSHGALKRH FGF受容体は、、 細胞内シグナルタンパク質を活性化する チロシンがリン酸化され 二量体型のシグナル分子が結合すると ZPAからはShh Shh（sonic hedgehog）、chick 10 20 30 40 50 60 1 MVEMLLLTRI LLVGFICALL VSSGLTCGPG RGIGKRRHPK KLTPLAYKQF IPNVAEKTLG 61 ASGRYEGKIT RNSERFKELT PNYNPDIIFK DEENTGADRL MTQRCKDKLN ALAISVMNQW 121 PGVKLRVTEG WDEDGHHSEE SLHYEGRAVD ITTSDRDRSK YGMLARLAVE AGFDWVYYES 181 KAHIHCSVKA ENSVAAKSGG CFPGSATVHL EHGGTKLVKD LSPGDRVLAA DADGRLLYSD 241 FLTFLDRMDS SRKLFYVIET RQPRARLLLT AAHLLFVAPQ HNQSEATGST SGQALFASNV 301 KPGQRVYVLG EGGQQLLPAS VHSVSLREEA SGAYAPLTAQ GTILINRVLA SCYAVIEEHS 361 WAHWAFAPFR LAQGLLAALC PDGAIPTAAT TTTGIHWYSR LLYRIGSWVL DGDALHPLGM 421 VAPAS ピンクはシグナルペプチド。C末端側のドメイン(Shh-C) がプロテアーゼ活性を持ち，自己消化により生じる約 20kDaのN末端側の断片(Shh-N、水色の部分)がShh の活性を担っている。 Shh-Nは受容体と結合 Shh-Nの受容体はPatchedという（chick） 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1 MASAADALEP ESGSSTAGGG SHPVRAARSA RGRRRRSGGT RRAAAPDREY LQRPSYCDAA FALEQIAKGR ATGRRAPLWL RAKFQRLLFN LGCYIQKNCG 101 KFLVVGLLYS AFAVGLRAAN LETNVEELWV EVGGRVSREL NYTRQKIGEE AMFNPQLMIQ TPQEDGTNVL TTEALRQHLD SALQASRVHV YMYNRQWKLE 201 HLCYKSGELI TEAGYMDQII EYLYPCLIIT PLDCFWEGAK LQSGTAYLLG KPPLQWINFD PLEFLEELKK INYQVESWEE MLNKAEVGHG YMDRPCLNPA 301 DPDCPITAPN KNSTKPLDVA LVLSGGCYGL SRKYMHWQEE LIIGGTVKNS SGKLVSAQAL QTMFQLMTPK QMYEHFKGYE YVSHINWNED KAAAILEAWQ 401 RMYVEVVHQS VAQNSTQKVL SFTTTTLDDI LKSFSDVSVI RVASGYLLML AYACLTMLRW DCAKSQGAVG LAGVLLVALS VAAGLGLCSL IGISFNAATT 501 QVLPFLALGV GVDDVFLLAH AFSETGQNKR IPFEDRTGEC LKRTGASVAL TSISNVTAFF MAALIPIPAL RAFSLQAAVV VVFNFAMVLL IFPAILSMDL 601 YRREDRRLDI FCCFTSPCVT RVIQIEPQAY AENDNICYSS PPPYSSHSFA HETQITMQST VQLRTEYDPH TQAYYTTAEP RSEISVQPVT VTQDSLSCQS 701 PESASSTRDL LSQFSDSSVH CLEPPCTKWT LSTFAEKHYA PFLLKPKAKV VVIFLFLGLL GLSLYGTTRV RDGLDLTDIV PRDTREYDFI AAQFKYFSFY 801 NMYIVTQKAD YPNVQHLLYE LHRSFSNVTY VLLEGDRQLP KMWLHYFRDW LQGLQDAFDS DWETGKITYS NYKNGSDDAV LAYKLLVQTG NRAKPIDISQ 901 LTKQRLVDAD GIINPNAFYI YLTAWVSNDP VAYAASQANI RPHRPEWVHD KADYMPETRL RIPAAEPIEY AQFPFYLNGL RETSDFVEAI EKVRAICNNY 1001 TSLGIASYPN GYPFLFWEQY IGLRHWLLLS ISVVLACTFL VCALFLLNPW TAGIIVVVLA LMTVELFGMM GLIGIKLSAV PVVILIASVG IGVEFTVHIA 1101 LAFLTAIGDK NRRAVLALEH MFAPVLDGAV STLLGVLMLA GSEFDFIVRY FFAVLAILTI LGVLNGLVLL PVLLSFFGPY PEVSPACGRN RLPTPSPEPP 1201 PSIVRFALPP GHTNNGSDSS DSEYSSQTTV SGISEELHHY EATQSPGIPV HQVVVEATEN PVFARSTVVQ PESRHQSSPR LQSNPEAGTQ QVWHQGRQPK 1301 QEVREGLRPP PYRPRRDAFE ISTEGHSGPS NKDRLNHKAH SHNMRSPAFG AMGVPGSAYC QPITTVTASA SVTVAVHPAV HSHNSCRGSF PSCEEYNEDD 1401 RGMFEDPHVP FNVRCERRNS KVEVIELQDV ECEERTAGKI SE 膜貫通部を12個もつ 受容体に結合すると、、 SmoothendというGPCRを活性化する 10 20 30 40 50 60 1 GPCWLWALAL GLALGPRRCP AAPLNASAAP PERCRRPAAC ERLRFGSCLG SALPYAHTST 61 LLAADSGSQE EAHGKLLLWS GLRNAPRCWD VIQPLLCAVY MPKCEDGQVE LPSQTLCQAT 121 RAPCTIVERE RGWPDFLKCT PDRFPEGCPN EVQNIKFNSS GQCEAPLVRT YNPKSWYEDV 181 EGCGIQCQNP LFTETEHREM HVYIAFSSVT ISCTFFTLAT FVADWRNSNR YPAVILFYVN 241 ACFFVGSIGC VAQFMDGARD EIVCRADGTM RLGEPTSNET LSCVIIFVIV YYSLMSGVIW 301 FVMLTYAWHT SFKALGTTYQ PLLGKTSYFH LITWSIPFVL TVAILAVAQV DGDSVSGICF 361 VGYKNYRYRA GFVLAPIGLV LIVGGYFLIR GVMTLFSIKS NHPGLLSEKA ASKINETMLR 421 LGIFGFLAFG FVFITFGCHF YDFFNQAEWE RSFREYVLCE ANVTIATQTN KPIPECEIKN 481 RPSLLVEKIN LFAMFGTGIS MSTWVWTKAT LLIWKRTWCR LTGQSDDQPK RIKKSKMIAK 541 AFSKRKELLR DPGRELSFSM HTVSHDGPVA GLAFDINEPS ADVSSAWAQH VTKMVARRGA 601 ILPQDVSVTP VATPVPPEER SNLWVVEADV SPELQKRSRK KKRRKKKKEE VCPERRAGLS 661 VAPLTPSSVP RLPRLPQQPC LVAIPRHRGD TFIPTVLPGL SNGAGGLWDG RRRAHVPHFI 721 TNPFCPESGS PEDEENPGPS VGHRQHNGGR RWPPEPLPGG SGVTRTRGRR AGLAPIHSRT 781 NLVNAELLDA DLDF ７回膜貫通型 受容体に結合すると、、 SmoothendというGPCRが活性化されると この後は、「外部の信号が細胞内へ、、」 のところで述べた方式で、細胞内に伝え られる これ以外にも、、 FGFとShhが、脊椎動物の肢の発生に 重要な役割を担っていることがわかっ たが、これ以外にも、2つの物質が重 要な役割を果たしていることがわかっ ている。 WntとBMPである。 Wnt Wntは、ショウジョウバエの翅の変異を引き 起こす遺伝子wingless(wg)と類似のタンパ ク質をコードする遺伝子。脊椎動物では最 初、マウス乳癌ウイルスによって活性化さ れる遺伝子の一つ、int-1として同定された ので、これらの遺伝子の頭文字をとって Wntと呼ばれるようになる。 Wntは、約40kDaのシステインに富む糖タ ンパク質をコードしていて、15種類以上あ る。 分泌されたWntタンパク質は細胞外マトリッ クスに捕捉されやすい。 受容体は長らく不明であったが、ショウジョ ウバエのfrizzledファミリーのDfz-2産生物 がwgの受容体として働くことが示された。 脊椎動物でも現在までに9種類のメンバー が報告されている。 frizzledはシステインに富んだ細胞外ドメイ ンを持つ、7回膜貫通型タンパク質をコード している。 BMP BMPはTGF-βスーパーファミリーのメンバ ーで、現在までに20種類以上が報告され ている。はじめBMPは牛で骨形成誘導活 性を指標に単離された。BMPは様々な活 性を持つ多機能因子であり、骨形成の誘 導はその機能の一側面である。 翻訳されたBMPはホモ/ヘテロ2量体を形 成し、プロテアーゼによる切断を受けて活 性化される。活性はC末端側のペプチドが 担う。 BMP受容体は、セリン/スレオニンキナーゼ ドメインを細胞内に持つ受容体で、タイプI、 タイプIIの2種類がある。BMPが結合すると 、受容体が活性化されてリン酸化し、シグ ナルが伝えられる。 タイプI受容体にはBMPR-Ia (BRK-1)， BMPR-Ib (BRK-2)の2種類が、タイプII受 容体にはBMPR-II (BRK-3)がある。可溶 性のBMP結合因子としてnoggin，chordin， follistatinがあり、これらはBMPに直接結合 して、活性を細胞外で調節するらしい。 同じ役者が、、 FGF、Shh、Wnt、BMPは、発生のいろ いろな段階で繰り返し登場して、誘導 、分化に重要な役割をはたしている。 たとえば、脊索から分泌されるShhと 神経管直上の上皮から分泌される BMPによって、神経管の背腹の誘導 がおこる。 この後は、、 Hox遺伝子群（ホメオボクス遺伝子） が働いて前肢の骨格系をつくる だからサリドマイド事件が、、 前肢の発生中に、ある期間だけ、Hox 遺伝子の発現が働かないと、上腕骨 や尺骨・とう骨を飛ばして手が発生し てしまう。 サリドマイド事件は、このことが実際に 起こったた不幸な事件である。 発生にとって重要なこと 受精によって動き出した発生の時間 軸に沿って、適切な時間に誘導物質 の発現と受容体の発現がマッチして 起こること。 誘導物質の拡散距離は限られている ので（場合によっては細胞膜に結合） 、誘導側と受容側の位置関係が適切 であること。 発生のシークエンス １）発生の開始は、受精によって卵細 胞内にシグナル伝達が起こり、 maternal mRNAの翻訳開始。 ２）こうしてできた転写調節因子が次 々とDNAに働いて転写を調節。 ３）原腸胚になって細胞間の位置関係 が生まれ、誘導物質を分泌、受容。 多細胞生物への道 こうして、複雑な体制を持った多細胞 生物が生じる。 まだまだわからないことは多いが、基 本的な事柄はかなり共通している。 自分が、どのように発生したのか、ち ょっと考えてみよう。