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生命科学基礎Ｃ 第１回 ホルモンと受容体 和田 勝 東京医科歯科大学教養部 体の三大調節系 内分泌系 ● ホルモンによる制御 （生殖腺刺激ホルモンよる生殖腺の発達 のように生理状態の切り替え。放送に よる広範囲に届く命令） 神経系 ● ニューロンによる制御 （運動ニューロンによる骨格筋の収縮。 電話による直接命令） 免疫系 ● Ｂ細胞、Ｔ細胞による制御（抗体による 防御） 細胞間の情報交換 いずれの場合でも、情報を伝えるしくみが必要 ヒトの場合は、情報交換の主な手段は言語で、 単語に意味がある。 生体では、この単語にあたるのが分子で、ここ ではこれを信号分子(signal molecule)と呼ぼう。 この講義では、情報分子がどのように情報を伝 えるのかを学ぶことが主なねらいとなる。 細胞間の情報交換 ギャップジャンクション 膜表面上分子が直接 情報分子を分泌 信号分子による情報交換 神経軸索末端から 周囲の細胞間隙へ 血液中へ ホルモンによる情報交換 細胞がホルモンによる情報を受け取ること ができるのは、そのホルモンに対する受容 体（receptor）を持つから。 標的器官（細胞）（target organ, target cell） ホルモンの分類 分泌器官による はたらきによる 化学的性質による ホルモンを 化学的性質によって分類 ●水溶性（hydrophilic） ポリペプチドホルモン、アミン系ホルモン 細胞膜を通過できない ●非水溶性（hydrophobic）、脂溶性（lipophilic） ステロイド系ホルモン、甲状腺ホルモン 細胞膜を通過できる 受容体のある場所 ポリペプチドホルモンに対しては細胞表面 ステロイドホルモンに対しては細胞質内 水溶性ホルモンの作用機構 細胞表面の受容体には ①イオンチャンネル連結型受容体（channellinked receptors） ②酵素連結型受容体（catalytic receptors） ③Ｇタンパク質連結型型受容体（G proteincoupled receptors、ＧＰＣＲ） ここではＧタンパク質連結型受容体について 述べよう。 ここで復習 たとえばこれまで学習した視床下部-脳下垂体生殖腺系（hypothalamo-hypophysial-ganadal axis） GnRH： ゴナドトロ ピン放出 ホルモン LH： 黄体形成 ホルモン Ｇタンパク質連結型受容体 たとえばこれまで学習したGnRHの受容体は ヒトGnRH受容体（青い部分は膜貫通ドメイン） 1 11 21 31 41 51 1 MANSASPEQN QNHCSAINNS IPLMQGNLPT LTLSGKIRVT VTFFLFLLSA TFNASFLLKL 61 QKWTQKKEKG KKLSRMKLLL KHLTLANLLE TLIVMPLDGM WNITVQWYAG ELLCKVLSYL 121 KLFSMYAPAF MMVVISLDRS LAITRPLALK SNSKVGQSMV GLAWILSSVF AGPQLYIFRM 181 IHLADSSGQT KVFSQCVTHC SFSQWWHQAF YNFFTFSCLF IIPLFIMLIC NAKIIFTLTR 241 VLHQDPHELQ LNQSKNNIPR ARLKTLKMTV AFATSFTVCW TPYYVLGIWY WFDPEMLNRL 301 SDPVNHFFFL FAFLNPCFDP LIYGYFSL ヒトGnRHは pEHWSYGLRPG-NH2 60 120 180 240 300 Ｇタンパク質連結型受容体 LHの受容体は ヒトＬＨ受容体（赤い部分はシグナルペプチド、 青い部分は膜貫通ドメイン） 1 61 121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 1 MKQRFSALQL VKVIPSQAFR NLPGLKYLSI LYGNGFEEVQ GLESIQRLIA SKQCESTVRK FLRVLIWLIN QTKGQYYNHA RHAILIMLGG IICACYIKIY VTNSKVLLVL SNCKNGFTGS 11 LKLLLLLQPP GLNEVIKIEI CNTGIRKFPD SHAFNGTTLT TSSYSLKKLP VSNKTLYSSM ILAIMGNMTV IDWQTGSGCS WLFSSLIAML FAVRNPELMA FYPINSCANP NKPSQSTLKL 21 LPRALREALC SQIDSLERIE VTKVFSSESN SLELKENVHL SRETFVNLLE LAESELSGWD LFVLLTSRYK TAGFFTVFAS PLVGVSNYMK TNKDTKIAKK FLYAIFTKTF STLHCQGTAL 31 PEPCNCVPDG ANAFDNLLNL FILEICDNLH EKMHNGAFRG ATLTYPSHCC YEYGFCLPKT LTVPRFLMCN ELSVYTLTVI VSICFPMDVE MAILIFTDFT QRDFFLLLSK LDKTRYTEC 41 ALRCPGPTAG SEILIQNTKN ITTIPGNAFQ ATGPKTLDIS AFRNLPTKEQ PRCAPEPDAF LSFADFCMGL TLERWHTITY TTLSQVYILT CMAPISFFAI FGCCKRRAEL 51 LTRLSLAYLP LRYIEPGAFI GMNNESVTLK STKLQALPSY NFSHSISENF NPCEDIMGYD YLLLIASVDS AIHLDQKLRL ILILNVVAFF SAAFKVPLIT YRRKDFSAYT 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 Ｇタンパク質連結型受容体 ７個の膜貫通ドメインをもつ Ｇタンパク質連結型受容体 Ｇタンパク質連結型受容体 活性化したＧタンパク質は、標的酵素である アデニル酸シクラーゼを活性化 活性化したアデニル酸シクラーゼはＡＴＰから 環状アデノシンモノリン酸（cAMP）を生成 Ｇタンパク質連結型受容体 cAMPは細胞質中にあるcAMP依存性タンパク質 キナーゼ（Aキナーゼ）と結合して、この酵素を 活性化する Aキナーゼは標的酵素をリン酸化して、その酵素 を活性化する 活性化された酵素は次の酵素を活性化 多段階カスケード反応によって増幅される Ｇタンパク質連結型受容体 Ｇタンパク質連結型受容体 連結するＧタンパク質が異なる場合もある 脂溶性ホルモンの作用機構 脂溶性ホルモンの作用機構 ステロイドホルモンのかたち テストステロン（Ball & Stick model） 赤：酸素、灰色：炭素、白：水素 右はテストステロン分子を横から見たもの 脂溶性ホルモンの作用機構 ラットアンドロジェン受容体(青い部分はDNA結合ドメイン、 赤い部分はホルモン結合ドメイン) 1 61 121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 1 MEVQLGLGRV SPRRRRRQQH GKGLPQQPPA QQQQQQQQQQ VSMGLGVEAL ETAEYSSFKG YNFPLALSGP GSPPATASSS ASEVWYPGGV TCLICGDEAS KCYEAGMTLG EAIEPGVVCA QYSWMGLMVF QITPQEFLCM QLTKLLDSVQ TQ 11 YPRPPSKTYR PEDGSPQAHI PPDQDDSAAP QQQQQEVISE EHLSPGEQLR GYAKGLEGES PHPPPPTHPH WHTLFTAEEG VNRVPYPSPS GCHYGALTCG ARKLKKLGNL GHDNNQPDSF AMGWRSFTNV KALLLFSIIP PIARELHQFT 21 GAFQNLFQSV RGTTGYLALE STLSLLGPTF GSSSVRAREA GDCMYASLLG LGCSGSSEAG ARIKLENPSD QLYGPGGGGG CVKSEMGPWM SCKVFFKRAA KLQEEGENSS AALLSSLNEL NSRMLYFAPD VDGLKNQKFF FDLLIKSHMV 31 REAIQNPGPR EEQQPSQQQS PGLSSCSADI TGAPSSSKDS GPPAVRPTPC SSGTLEIPSS YGSAWAAAAA SSSPSDAGPV ENYSGPYGDM EGKQKYLCAS AGSPTEDPSQ GERQLVHVVK LVFNEYRMHK DELRMNYIKE SVDFPEMMAE 41 HPEAASIAPP ASEGHPESGC KDILSEAGTM YLGGNSTISD APLAECKGLS LSLYKSGAVD QCRYGDLASL APYGYTRPPQ RLDSTRDHVL RNDCTIDKFR KMTVSHIEGY WAKALPGFRN SRMYSQCVRM LDRIIACKRK IISVQVPKIL 51 GACLQQRQET LPEPGAATAP QLLQQQQQQQ SAKELCKAVS LDEGPGKGTE EAAAYQNRDY HGGSVAGPST GLASQEGDFS PIDYYFPPQK RKNCPSCRLR ECQPIFLNVL LHVDDQMAVI RHLSQEFGWL NPTSCSRRFY SGKVKPIYFH 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 脂溶性ホルモンの作用機構 ラットアンドロジェン受容体のホルモン 結合部分の構造模型 細胞質受容体 スーパーファミリー DNAとタンパク質の相互作用 DNAとタンパク質の相互作用 結合する タンパク質 水素 結合 DNAとタンパク質の相互作用 ホメオドメイン タンパク質 ジンク フィンガー ロイシン ジッパー 脂溶性ホルモンの作用機構 Ｚｎフィンガー ホルモン応答エレメント（HRE) ５’-AGGTCAnnnTGACCT-３’ 脂溶性ホルモンの作用機構 ステロイドホルモンが受容体に結合 HspがはずれてDNA結合部位が露出 ニ量体となってDNAのHREに結合 下流の遺伝子の転写を促進 タンパク質合成