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生物学 第11回 多細胞生物への道 和田 勝 老化も遺伝子の異常で？ ビデオで見たように、早く老化が起 こってしまう疾患の研究がおこなわ れて、これらの病気には遺伝子の 突然変異が関係することがわかっ てきました。 早老症の原因遺伝子 Hutchinson-Gilford症候群の原因遺 伝子は、核膜のすぐ内側にある核 ラミナを構成する構造タンパク質の 異常によって起こることが突き止め られました。 細胞の図 http://mgl.scripps.edu/people/goodsell/ 細胞の図（左から１，２） タンパク質は水色、核酸はピンク、脂質は黄色 細胞膜 リボソーム 細胞の図（左から３，４） 小胞体 ゴルジ装置 細胞の図（左から５，６） ミトコンドリア 細胞の図（左から７，８） 核ラミナ 核膜と核膜孔 ヌクレオソーム 細胞の図（左から７，８） 核ラミナ 核膜と核膜孔 ヌクレオソーム 原因遺伝子 何故発症するか、理由はよくわかっ ていませんが、核ラミナが異常にな り、核が不安定になるためだといわ れています。 核ラミナにはヌクレオソームが anchoringするために重要だと考え られています。 早老症の原因遺伝子 Werner症候群の原因遺伝子は、 DNAヘリカーゼと呼ばれる酵素タン パクをコードしており、染色体の安 定性の維持や遺伝子修復に関与し ていることがわかっています。 発生のお話を 横道にそれましたが、ここで発生に ついてお話ししたいと思います。発 生は、ずっと昔から生物学の大きな テーマでした。 最初は均一に見える卵からどうして いろいろな器官が分化して、完全な 個体が生まれるのでしょうか。 真核生物の多くは多細胞 これまでは、一つ一つ細胞の構造や 働きを述べてきましたが、細胞は孤立 しているのではありません。 多細胞生物は、1つの受精卵が卵割（ 細胞分裂）によって、細胞数を増やし ていきます。しかもただ単に数を増や すわけではありません。 ウニの発生Ⅰ ウニの発生Ⅱ 陥入による肺葉の分化 ウニの場合： 原腸期 16細胞期 中割球 大割球 小割球 胞胚期 中胚葉 （間絨織） の分化 内胚葉 （原腸）の 分化 カエルの発生Ⅰ カエルの発生Ⅱ 陥入による肺葉の分化 カエルの場合： 胚葉の分化 ウニの場合もカエルの場合も、こうして 外胚葉、内胚葉、中胚葉が形成されます 外胚葉、内胚葉、中胚葉からは、それぞれ 異なる器官が分化してきます ●外胚葉からできる器官 表皮 皮膚の表皮（毛、つめ、汗腺など）、眼の水晶体、 角膜、口腔上皮、嗅上皮 神経管 脳、脊髄、脳神経、眼の網膜 ●内胚葉からできる器官 消化管（食道・胃・小腸・大腸の内面の上皮）、えら、中耳、 肺、気管 ●中胚葉からできる器官 脊索（みずからは器官を作らないが、脊椎骨や筋肉の分 化に関与する） 体節 脊椎骨、骨格、骨格筋（横紋筋）、皮膚の真皮 腎節 腎臓、輸尿管、生殖腺、生殖輸管 側板 腹膜、腸管膜、内蔵筋（平滑筋）、心臓、血管、 結合組織 受精卵から発生する 均一に見える一個の受精卵から、どう してこのように複雑な構造と働きをも つ個体が生まれるのでしょうか。 昔から、多くの人々の知的好奇心を 惹起してきた、発生（development）と 分化（differentiation）の問題がここに あります。 例として眼の発生 脳から突出した眼杯が表皮に働きかけると、 表皮が厚くなり内側にくびれて水晶体に 分化します。網膜は眼杯の内側の層か らできます。 水晶体（レンズ）の誘導 このように、水晶体は眼杯の働きかけ によって分化します。このような働きか けによって分化することを「誘導」と呼 んでいます。 ということは、誘導という現象の本質 がわかればよいことになります。 誘導と分化 誘導というのは、細胞と細胞の情報 交換に基づいていることになります。 横道にそれますが、細胞間の情報交 換について、少し調べてみましょう。 人と人の間の情報交換 「握手」のように、直接、接触して相 手に情報（敵ではない）を伝えます。 人と人の間の情報交換 言葉によって、相手に情報を提供し ます。 人と人の間の情報交換 言葉によって、相手に情報を提供し ます。 細胞間の情報交換 ヒトとヒトの間の情報交換の主な手 段は言語で、それぞれの単語に意味 があります。 生体では、この単語にあたるのが分 子で、ここではこれを「信号分子」と 呼びましょう。 一つ一つの分子に意味があります。 例えば成長ホルモン 成長ホルモンは脳下垂体から分泌さ れるタンパク質ホルモンです。この分 子の持つ意味は、「成長せよ」です。 前回お話した、手足の骨の骨端の軟 骨の分裂と増殖を促し、骨を長くする ように働きます。 成長期が終わり、骨端線が閉じると 成長しなくなります。 例えば成長ホルモン この作用は肝臓を介しています。 成長ホルモン そのため、成長期に成長ホルモンが 出すぎると、巨人症（acromegaly）に なってしまいます。 脳下垂体にあ る成長ホルモ ンを作る細胞 の腫瘍化が原 因です。 成長ホルモン分子 これが「成長せよ」という言葉（分子） この分子が意味ある言葉に？ 人の言葉が相手に伝わるのは聴覚 器官（すなわち耳）で言葉を受け取る からです。 信号分子が相手側に伝わるのは、 相手に聞く耳、すなわち「受容体」が あるからです。 成長ホルモン受容体 細胞の 表面に 生えて います 成長ホルモン受容体 細胞膜 受容体に信号分子が結合 前のス ライド の受容 体を線 で示し ていま す。 結合すると細胞の中に、、 このように成長ホルモンがその受容 体に結合すると、細胞内に「成長せ よ」という意味が伝わります。 「成長ホルモン」と「成長ホルモン受 容体」は、「鍵と鍵穴」の関係にあり、 この組み合わせでのみ、信号が伝わ るのです。 発生の不思議 発生の仕組みについては、長い 間、現象を記述し、さまざまな考え 方（仮説）が提出されてきました （場の考え、勾配説など）。 前生説と後生説 前生説 卵か精子に小さな大人の体制 がしまい込まれているのだと いう考え 後生説 受精卵が発生の過程でだん だんと大人の体制になっていく という考え 前生説と後生説 前生説は否定されましたが、すべての情 報がＤＮＡのかたちで精子と卵にしまい込 まれているという意味では、完全に間違い というわけではありませんでした。 一方、ＤＮＡの遺伝情報が発現しても、一直 線というわけではなく、表現型にいたるまで には、その細胞がおかれた環境の影響を 受けます。 眼の発生 眼の発生 水晶体は眼杯の誘導によって表皮から分化 網膜は眼杯の内側の層から 脊椎動物の肢の発生 ニワトリの前肢 先端－基部軸、前後軸、背腹軸がある 脊椎動物の肢の発生 ニワトリ 前肢 マウス 前肢 脊椎動物の肢の発生 表皮のポケットがで き、中に中胚葉性の 間絨織細胞が入った 団扇状の肢 芽（limb bud） となる 後肢 前肢 肢芽の模式図 青四角、 黄色四 角、 赤丸は それぞ れ細胞 を表す 脊椎動物の肢の発生 肢芽 AERによ る肢芽の 成長 翼or後肢 ZPAが肢の前後軸を決める 脊椎動物の肢の発生 肢芽の先端にAERができることで、前肢 の先端ｰ基部軸ができる 別の遺伝子が、肢芽の後方（ZPA）で発 現して前肢の前後軸を決める ホメオボックス遺伝子が、正しい順序で 発現して、骨（上腕骨、尺骨とトウ骨、掌 骨、指骨）を正しく形成する 誘導物質が運命を決定 側板中胚葉から分泌されるFGF-10 （fibroblast growth factor）がAERを誘導する AERからはFGF-8が分泌されて間絨織の 増殖を促して肢芽を大きくするとともに、後 方（ZPA）にはたらく ZPAからはShhが分泌されて、肢芽の前後 軸を決める ホメオボックス遺伝子が、正しい順序で 発現して、骨を正しく形成する 参考：http://www.kawasaki-m.ac.jp/molbiol/MS1/anat98yk.html 側板中胚葉からFGF-10 側板中胚葉からFGF-10 FGF-8（fibroblast growth factor-8, chick） 10 20 30 40 50 60 1 MCKWILTNGA SAFSHLPCCC LLLLFLVSSV PVTCHDLGQD MLSPEATNSS SSSSSSFPSS 61 FSSPSSAGRH VRSYNHLQGD VRKRKLYSYN KYFLKIEKNG KVSGTKKENC PFSILEITSV 121 EIGVVAVKSI KSNYYLAMNK KGKVYGSKEF NSDCKLKERI EENGYNTYAS LNWKHNGRQM 181 FVALNGRGAT KRGQKTRRKN TSAHFLPMVV MS FGF（fibroblast growth factor 、繊維芽細 胞増殖因子）は、血管系細胞の増殖や 神経細胞の成長を促すペプチド群の総 称で、いくつかの種類（18種類）がある。 FGF-8の発現 FGF-8もペプチド FGF-8（fibroblast growth factor-8, chick） 10 20 30 40 50 60 1 MDPCSSLFSY VFMHLFVLCL QAQVTVQSPP NFTQHVREQS LVTDQLSRRL VRTYQLYSRT 61 SGKHVQILDN KKINAMAEDG DVHAKLIVET DTFGSRVRIK GAATGFYICM NKKGKLIGKS 121 NGKGKDCVFT EIVLENNYTA LQNAKYEGWY MAFTRKGRPR KGSKTRQHQR EVHFMKRLPK 181 GHQTTEPHRR FEFLNYPFNR RSKRTRNSSA SLRP FGF-8もペプチド 成長因子として見つかっていたFGFが、 誘導物質だった。 このように、既知の物質が発生の過程で 誘導物質として働く例がたくさん見つ かっている。 それでは、FGFは、どのように働くのだろ うか。 FGFは受容体と結合 FGF受容体（chick） 10 20 30 40 50 60 1 MFTWRCLILW AVLVTATLSA ARPAPTLPDQ ALPKANIEVE SHSAHPGDLL QLRCRLRDDV 61 QSINWVRDGV QLPENNRTRI TGEEVEVRDA VPEDSGLYAC MTNSPSGSET TYFSVNVSDA 121 LPSAEDDDDE DDSSSEEKEA DNTKPNQAVA PYWTYPEKME KKLHAVPAAK TVKFKCPSGG 181 TPNPTLRWLK NGKEFKPDHR IGGYKVRYAT WSIIMDSVVP SDKGNYTCIV ENKYGSINHT 241 YQLDVVERSP HRPILQAGLP ANKTVALGSN VEFVCKVYSD PQPHIQWLKH IEVNGSKIGP 301 DNLPYVQILK TAGVNTTDKE MEVLHLRNVS FEDAGEYTCL AGNSIGISHH SAWLTVLEAT 361 EQSPAMMTSP LYLEIIIYCT GAFLISCMVV TVIIYKMKST TKKTDFNSQL AVHKLAKSIP 421 LRRQVTVSAD SSSSMNSGVM LVRPSRLSSS GTPMLAGVSE YELPEDPRWE LPRDRLILGK 481 PLGEGCFGQV VLAEAIGLDK DKPNRVTKVA VKMLKSDATE KDLSDLISEM EMMKMIGKHK 541 NIINLLGACT QDGPLYVIVE YASKGNLREY LQARRPPGME YCYNPTRIPE EQLSFKDLVS 601 CAYQVARGME YLASKKCIHR DLAARNVLVT EDNVMKIADF GLARDIHHID YYKKTTNGRL 661 PVKWMAPEAL FDRIYTHQSD VWSFGVLLWE IFTLGGSPYP GVPVEELFKL LKEGHRMDKP 721 SNCTNELYMM MRDCWHAVPS QRPTFKQLVE DLDRIVAMTS NQEYLDLSVP LDQYSPGFPA 781 TRSSTCSSGE DSVFSHDPLP DEPCLPRCPP HSHGALKRH FGF受容体は、、 細胞内シグナルタンパク質を活性化する チロシンがリン酸化され 二量体型のシグナル分子が結合すると ZPAが肢の前後軸を決める ZPAからはShh Shh（sonic hedgehog）、chick 10 20 30 40 50 60 1 MVEMLLLTRI LLVGFICALL VSSGLTCGPG RGIGKRRHPK KLTPLAYKQF IPNVAEKTLG 61 ASGRYEGKIT RNSERFKELT PNYNPDIIFK DEENTGADRL MTQRCKDKLN ALAISVMNQW 121 PGVKLRVTEG WDEDGHHSEE SLHYEGRAVD ITTSDRDRSK YGMLARLAVE AGFDWVYYES 181 KAHIHCSVKA ENSVAAKSGG CFPGSATVHL EHGGTKLVKD LSPGDRVLAA DADGRLLYSD 241 FLTFLDRMDS SRKLFYVIET RQPRARLLLT AAHLLFVAPQ HNQSEATGST SGQALFASNV 301 KPGQRVYVLG EGGQQLLPAS VHSVSLREEA SGAYAPLTAQ GTILINRVLA SCYAVIEEHS 361 WAHWAFAPFR LAQGLLAALC PDGAIPTAAT TTTGIHWYSR LLYRIGSWVL DGDALHPLGM 421 VAPAS ピンクはシグナルペプチド。C末端側のドメイン(Shh-C) がプロテアーゼ活性を持ち，自己消化により生じる約 20kDaのN末端側の断片(Shh-N、水色の部分)がShh の活性を担っている。 Shh-Nは受容体と結合 Shh-Nの受容体はPatchedという（chick） 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1 MASAADALEP ESGSSTAGGG SHPVRAARSA RGRRRRSGGT RRAAAPDREY LQRPSYCDAA FALEQIAKGR ATGRRAPLWL RAKFQRLLFN LGCYIQKNCG 101 KFLVVGLLYS AFAVGLRAAN LETNVEELWV EVGGRVSREL NYTRQKIGEE AMFNPQLMIQ TPQEDGTNVL TTEALRQHLD SALQASRVHV YMYNRQWKLE 201 HLCYKSGELI TEAGYMDQII EYLYPCLIIT PLDCFWEGAK LQSGTAYLLG KPPLQWINFD PLEFLEELKK INYQVESWEE MLNKAEVGHG YMDRPCLNPA 301 DPDCPITAPN KNSTKPLDVA LVLSGGCYGL SRKYMHWQEE LIIGGTVKNS SGKLVSAQAL QTMFQLMTPK QMYEHFKGYE YVSHINWNED KAAAILEAWQ 401 RMYVEVVHQS VAQNSTQKVL SFTTTTLDDI LKSFSDVSVI RVASGYLLML AYACLTMLRW DCAKSQGAVG LAGVLLVALS VAAGLGLCSL IGISFNAATT 501 QVLPFLALGV GVDDVFLLAH AFSETGQNKR IPFEDRTGEC LKRTGASVAL TSISNVTAFF MAALIPIPAL RAFSLQAAVV VVFNFAMVLL IFPAILSMDL 601 YRREDRRLDI FCCFTSPCVT RVIQIEPQAY AENDNICYSS PPPYSSHSFA HETQITMQST VQLRTEYDPH TQAYYTTAEP RSEISVQPVT VTQDSLSCQS 701 PESASSTRDL LSQFSDSSVH CLEPPCTKWT LSTFAEKHYA PFLLKPKAKV VVIFLFLGLL GLSLYGTTRV RDGLDLTDIV PRDTREYDFI AAQFKYFSFY 801 NMYIVTQKAD YPNVQHLLYE LHRSFSNVTY VLLEGDRQLP KMWLHYFRDW LQGLQDAFDS DWETGKITYS NYKNGSDDAV LAYKLLVQTG NRAKPIDISQ 901 LTKQRLVDAD GIINPNAFYI YLTAWVSNDP VAYAASQANI RPHRPEWVHD KADYMPETRL RIPAAEPIEY AQFPFYLNGL RETSDFVEAI EKVRAICNNY 1001 TSLGIASYPN GYPFLFWEQY IGLRHWLLLS ISVVLACTFL VCALFLLNPW TAGIIVVVLA LMTVELFGMM GLIGIKLSAV PVVILIASVG IGVEFTVHIA 1101 LAFLTAIGDK NRRAVLALEH MFAPVLDGAV STLLGVLMLA GSEFDFIVRY FFAVLAILTI LGVLNGLVLL PVLLSFFGPY PEVSPACGRN RLPTPSPEPP 1201 PSIVRFALPP GHTNNGSDSS DSEYSSQTTV SGISEELHHY EATQSPGIPV HQVVVEATEN PVFARSTVVQ PESRHQSSPR LQSNPEAGTQ QVWHQGRQPK 1301 QEVREGLRPP PYRPRRDAFE ISTEGHSGPS NKDRLNHKAH SHNMRSPAFG AMGVPGSAYC QPITTVTASA SVTVAVHPAV HSHNSCRGSF PSCEEYNEDD 1401 RGMFEDPHVP FNVRCERRNS KVEVIELQDV ECEERTAGKI SE 膜貫通部を12個もつ 受容体に結合すると、、 SmoothendというGPCRを活性化する 10 20 30 40 50 60 1 GPCWLWALAL GLALGPRRCP AAPLNASAAP PERCRRPAAC ERLRFGSCLG SALPYAHTST 61 LLAADSGSQE EAHGKLLLWS GLRNAPRCWD VIQPLLCAVY MPKCEDGQVE LPSQTLCQAT 121 RAPCTIVERE RGWPDFLKCT PDRFPEGCPN EVQNIKFNSS GQCEAPLVRT YNPKSWYEDV 181 EGCGIQCQNP LFTETEHREM HVYIAFSSVT ISCTFFTLAT FVADWRNSNR YPAVILFYVN 241 ACFFVGSIGC VAQFMDGARD EIVCRADGTM RLGEPTSNET LSCVIIFVIV YYSLMSGVIW 301 FVMLTYAWHT SFKALGTTYQ PLLGKTSYFH LITWSIPFVL TVAILAVAQV DGDSVSGICF 361 VGYKNYRYRA GFVLAPIGLV LIVGGYFLIR GVMTLFSIKS NHPGLLSEKA ASKINETMLR 421 LGIFGFLAFG FVFITFGCHF YDFFNQAEWE RSFREYVLCE ANVTIATQTN KPIPECEIKN 481 RPSLLVEKIN LFAMFGTGIS MSTWVWTKAT LLIWKRTWCR LTGQSDDQPK RIKKSKMIAK 541 AFSKRKELLR DPGRELSFSM HTVSHDGPVA GLAFDINEPS ADVSSAWAQH VTKMVARRGA 601 ILPQDVSVTP VATPVPPEER SNLWVVEADV SPELQKRSRK KKRRKKKKEE VCPERRAGLS 661 VAPLTPSSVP RLPRLPQQPC LVAIPRHRGD TFIPTVLPGL SNGAGGLWDG RRRAHVPHFI 721 TNPFCPESGS PEDEENPGPS VGHRQHNGGR RWPPEPLPGG SGVTRTRGRR AGLAPIHSRT 781 NLVNAELLDA DLDF ７回膜貫通型 受容体に結合すると、、 SmoothendというGPCRが活性化されると この後は、「外部の信号が細胞内へ、、」 のところで述べた方式で、細胞内に伝え られる ZPAが肢の前後軸を決める 肢芽で先端-基部、前-後が 決まった後に、、 Hox遺伝子群（ホメオボクス遺伝子） が働いて前肢の骨格系をつくる 肢芽で先端-基部、前-後が 決まった後に、、 Hox遺伝子群（ホメオボクス遺伝子） は順番に働いていく アヒルの肢かニワトリの肢か これ以外にも、、 FGFとShhが、脊椎動物の肢の発生に 重要な役割を担っていることがわかっ たが、これ以外にも、2つの物質が重 要な役割を果たしていることがわかっ ています。 WntとBMPです。 このように細胞同士が分子の言葉で 会話をして、それぞれの細胞の運命 が決まっていくのです。 See you next term.