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PMS Forum Integrated Summary of Safety Information FDA申請のためのISS -統合概括安全性情報PMS担当者研修テキスト(16) PMSフォーラム作成 PMS Forum ISS 統合概括安全性情報 Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application G. Integrated Summary of Effectiveness Data 統合概括有効性情報 H. Integrated Summary of Safety Information ISS PMS Forum ISS 統合概括安全性情報 1. 2. 概要 様式/内容 a. b. c. d. e. f. g. h. i. j. k. l. m. 3. 調査･試験の一覧 全般的な暴露状況 試験対象集団における人口統計学的又はその他の特性 臨床試験における有害事象 臨床試験における臨床検査値異常 臨床試験以外の有害事象と臨床検査値異常 動物実験 副作用用量依存評価 薬物相互作用 薬物と人口統計学的又は疾病の相互作用 その他の薬理学的特性 長期投与 離脱症候 安全性最新情報 ISS PMS Forum 1. 概要 全安全性情報の統合 情報の種類 動物実験、臨床薬理学試験、二重盲検試験、 非盲検試験、海外市販後使用情報、疫学試験 検討項目 用量依存、血中濃度依存、相互作用、人口統 計学的特長、臨床的特長 統合意義 サブセット群解析、稀発生重篤副作用評価 ISS PMS Forum ２． 様式/内容 a. b. c. d. e. f. g. h. i. j. k. l. m. 調査･試験の一覧 全般的な暴露状況 試験対象集団における人口統計学的又はその他の特性 臨床試験における有害事象 臨床試験における臨床検査値異常 臨床試験以外の有害事象と臨床検査値異常 動物実験 副作用用量依存評価 薬物相互作用 薬物と人口統計学的又は疾病の相互作用 その他の薬理学的特性 長期投与 離脱症候 ISS PMS Forum a. 調査･試験の一覧 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 試験のタイプ(比較対照,二重盲検,無作為化,その他) 状況(継続、中止) 完全なレポートの記載場所 調査票、添付又は非添付 各々の治療に関する患者数 適応症の試験 各々の試験のおける年齢層、性別･人種の分布 試験の薬剤暴露期間 試験の薬剤用量範囲 使用頻度 ISS PMS Forum b. 全般的な暴露状況 1. 暴露期間毎の患者数 人口統計学的分類（性別、年齢・・） 複数試験参加者の禁ダブルカウント 2. 暴露量毎の患者数 最長暴露期間による分類 暴露量毎の複数カウント ※暴露状況が明確になるような適切な表示 ISS PMS Forum c. 人口統計学的又はその他の特性 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 年齢 【一定範囲（例えば十歳毎）の年齢幅での、平均と人数】 性 人種 体重 初期診断 確定診断 併用療法 喫煙状況と喫煙歴 飲酒 関連した兆候の値 ISS PMS Forum d. 臨床試験における有害事象 有害事象全体像の簡潔な経過説明 有害事象の説明と発生頻度 1. 2. ① ② ③ ④ 適切な臨床試験併合による評価 有害事象の併合 有害事象発現頻度の解析 死亡例、有害事象のため脱落した症例、その 他の重篤症例、潜在的に重篤な症例の記載と 解析 ISS PMS Forum d. 臨床試験における有害事象 適切な臨床試験併合による評価 ① ② ③ ④ ⑤ 全比較対象試験併合、 部分的併合（対プラセボ、対照薬別等） 短期試験除外による併合 同一期間の全試験併合 有害事象調査された試験の併合 国内／海外（地域）別実施試験併合 ISS PMS Forum d. 臨床試験における有害事象 有害事象発現頻度の解析 ① ② ③ ④ 投与量・mg/kg投与量・投与方法・投与期間・ 総投与量 年齢などの人口統計学的特性 腎などの治療前障害程度などの特性 データがあれば薬物血中濃度 ISS PMS Forum d. 臨床試験における有害事象 解析・評価の留意点 同義語を主要な用語に集約できる標準用語を使用 ⇒MedDRA 最終的な発現頻度表などは添付文書に記載 重篤な有害事象に関する評価観点 ① ② ③ i. ii. ④ 添付文書に警告等として記載さてれ、また、どのように避ける べきか・軽減すべきか・どのように処置すべきか等の標準的 対応についても記載 添付文書に未知な重篤有害事象として記載され、また、継続 評価のための予定を呈示 利用したデータベース内での評価であり、それが全て ではない ISS PMS Forum e. 臨床試験における臨床検査値異常 1. 2. 患者数（特定検査実施）を明確 比較対照がある試験とないものと分けて評価 対照がある試験：変化の時期を確認 ② 対照がない場合：投与前値との変化比較 ① 3. 4. 5. 臨床検査値同士の関連性評価 臨床検査値と有害事象の関連性評価 薬剤との関連性評価は有害事象と同様 6. 投与量、投与期間、総投与量、人口統計学的・・ 正常値範囲の補正又はグループ集計 ISS PMS Forum f. 臨床試験以外の 有害事象と臨床検査値異常 海外の市販後調査結果 海外行政当局からの情報 海外関連会社 文献 一例報告 疫学調査結果 ※文献検索方法を含め、情報収集手順を示す ISS PMS Forum g. 動物実験 ヒトの安全性に関連する動物試験のまとめ がん原性試験 生殖発生試験 ADME比較試験の影響に関して検討 追加試験や反復試験計画について記述 添付文書情報に関連する重要な見解に関 する影響について記述 ISS PMS Forum h. 副作用用量依存評価 副作用の用量依存や血中濃度との関係、投与量設定、投 与間隔の選択、そして申請推奨投与量をサポートするの に関連がある、データを統合解析 有効性と安全性の用量比較（リスク/ベネフィット比）につい て特に注意 動物実験、臨床薬理試験、二重盲検試験、一般臨床試験など 有効性を保持しながら副作用を最小化する方法の検討 年齢、性、適応症やその他の疾患群において用量依存性 が違っていた場合や、そのような違いを見つける方法 年齢別、性別、腎や肝の障害、他の特定の合併症のある患者の 特別試験 サブグループによる副作用発現率の解析 薬剤血中濃度測定の実施 ISS PMS Forum i. 薬物相互作用 ※相互作用の可能性がある全てについて実施する ことは不可能であるが、通常検討される 理論的に考えられる相互作用 タンパク結合作用 腎･肝血流 肝酵素の影響 薬理作用的に類似な薬剤での発現が既知 臨床上、よく併用される薬剤との相互作用 実施された全ての薬物間相互作用試験のまとめ 通常の薬物動態と薬物動力学試験結果 臨床試験結果のまとめ ISS PMS Forum i. 薬物相互作用 臨床試験のまとめにおける留意点 全臨床試験で使用された併用療法を一覧で示し、治験 薬暴露中に使用した薬剤毎の使用患者数を示す 併用療法に関するサブグループでの、特別な副作用の 特徴につき確認 潜在的な相互作用につき全てを試験することは不可能 全ての潜在的相互作用の試験を実施したような厳密さはない あくまでもこの評価は主な相互作用について存在しなかったこ とを多少保証するだけ 治験薬投与前後における併用薬の血中濃度変化の関 連などについて調査することは有用かもしれない ジゴキシン、テオフィリン、抗不整脈薬など ISS PMS Forum j. 人口統計学的又は疾病の相互作用 通常の薬物動態と薬物動力学試験結果 臨床試験結果まとめ 合併症や人口統計学的特性により 薬物代謝や分布への影響 副作用に対する特徴 発現率 程度の増加 ISS PMS Forum k. その他の薬理学的特性 ※同一薬効群で影響がみられる他の薬理学的特性 に関する動物試験や臨床試験の有用な結果を記 載しなければならない 肝血流や肝代謝酵素の影響 腎血流・GFR・腎濃縮機序への影響 心筋の電気生理学的影響 血流動態学的影響 交感神経・副交感神経系への影響 中枢神経系影響 内分泌学的影響 免疫学的影響 ISS PMS Forum l. 長期投与 可能な長期投与（6ヶ月以上の）についてまとめ 確認できた副作用についてのべる ISS PMS Forum m. 離脱症候 臨床試験のまとめ 離脱効果に関する特別な試験 臨床試験中に出現した離脱兆候に関する 事例 ISS PMS Forum 3. 安全性最新情報 新臨床試験一覧 追加暴露状況 追加の人口統計学的特性 新たな臨床試験からの有害事象 既にデータベースが十分に大きかったり、よく知 られている副作用に関する追加解析などは使 用しないかもしれない 詳細な解析が必要となる可能性もある 臨床検査値の変動 その他の情報からの有害事象 ISS PMS Forum （参考） I. 薬物依存と過量投与 薬物依存に関連した臨床試験結果や情報の提供 依存性があることを知られている他の薬剤と薬理学 的に又は構造的に類似している薬剤で、依存性に 関する臨床試験が未実施の場合は、不要の理由 過剰投与に関連した試験や過剰投与時に観察され た全ての事例 透析の有効性、解毒剤または他の処置に関する情 報 ISS PMS Forum （参考） J. 薬剤のベネフィット/リスク統合概括 ※リスク/ベネフィットを決定する詳細情報の留意点 特に重度の既知な又は潜在的なヒトにおける毒性 がん原性試験において、陽性または擬陽性の場合 他の同効薬に関連して、効果が十分でなかったり、 また効果の根拠が矛盾している 場合 希少疾患に関連する治療薬など、市販後の追加情 報収集などの計画 真の最終効果において有用な効果につながると想 定、予測されるサロゲートエンドポイントにより効果 が求められた場合 ISS