Transcript PPT/J - HIV Care Management Initiative

HIV感染症における悪性腫瘍の
予防と治療
Ronald Mitsuyasu, MD
Professor of Medicine
Director, UCLA Center for Clinical
AIDS Research and Education
Group Chairman,
AIDS Malignancy Consortium (AMC)
和訳監修
加藤 哲朗 先生（東京慈恵会医科大学 感染制御部）
HIV感染症における悪性腫瘍
AIDS指標疾患
ウイルス
• カポジ肉腫
HHV-8
• 非ホジキンリンパ腫
EBV, HHV-8
(全身性 および 中枢神経系)
• 浸潤性子宮頸癌
HPV
非AIDS関連疾患
• 肛門癌
HPV
• ホジキン病
EBV
• 平滑筋肉腫 （小児）
EBV
• 扁平結膜腫瘍
HPV (?)
• 肝細胞癌
HBV, HCV
HIV関連腫瘍：
HAART時代前後の発現率
カポジ肉腫
P<0.05
非ホジキンリンパ腫（全身性）
免疫芽球型リンパ腫
中枢神経系リンパ腫
バーキットリンパ腫
P<0.01
ホジキン病
子宮頸癌
その他の腫瘍
0
Pre-HAART (1992-1996)
Post HAART (1997-1999)
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
発現率 (1000/year)
International Collaboration on HIV and Cancer. J Natl Cancer Inst. 2000;92:1823-1830.
CASCADE Collaboration:
全般死亡率 および 死亡原因
死亡原因†
全般的死亡率*
35
80
Pre-HAART
30
25
Deaths (%)
60
Proportion (%)
Pre-HAART (n=1424)
HAART (n=514)
31.7%
40
20
19.3%
15
10.0%
10
9.9%
20
HAART
4.9%
5
2.5%
0
0
5
10
セロコンバージョンからの経過年数*
15
0
日和見
感染
特定
不能
3.2%
4.3%
2.5%
1.3%
肝炎
悪性
腫瘍
心疾患
糖尿病
*7,680 がセロコンバージョン、そのうち1,938例が死亡（26%; 1,424がHAART時代前、514例がHAART時代）.
†以下の死亡原因はHAART時代前後で変化なし； AIDS関連腫瘍、他の感染症, 臓器不全, 死亡原因不明
Smit C, et al. AIDS. 2006;20:741-749.
AIDS以外のエンドポイント
SMART Study
• 治療継続群 (VS) と治療断続群 (DC)との比較, CD4は250-350
• 5,472症例登録、DC群で死亡その他の予後が悪く、試験は中断された
エンドポイント
発現数
%
心疾患
79
42
肝臓
17
12
腎臓
11
10
非エイズ関連腫瘍
60*
36
*25% は死亡
Silverberg et al. AIDS 2007, 21:1957-1963
HIV関連腫瘍: 概論
• 非AIDS関連悪性腫瘍
• 肛門性器腫瘍
• リンパ腫
• カポジ肉腫
非AIDS関連悪性腫瘍
NADC（Non-AIDS Defining Cancers）
非AIDS関連悪性疾患の発症機序
• ウイルスにより誘発される腫瘍もあるが、全てではない
• HIV-tatが細胞の遺伝子または癌原遺伝子をトランス活性化す
るか、あるいは癌抑制遺伝子を阻害する可能性
• HIVにおける遺伝子学的不安定によるマイクロサテライト変化（
MA） （例えば、HIV感染者の肺癌では非HIV感染者に比べMA
の数が6倍高値）1
• 発癌物質の作用に対する感受性の増加（タバコ）
• 遺伝的因子および発癌物質への暴露に基づくポピュレーション
の差
• 免疫的監視の減少
1Wistuba,
AIDS 1999;13:415-26
米国におけるエイズ患者での
悪性腫瘍の相対リスク
相関の可能性あり
強く相関
相対
リスク
相対
リスク
カポジ肉腫
ホジキン病
7.6
全般
73,000
多発性骨髄腫
4.5
MSM
106,000
口唇腫瘍
4.1
非MSM
13,000
脳腫瘍
3.5
非ホジキンリンパ腫
165
セミノーマ
2.9
肛門癌
31.7
子宮頸癌
2.9
扁平上皮癌
13.0
Goedert J. Semin Oncol. 2000;4:390-401.
HIV外来患者スタディ（HOPS）における
非AIDS関連悪性腫瘍の発症率
• シカゴの7,893例のHIV患者をイリノイの癌登録患者と比較
• 1992-2002年
• 年齢、人種、喫煙、及び性別で調整したNADC発現率を算出:
– ホジキン病（77.4）, 頭頚部癌（10）, 肛門癌（5.0）, メラノーマ（4.1）, およ
び肺癌（3.6）は発現増加が認められた
– 肺癌多発は主に喫煙と関連している
– 男女ともHIV非感染者よりHIV感染者の方がより若年で癌を発症
– 乳癌、大腸癌あるいは前立腺癌については過剰発現リスクなし
Clifford J Natl Cancer Inst 2005; 97:425; Engels CROI 2005 Abstract 908; Phelps Int J Cancer 2001; 94:753;
Serraino AIDS 2000; 14:553; Giordano Clin Infect Dis 2005; 40:490. Patel, CROI 2004.
まとめ：米国において発現の増加が見られる
非AIDS関連悪性腫瘍
•
•
•
•
•
•
•
•
肛門癌
ホジキン病: 混合細胞性／リンパ球減少型
肺癌 – 腺癌 – タバコ の関連
精巣腫瘍、主にセミノーマ
皮膚腫瘍: 基底細胞癌,有棘細胞癌, メラノーマ
多発性骨髄腫
白血病、主に M4, M5
小児の平滑筋肉腫, 相対リスク：1915
（5,000人に1例、小児の全癌の8-14%を占める）
その他の非AIDS関連悪性腫瘍
•
•
•
•
口唇腫瘍
頭頚部癌
陰茎腫瘍
結膜腫瘍
• 試験結果にばらつきがあるが、乳癌、大腸癌、前立腺癌
および肝癌の発現率が高いエビデンスはない
• アフリカではNADSの増加は少ないが、以下の理由と考
えられる；
– 診断不十分
– 感染症による早期死亡
なぜ肺癌の予後が、それほど悪いのか？
HIV-
AgeMatched
HIV-
Pre HAART
HIV+
Post HAART
HIV+
患者数
192
102
97
18
年齢
69
45
42
45
ｽﾃｰｼﾞ I-IIIA
32%
10%
25%
6%
PS 0-2
51%
52%
42%
40%
生存期間 (月)
>10
4
4.5
4
腺癌の割合
28%
66%
45%
27%
Powels, Br J Cancer 2003;89:457-9
肛門性器腫瘍
肛門性器腫瘍
• 浸潤性子宮頸癌
– AIDS指標疾患として検討された
• 肛門癌1
– AIDS指標疾患ではないが、よくみられる
• HPVの関与1-2
– 上記２者ともにHPVによる前癌性異形成病変より派生する
– 最も癌原性の強い型: 16, 18, 31, 33, 35, 45
– 度重なる感染および複数株のHPVへの感染により、悪性腫
瘍発現リスクは高まる
1Phelps
2Martin
RM, et al. Int J Cancer. 2001;94:753-757.
F, et al. Sex Transm Infect. 2001;77:327-331.
HIV陽性女性における
CINアセスメントのガイドライン

初回評価時にPapスメア実施

6ヶ月にPapスメアを再度実施

両方ともネガティブであれば, 年1回Pap実施

コルポスコピーは閾値が低く、すぐに行う。

HPV検査の役割

18歳以上の女性のスクリーニング
子宮SILおよび
浸潤性子宮頸癌の治療
浸潤性疾患1,2
局在性HSIN
• 低温切除
• 手術（stage I）
• レーザー治療
• 放射線療法
• 頸部円錐切除術
• シスプラチンまたはカルボプラチン
• LEEP (Loop electrosurgical
excision procedure)
• 5-FU局注
• トランスレチノイン酸
• ポドフィリンクリーム
• イミキモドクリーム
• 抗ウイルス療法 (?)
1Mitsuyasu
2Martin
RT, et al. Cancer Management. 2006:609-632.
F, et al. Sex Transm Infect. 2001;77:327-331.
米国における肛門癌の相対リスク
AIDS-cancer registry match study
年齢
HIV陽性女性 HIV陽性男性
<30
134
163
30-39
12.2
40
≧40
2.6
32
全年齢
6.8
37
Frisch et al, JNCI, 2000;92:1500-1510.
HIV陽性者におけるAINに対する
肛門細胞診スクリーニング
Papｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ
正常
前癌状態
低悪性度
高悪性度
12ヶ月ごとに実施
生検を伴う
肛門鏡検査
病変なし
低悪性度
治療または経過観察
高悪性度
治療
Chin-Hong PV et al. J Infect Dis. 2004;90:2070-2076.
肛門上皮内癌および悪性腫瘍の治療
悪性腫瘍1,2
肛門上皮内癌1
• Low grade
– 高解像能肛門鏡検査を6ヶ月
ごとに実施
• High grade
– 手術
– ﾚｰｻﾞｰ,赤外線凝固あるいは
電気焼灼術
– 80%トリクロロ酢酸
– 治験薬
• シドホビルクリーム
（AMC 046）
• イミキモド
• 多剤併用放射線化学療法
– マイトマイシン + 5-FU/放射線
– シスプラチン + 5-FU/放射線
• 研究中
– 多剤併用放射線化学療法 +
セツキシマブ（AMC 045）
1Mitsuyasu
2Martin
RT, et al. Cancer Management. 2005:-632.
F, et al. Sex Transm Infect. 2001;77:327-331.
HPVに対するワクチン
 HPV感染はタイプ特異的な免疫反応を引
き起こす
 期待されるワクチンの候補:
 ウイルス様粒子（VLP）はタイプ特異的中和抗
体を誘導する組換えウイルスカプシドである
 VLPは無毒であり免疫原性が高い
 二価ワクチン（HPV 16,18）と四価ワクチ
ン（HPV 16,18）の両方が利用可能である
Schiller JT et al. Nat Rev Cancer. 2004;2:343-347.
症例数
四価HPVワクチンの第II相試験:
Modified Intention–to–Treat (MITT) Efficacy
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
四価: HPV 6,11,16,18
47
全般的効果:
89%
Placebo
Vaccine
10
7
6
0
持続的感染
HPV関連疾患
0
前癌病変
Villa LL et al. Lancet Oncol. 2005;6:271-278.
リンパ腫
AIDS関連非ホジキンリンパ腫の病理
• Small noncleaved-cell lymphoma
– Burkitt’s lymphoma and Burkitt-like lymphoma
• Immunoblastic lymphoma (primary CNS)
• Diffuse large-cell lymphoma (90% CD20+)
– Large noncleaved-cell lymphoma
– CD30+ anaplastic large B-cell lymphoma
• Plasmablastic lymphoma
• Advanced stage (>75% III or IV)
• Extranodal involvement
– Central nervous system, liver, bone marrow, gastrointestinal
Tirelli U, et al. AIDS. 2000;14:1675-1688.
AIDS関連非ホジキンリンパ腫の
治療的アプローチ
• リンパ腫治療一般から
– 多剤、非交差耐性化学療法
– Dose intensityの増加 (注入療法, 高用量または多剤)
– 中枢神経系の治療または予防
– 抗生剤および造血細胞増殖因子による支持療法
• HAARTの重要性
• モノクローナル抗体の使用 (リツキシマブ)
AMC* 010、034
*：治験の名称
• 自家幹細胞移植を伴う高用量化学療法
AIDS-NHL 生存曲線:
HAARTおよびEPOCHの効果
Percent Survival
120
100
1992-1994 (n=63)
1997-1998 (n=42)
AMC R-EPOCH
NCI EPOCH
80
60
40
20
0
0
6
12
18
24
Months
30
36
Besson et al. Blood. 2001; 98: 2339-2344
Little et al Blood. 2003; 101: 4653-4659
Sparano et al: 2006,10th ICMAOAI, Bethesda
CHOP ± リツキシマブ を用いた
他施設共同試験 010
• 第II相試験
– 149例
– CD4中央値: 133
cells/mm3
• 治療レジメン
– リツキシマブ (day 1) +
CHOP (day 3)
– CHOP
• 2コース毎に病期再評価
• フォローアップ中央値 137
週
CHOP +
ﾘﾂｷｼﾏﾌﾞ
CHOP
単独
症例数
99
51
CR (%)
58
48
効果発現までの期間
(週)中央値
11.0
10.5
無再発生存期間 (週)
中央値
52
51
感染症による死亡
13*
1
生存期間 (週)中央値
139
110
*P=0.035 vs CHOP alone.
Kaplan LD, et al. Blood 2005;106:1538-1543
HIV感染患者における
Dose-Adjusted EPOCH（NCI）
• Dose-Adjusted EPOCH
– エトポシド 200 mg/m2 (96-hour infusion)
– ビンクリスチン 1.6 mg/m2 (96-hour infusion)
– ドキソルビシン 40 mg/m2 (96-hour infusion)
– プレドニゾン 60 mg po on days 1–5
– シクロホスファミド IV on day 5
• CD4 <100 cells/mm3: 187 mg/m2
• CD4 >100 cells/mm3: 375 mg/m2
• 2-6コースにおいて最高用量750 mg/m2 まで用量調整
Little RF, et al. Blood. 2003;101:4653-4659.
HIV感染患者における
Dose-Adjusted EPOCHの効果
• 追跡期間中央値
CD4
(cells/mm3)
– 53ヶ月
• CD4中央値
– 190 cells/mm3
• 予後と関係しない因子
– Tumor proliferation
index
– p53過剰発現
<100
>100
Total
症例数
16
23
39
CR (%)
56
87
79
再発
2
0
2
無再発生存率 (%)
73
93
87
全般生存率 (%)
36
87
60
Little RF, et al. Blood. 2003;101:4653-4659.
EPOCHによる
無増悪生存率および全般生存率
Little, R. F. et al. Blood 2003;101:4653-4659
20症例における自己幹細胞移植後の全般生存率の
Kaplan-Meier解析
追跡期間中央値: 32 (5.5-70)ヶ月
Krishnan, A. et al. Blood 2005;105:874-878
HIV感染患者における
中枢神経原発リンパ腫
• 発生率: AIDS患者の5%未満。最近は非常に稀。
• 診断的アプローチ
– 頭蓋CTまたはMRIスキャン
• 最も重要な鑑別診断: トキソプラズマ症
– 診断には定位脳生検が必須
• 生検不能の場合は、髄液のEBVのPCRが有用。
感受性100％、特異性80％
• 治療的アプローチ
– 従来の方法: 放射線照射 (4000-5000 cGy)- 1年生存率10%
– 高用量メソトレキサートベースの化学療法
• 非AIDS患者: 有効な治療である
– 高用量 ZDV + GCV +/- IL-2 は有益かもしれない (JAIDS
1999;15:713-19)
HIV感染患者における
Primary Effusion Lymphoma
• B細胞性非ホジキンリンパ腫
– ほとんどの症例がHHV8およびEBV両者に感染
– 生存期間中央値: 6ヶ月
• 従来の治療法: CHOP
• 高用量メトトレキサート+CHOP
– 治療を受けた7症例の後ろ向き研究:
• CR 3例、診断後18, 26 および 78ヶ月
• PEL進展で3例死亡
• 1例はCRに達したが、9ヶ月目に形質芽球性非ホジキンリンパ腫で死亡
Boulanger E, et al. Am J Hematol. 2003;73:143-148.
ホジキン病
• HIV感染症に関連
– ホジキン病: 相対リスク: 5～30
– 非ホジキン病: 相対リスク: 24～165
• HIVに感染している患者は以下を呈する:
– B症状（70-96%）、より悪質な組織像、より進展した病期
（74-92%はIIIまたはIV）、骨髄浸潤（40-50%）、汎血球減少
• MOPP/ABVに対する反応がよい
– CR: 74.5%
– 2年無病生存率: 62%
– Stanford VおよびBEACOPPで良い結果の報告もあり
Gerard L, et al. AIDS. 2003;17:81-87.
カポジ肉腫
カポジ肉腫
• 最初にAIDS指標疾患として認められた疾患のひとつ
• 粘膜皮膚、リンパ、消化器および肺といった部位に発生する
可能性のある脈管腫瘍
– HHV8またはKSHV
• HHV8
– HIV陽性、陰性両方のカポジ肉腫に認められるDNAウイルス
– B細胞および内皮細胞指向性で、唾液中高力価
– Primary effusion lymphoma、キャッスルマン病およびHIVにおける
血管免疫芽細胞性リンパ節腫とも関連している
– セルサイクルの調整およびシグナル伝達に関連するヒトタンパクの類
似体をコードする遺伝子の存在
• HIVおよびカポジ肉腫によって誘導された血管原性および炎
症性サイトカインもカポジ肉腫細胞の成長を促進する
肺カポジ肉腫は予後が悪い
5年生存率:
肺KS - 49% vs KS - 82%
生存期間中央値:
Pre-HAART- 4ヶ月, HAART- 20ヶ月
Palmieri et al HIV Med 2006,7,291-293
カポジ肉腫の治療
全身1,2
局所1
• 放射線治療
• 抗HIV療法
• 光線力学療法(ﾚｰｻﾞｰ)
• リポゾーマルドキソルビシン
• 病変内注入化学療法
• パクリタキセル
• ｸﾗｲｵｾﾗﾋﾟｰ冷却療法
• ブレオマイシン
• ｱﾘﾄﾚﾁﾉｲﾝｹﾞﾙ –9-cis-レチ
ノイン酸 (top)
• ビンカアルカロイド
1Levine
• αインターフェロン
AM, et al. Eur J Cancer. 2001;37:1288-1295.
2Mitsuyasu RT, et al. Cancer Management. 9th Ed. 2005:609-632.
全身治療の適応
• 広範囲な皮膚病変 (通常25ヶ以上)
• 広範囲な皮膚病変が局所治療・HAART
に反応しない。
• 広範囲な浮腫
• 症状を伴う内臓病変
• 患者さんが腫瘍を速く抑えたい。
カポジ肉腫に対する HAARTの効果
試験
例数
効果
生存期間
HAART+
20
14(71%)
31ヶ月
HAART-
28
3(13%)
7ヶ月
21
10(48%)
Paparizos
26
22(85%)
Cattelan et al
14
12(86%)
Dupont et al
19
10(53%)
Leitch et al
Gill J et al
HAART+
HHV8に対する直接治療の
カポジ肉腫に対する可能性
• γヘルペスウイルス （例えば HHV8やEBウイルス）は正常細
胞を癌性細胞に転換できる
• ホスカルネット
– 早期のカポジ肉腫および多中心性キャッスルマン病において腫瘍萎
縮を誘導する可能性がある
• シドフォビル1
– 少数例の試験で活性なし
• バルプロ酸（AMC 038）
– 溶解性HHV8遺伝子をアップレギュレートし、CTLを亢進する可能性が
ある
• デプシペプチド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
– HHV-8感染PEL において細胞死誘導に効果がある
• ボルテゾミブ（ベルケード） +/- ガンシクロビル
1Little
RF, et al. J Infect Dis. 2003;187:149-153.
カポジ肉腫の発症機序
KSHV
LANA
v-FLIP
v-cyclin
v-GPCR
K1, K3, K5
v-MIP
cdk6
v-IRFs, vIL6,
V-Bcl-2
Rb
pRb
PDGF:血小板由来増殖因子
VEGF:血管内皮細胞増殖因子
PDGF
受容体
ckit
血管新生
bFGF
炎症性サイトカイン
IL-1b
IL-6
TNF
g IFN
Tat
:塩基性繊維芽細胞
増殖因子
HIV
まとめ
• HIV感染者は長期生存するようになったが、悪性腫瘍の罹患
率と死亡率は増加している
• HIVにおける癌は、世界中様々であるので、それを定量化し
特徴付ける必要がある。
• HIV患者でも腫瘍の治療は積極的かつ状況に対して適切で
あるべきである
• HAARTおよびがん治療に伴う副作用を治療/予防されるべき
である
• ウイルス関連悪性腫瘍に対する予防戦略を研究する必要が
ある
• 効果的および実行可能な治療は開発中であり、世界的規模
で試験される必要がある
HIVにおける悪性腫瘍の予防と治療
Thank you
Ronald Mitsuyasu, MD
Director, UCLA CARE Center
Chairman, AIDS Malignancy
Consortium