Transcript がん免疫療法の基本データ - Immuno

がん免疫療法の基本データ
患者さん自身の免疫監視機構に作用してがんと闘う
CONTENTS
2......... がん免疫療法について
• がん免疫療法とは
• がんの免疫監視機構からの逃避
• 新たながん免疫療法レジメン
3......... がん免疫療法の種類と有害事象
• 受動免疫療法
• 能動免疫療法
• 免疫関連有害事象
• 臨床への影響
5......... がん全般における新たながん免疫療法
• 異なるがん種に対する新たながん免疫療法の可能性
6......... がん免疫療法に対する抗腫瘍効果
• 段階的な抗腫瘍効果
• 抗腫瘍効果のパターン
• 偽性増大
• 従来とは異なる抗腫瘍効果
8......... 参考文献
1
がん免疫療法について
がん免疫療法とは ― がん免疫療法はがん治療の新たな柱の１つで、患者さん自身の免疫監視
機構に作用してがんと闘います1-3。
がん免疫療法は過去30年間に大きな進歩を遂げ、ワクチン、サイトカイン、腫瘍を標的としたモノ
クローナル抗体、免疫チェックポイント阻害剤など、様々な薬剤が承認されています2,4。
がんの免疫監視機構からの逃避 ― 正常な細胞ががん細胞に変化するのに伴い、いくつかの特
性を獲得します。その１つが、免疫監視機構から逃れる能力です5。
免疫によるがん細胞の認識と破壊という免疫監視機構により、がん細胞が質的な変化を経て、形
成されるまでの過程は、がん免疫編集機構（cancer immunoediting）として知られています6。がん
免疫編集機構は、3つの相で構成されています6,7。
1. 排除相（がん免疫監視機構）―免疫監視機構によりがん細胞は認識され、排除されます6,7。
破壊されなかったがん細胞は、平衡相に入ります6,7。
2. 平衡相（がん休眠）― がん細胞は残存しているものの、免疫監視機構ががん細胞の増殖を
防ぎます6,7。
3. 逃避相（がんの進行）― がん細胞が免疫監視機構による認識・排除から逃れる能力を獲得
します6,7 。その結果、臨床においてがんが顕在化します7。
排除相
平衡相
逃避相
（免疫監視機構）
（がん休眠）
（がんの進行）
新たながん免疫療法は、免疫監視
機構の直接的な活性化やがん細
胞による免疫抑制を阻害すること
により、がん細胞を排除する免疫
監視機構の能力を取り戻します。
がん細胞は、免疫監視機構の活性
化のメカニズムを阻害したり、その
抑制のメカニズムを利用することに
より、免疫監視機構から逃れる可
能性があります。
新たながん免疫療法レジメン ― 新たながん免疫療法は単独、または併用で使用されます9。
新たながん免疫療法は、抗腫瘍免疫応答における様々な標的を特異的に作用します。そのため、
異なるがん免疫療法や他のがん治療を併用することで、抗腫瘍効果が増強する可能性がありま
す9,101。
2
がん免疫療法の種類と有害事象
受動免疫療法 ― 受動免疫療法は、免疫のメカニズムを介してがん細胞に作用することもあります
が、基本的に患者さん自身の免疫応答を必要としません。
腫瘍を標的としたモノクローナル抗体 ：特定の腫瘍関連抗原（TAA）に親和性をも
つモノクローナル抗体で、in vitroで産生できます13。がん患者に投与すると14、以
下の特異的な抗腫瘍免疫機能を増強すると考えられます。
（a）破壊の対象となるがん細胞に付加13,15-17
（b）免疫受容体シグナル伝達を阻害13,15-17
（c）免疫受容体の分解を促進13
（d）がん細胞に直接抗がん剤を送達18-19
現在、モノクローナル抗体はがん治療に広く使用されています。
有害事象の可能性：同じ抗原を有する正常細胞、他の自己抗原を有する
細胞に対して、自己免疫反応を起こす可能性があります20。
細胞療法 ：切除した腫瘍または血液から腫瘍に浸潤したT細胞を抽出し、がん免
疫抑制環境外のin vitroで培養して、活性化、増殖させて、同一の患者に再注入
します。再注入により、抗腫瘍免疫応答を強化できます。
有害事象の可能性：活性化した免疫細胞を再注入することにより、がん細
胞と同じ標的抗原を有する正常細胞も標的となる可能性があります。
能動免疫療法 ― 能動免疫療法は、生体の免疫機構に直接作用し、がんと闘うための免疫応答を
誘導します。
治療用がんワクチン ：T細胞およびB細胞に腫瘍関連抗原を導入することにより、
体内の免疫監視機構をプライミング（初回抗原刺激）して、抗腫瘍免疫応答を増
強すると考えられます24-25。
有害事象の可能性：正常組織の自己抗原を攻撃するT細胞が産生する可
能性があります20。
サイトカイン ：サイトカインは、リンパ球の増殖、活性化、および生存を調節する
小タンパク質であり20、T細胞、B細胞、NK細胞の増殖およびエフェクター機能の増
強により抗腫瘍免疫応答を強化すると考えられています20,27。
有害事象の可能性：増強したリンパ球活性が正常組織に作用し、T細胞、B
細胞、NK細胞を介して自己免疫を誘導する可能性があります20。
T細胞活性化のメディエーター：T細胞活性化のメディエーターは、モノクローナル
抗体であり、免疫抑制チェックポイント経路の阻害や共刺激シグナル伝達経路の
増強により、T細胞を活性化し28、抗腫瘍免疫応答を増強する可能性があります28。
有害事象の可能性：免疫チェックポイント阻害により免疫恒常性が失われ、
正常組織を攻撃する自己応答T細胞が増加する可能性があります20。
3
がん免疫療法の種類と有害事象（続き）
免疫関連有害事象 ― 免疫関連有害事象が、臓器・器官系で報告されています20。
•
•
•
•
•
•
•
皮膚20,29-32
内分泌系29,31-35
肝臓29,32,36,37
消化管 29,32,34,38
神経系32,35,39,40
呼吸器系20,32,35,40,44
造血細胞34,37,45,46
臨床への影響 ― 正常な細胞にも多くの腫瘍関連抗原が発現しているため、正常な組織に対して
有害事象を発現する可能性があります20。重篤および致死的な有害事象が起こる可能性があるた
め、治療中はもちろん、治療後も慎重に観察を続ける必要があります。患者教育を行って免疫関
連有害事象への注意を促し、症状が発現した場合は報告するよう指導することが大切です。
すべての有害事象が管理可能なわけではなく、治療中止に至る可能性もあります。治療を成功さ
せるために、免疫関連有害事象管理ガイドラインに従ってください。
4
がん全般における新たながん免疫療法
異なるがん腫に対する新たながん免疫療法の可能性 ― がんを介した免疫機構の阻害は、様々
ながん腫で観察されています。
がん腫
免疫細胞の浸潤が
報告されている
がんによる免疫抑制の
エビデンスが報告されている
がん免疫相互作用と
臨床予後との関連が
報告されている
膀胱がん
47
48,49
47,48
乳腺がん
50,51
28,52
50,53
大腸がん
50,54,55,57
56
28,47,50,54,55
食道がん
47,50
52
47,50
胃がん
56
52,56
56
頭頸部がん
57
57,58
57
肝細胞がん
59
8,59
59
60
白血病
肺がん
61,62
28,52,56,63
28,61,62
28
リンパ腫
悪性黒色腫
8,28,50,64
8,28,65
28,8,64,50
卵巣がん
47,50
8,28,52,66
47,50,66
膵臓がん
51,67
56
前立腺がん
50
腎細胞がん
47,50,68
8,50
8,68
47,50,68
5
新たながん免疫療法における抗腫瘍効果
新たながん免疫療法における段階的反応 ― 免疫監視機構に作用する治療は、治療開始後直ち
に大きな抗腫瘍効果がみられるわけではありません79。
新たながん免疫療法の開始後、数日～数週間以内に免疫活性化およびT細胞の増殖が始まりま
すが80、数週間～数ヵ月以内に臨床的に測定可能な抗腫瘍効果がみられたり、数ヵ月以内に生
存延長効果がみられる可能性はほとんどありません80。
新たながん免疫療法における抗腫瘍効果 ― 4つのパターンで抗腫瘍効果が認められると考えら
れています。
1. 即時に腫瘍縮小81
2. 腫瘍縮小はみられないが、増大を遅らせる79-84,90
3. 早期に画像上の増大がみられた後に腫瘍縮小する81,83-89
4. 早期にわずかに増大する81,84,90,91
患者が新たながん免疫療法に反応しない可能性もあります。
6
新たながん免疫療法における抗腫瘍効果（続き）
新たながん免疫療法における偽性増大 ― 新たながん免疫療法開始後の最初の画像診断におい
て、偽性増大の所見がみられることがあります。T細胞が腫瘍部位に浸潤した際に画像上にフレア
や新規病変が生じ、偽性増大となる可能性があります32,92,93。
T細胞が腫瘍に
浸潤
腫瘍
新たながん
免疫療法
画像上にフレアや
新規病変が生じる
真の増大と偽性増大を見極めるための留意点：
真の増大：全身状態の低下、全身症状の悪化、腫瘍増大の症状がみられる場合は、真の増大で
ある可能性が高いと考えられます。また、腫瘍量の増加、新病変の出現および増殖もみられるた
め、生検により腫瘍増大が確認できる可能性があります94。
偽性増大：全身状態および全身症状が不変または改善した場合、腫瘍量の増加や新病変の出現
後に顕著な腫瘍縮小がみられた場合などは、偽性増大である可能性が高いと考えられます。また、
生検によりT細胞浸潤の所見がみられる可能性があります92。
従来とは異なる抗腫瘍効果 ― 新たながん免疫療法は、がん腫により、増大の所見がみられる、
腫瘍縮小が得られないなど、従来とは異なる抗腫瘍効果がみられることがあります。
がん腫
消化器がん
カポジ肉腫
腎がん
免疫療法の種類
• 組み換えワクチン88
• サイトカイン95
• チェックポイント阻害剤83
悪性黒色腫
•
•
•
•
腫瘍細胞ワクチン96
腫瘍細胞ワクチン＋チェックポイント阻害剤97
組み換えワクチン89
樹状細胞ワクチン101
非小細胞肺がん
•
•
ペプチドワクチン90
チェックポイント阻害剤93
卵巣がん
膵がん
•
•
組み換えワクチン98
組み換えワクチン98
前立腺がん
•
•
樹状細胞ワクチン99
組み換えワクチン100
7
参考文献
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
DeVita BT, Rosenberg SA. N Engl J Med. 2012;366:22072214.
Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335.
Murphy JF. Oncology. 2010;4:67-80.
CenterWatch. FDA Approved Drugs for Oncology. http:
//www.centerwatch.com/drug-information/fda-approvals/
drug-areas.aspx?AreaID=12. Accessed May 8, 2014.
Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011; 144(5) 646-674.
Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol. 2011; 29:235-271.
Schreiber RD, et al. Science. 2011;331:1565-1570.
Mellman et al. Nature. 2011; 480:480-489.
Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46.
Brody J, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1864-1875.
Smits ELJM, et al. Oncologist. 2009;14:240-252.
Rescigno M, et al. Biochimica Biophys Acta. 2007;1776:108123.
Hudis CA. N Engl J Med. 2007;357:39-51.
Ossipow V & Fischer N. Monoclonal Antibodies: Methods
and Protocols. 2nd ed. New York, MY; 2014.
Lundin J, et al. Blood. 2002;100:768-773.
Coiffier B, et al. Blood. 2008;111:1094-1100.
Smith MB, et al. Drugs Today. 2012;48:713-722.
Verma S, et al. N Engl J Med. 2012;367:1783-1791.
Bodet-Milin C, et al. Front Oncol. 2013;3:1-13.
Amos SM, et al. Blood. 2011;118:499-509.
Chacon JA, et al. PloS One. 2013;8:e60031.
Rosenberg SA. Sci Transl Med. 2012;4(127ps8):1-5.
West EJ, et al. Br J Cancer. 2011;105:787-795.
American Cancer Society. http://www.cancer.org/
treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/
immunotherapy/immunotherapy-cancer-vaccines.
Accessed May 12, 2014.
Bedikian AY, Del Vecchio MD. Expert Opin Biol Ther.
2008;8:839-844.
Schlom J. J Natl Cancer Inst. 2012;104:599-613.
List T, Neri D. Clin Pharmacol. 2013;5(suppl 1):29-45.
Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-264.
Phan GQ, et al. PNAS. 2003;100:8372-8377.
Rosenberg SA and White DE. Immunother Emphasis Tumor
Immunol. 1996;19:81-84.
Chianese-Bullock KA, et al. J Immunother. 2005;28:412-419.
Chow LQ. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013:280-285.
Soni N, et al. Cancer Immunol Immunother. 1996;43:59 62.
Ronnblom LE, et al. Ann Intern Med. 1991;115:178-183.
Fraenkel PG, et al. J Immunother. 2002;25:373-378.
Lamers CH, et al. J Clin Oncol. 2006;24:e20-e22.
Roskrow MA, et al. Leuk Res. 1999;23:549-557.
Parkhurst MR, et al. Mol Ther. 2011;19:620-626.
Pellkofer H, et al. Brain. 2004;127:1822-1830.
Smalley RV, et al. Blood. 1991;78:3133-3141.
Dudley ME, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5233-5239.
Yeh S, et al. Ophthalmology. 2009;116:981-989.
Robinson MR, et al. J Immunother. 2004;27:478-479.
Morgan RA, et al. Mol Ther. 2010;18:843-851.
Kochenderfer JN, et al. Blood. 2010;116:4099-4102.
Lin TS, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4500-4506.
Sharma P, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:39673972.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
Winerdal ME, et al. BJU Int. 2011;108:1672-1678.
Inman BA, et al. Cancer. 2007;109:1499-1505.
Zhang L, et al. N Engl J Med. 2003;348:203-213.
Liyanage UK, et al. J Immunol. 2002;169:2756-2761.
Ichihara F, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:4404-4408.
Rody A, et al. Breast Cancer Res. 2009;11:1-13.
Pages F, et al. N Engl J Med. 2005;353:2654-2666.
Salama P, et al. J Clin Oncol. 2009;27:186-192.
Kono K, et al. Cancer Immunol Immunother. 2006;55:10641071.
57. Badoual C, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:465-472.
58. Schaefer C, et al. Br J Cancer. 2005;92:913-920.
59. Gao Q, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:971-979.
60. Karube K, et al. Br J Haematol. 2004;126:81-84.
61. Dieu-Nosjean MC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4410-4417.
62. Hiraoka K, et al. Br J Cancer. 2006;94:275-280.
63. Woo EY, et al. J Immunol. 2002;168;4272-4276.
64. Taylor RC, et al. J Clin Oncol. 2007;25:869-875.
65. Chapon M, et al. J Invest Dermatol. 2011;131:1300-1307.
66. Hamanishi J, et al. PNAS. 2007;104:3360-3365.
67. Kärjä V, et al. Anticancer Res. 2005;25:4435-4438.
68. Thompson RH, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:1757-1761.
69. Naito Y, et al. Cancer Res.1998;58:3491-3494.
70. Galon J, et al. Science. 2006;313:1960-1964.
71. Huber V, et al. Gastroenterology. 2005;128:1796-1804.
72. Ho M-Y, et al. J Biomed Biotech. 2011;2011:1-10.
73. Törmänen-Näpänkangas U, et al. APMlS. 2001;109:525-532.
74. Zhuang X, et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol.
2010;18:24-28.
75. Maio M. Ann Oncol. 2012;23:viii10-viii14.
76. van der Bruggen P, et al. Science. 1991;254:1643-1647.
77. Piras F, et al. Cancer. 2005;104:1246-1254.
78. Chapuis AG, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:45924597.
79. Hoos A and Britten CM. OncoImmunology. 2012;1:334-339.
80. Hoos A, et al. J Natl Cancer Inst. 2010;102:1388-1397.
81. Fox BA, et al. J Transl Med. 2011; 9:214-226.
82. Madan RA et al. Oncologist. 2010; 15:969-975.
83. Lipson EJ. OncoImmunology. 2013;2:e23661-3.
84. Slovin SR. Front Oncol. 2012:2:43.
85. John T, et al. PLoS One. 2013-8:e67876.
86. Aarntzem EHJF, et al. Cell Mol Life Sci. 2013; 70-2237-2257.
87. FDA Guidance for Industry: Clinical Considerations for
Therapeutic Cancer Vaccines. 2009.
88. Sze DY, et al. J Vasc Interv Radiol. 2003;14:279-290.
89. Senzer NN, et al. J Clinc Oncol 2009; 27:5763-5771.
90. Suzuki H, et al. J Transl Med. 2013;11:97-106.
91. Naik JD, et al. Clinc Cancer Res. 2011;17:4214-4224.
92. Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412-7420.
93. Topalian SL, et al. N Engl J Med. 2012;366:2443-2354.
94. Eisenhauer EA, et al. Eur J Cancer. 2009;45:228-247.
95. Little RF, et al. Blood. 2006;107:4650-4657.
96. Berd D, et al. Int J Cancer. 2001;94:531-539.
97. Hodi FS, et al. PNAS. 2008;105:3005-3010.
98. Koski A, et al. Mol Ther. 2010;18:1874-1884.
99. Small EJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3089-3094.
100. Kantoff PW, et al. J Clin Oncol. 2010;29:1099-1105.
101. Ribas A, et al. Curr Opin Immunol . 2013:25:291–296.
8