Transcript インフルエンザの感染機序

パート 2
インフルエンザの感染機序、ウイルスの再集合
浸入門戸となる細胞のレセプターは、ヒトとブタは共通しますが、鳥を含むその他
の動物のレセプターはヒトと異なっている。鳥に感染しているウイルスはヒトのレセプ
ターから原則として入れない。鳥からヒトへの直接感染が起きたのは、鶏の糞便を大
量に吸入した例外であり、これまでもヒトへの大流行は起きていないし、これからも起
きません。問題は、ブタで遺伝子交雑が起きて新型ウイルスが誕生することです。
鶏を積んだトラックが市内を走っていたが、それが撒き散らす埃によって感染が起
きることはなかった。もっと濃厚な埃でしか感染しないため、18名の感染に留まった。
水禽類（カモなど）
α2-3
H1～H15
(α2-3)
「種の壁」を越え
ることは、頻繁
に起きるもので
はないが・・・・
ブタ
α2-3、α2-6
ニワトリ
α2-3
ウマ
α2-3
H1、H3
(α2-3、α2-6)
H5、H7
(α2-3)
H3、H7
(α2-3)
？
ヒト
α2-6
H1、H2、H3
(α2-6)
通常は同一動物種内での流行
動物種
αレセプター
ウイルスのH型
(αレセプター対応)
矢印の形と太さは、感染の頻度を示す
インフルエンザ・ウイルスの流行模式
ブタ型ウイルス
水禽類ウイルス
H1、H3
(α2-3、α2-6)
H1～H15
(α2-3)
α2-6
レセプター
α2-3
レセプター
細胞質
核
細胞膜
：Ｈ（ヘマグルチニン）
：Ｎ（ノイラミニダーゼ）
ブタ鼻粘膜細胞
新型ウイルス誕生までのステップー１
2種類のウイルスが、1個の細胞内に同時に侵入する
ブタ鼻粘膜細胞
核
細胞質
新型ウイルス誕生までのステップー２
エンベロープが溶けて、それぞれ8分節のRNAが細胞質に出てくる
ウイルスRNAを基に、
逆転写酵素により、一旦DNAができる
分節の交換など
遺伝子組み換えは
この過程で起きる
このDNAを基に、ウイルスRNAが複製され
るが、多くの変異株は生活能力を欠如し、生
き延びるのはごく一部
新型ウイルス誕生までのステップー３
ブタ細胞の成分と酵素を利用して、ウイルス複製が同時進行する
ヒト型ウイルス
水禽類ウイルス
H1、H2、H3
(α2-6)
H1～H15
(α2-3)
α2-3レセプターのない
ヒトの細胞に
無理やり侵入する
α2-6
レセプター
細胞質
核
ヒト呼吸器系細胞
ヒトで新型ウイルスが誕生する可能性
どの程度の確率で起きるか分からないが、
ブタでの確率よりはるかに低いことだけは確かである
ヒト型ウイルス
水禽類ウイルス
H1、H2、H3
(α2-6)
H1～H15
(α2-3)
α2-3レセプターのない
ヒトの肺細胞にα2-3レ
ヒトの細胞に
セプターが分布してい
無理やり侵入する
ることが判明！
α2-6
レセプター
細胞質
核
ヒト呼吸器系細胞
ヒトで新型ウイルスが誕生する可能性
既存の香港型、ソ連型インフルエンザに感染した患者が、H5N1に重
どの程度の確率で起きるか分からないが、
複感染することで遺伝子組換えが起きる可能性が高い！
ブタでの確率よりはるかに低いことだけは確かである
新矢恭子，河岡義裕：ヒト体内におけるイ
ンフルエンザウイルスのレセプター分布
ウイルス 第56 巻（2006）
新矢恭子，河岡義裕：ヒト体内におけるインフルエンザウイルスのレセプター分布
ウイルス 第56 巻（2006）
インフルエンザウイルス
のレセプターは、シアル酸
を末端に持つ糖鎖で，ウイ
ルス表面のヘマグルチニ
ン（HA）がレセプターとの
結合に関与している。
そこで、シアリルオリゴ
糖に特異的なレクチンを
用いて人の呼吸器におけ
るウイルスレセプターの検
索を行った。その結果、人
の呼吸器の深部（呼吸細
気管支と肺胞細胞の一
部） にはSA α2,3Gal、す
なわち鳥ウイルスのレセプ
ターが豊富に存在してい
た。
吸入した粒子は、鼻咽頭の複雑な気流
のために粘膜面に衝突・沈着するが、小
さなものはカーブを回りきって肺に達する。
ウイルス粒子は微小であるが、剥き出
し状態で空中にあるのではなく、水滴や
塵埃の中に含まれている。咳やクシャミの
水滴は蒸発により粒径が小さくなるが、塵
埃はそのようなことはない。
空中に漂っている鶏糞が吸入されても、
その大半は鼻咽頭に沈着し、肺に達する機会
は少ないと考えられ、これがH5N1で濃厚感染
が必要とされる根拠である。
K.F. Shortridge：東アジアにおいて変化する鳥インフルエンザ遺伝子プール
日本バイオロジカルズ（株）
「インフルエンザ農園」
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1999 年： ガチョウからH5N1 型ウ
イルスが分離。
2001 年初頭： 市場の無症状感染
鶏において複数の遺伝子型を持つウ
イルス。2 度目の家禽殺処分。
2002 年： 香港の2 か所の公園に
おいて「Z」遺伝子型とそれに非常に
近縁な「Z+」遺伝子型によって野生の
渡り鳥と、アヒルなどの留鳥水禽類が
死亡。
2003 年初頭： 福建省を旅行した
ある家族の2 名から「Z+」遺伝子型が
分離され、そのうち
の1 名は死亡。
「Z」遺伝子型と「Z+」遺伝子型の違
いは、「Z」型が表面のN1 ノイラミニ
ダーゼの軸の部分にアミノ酸を20 個
欠損していることである。これは、陸
鳥に適応したことを示す指標である。
H5N1 型ウイルスの中国南東部から2003 年末
／2004 年初頭にウイルスが報告された国への
推定放射拡散。
背景は渡り水鳥の冬の主な生息地。
H5N1再集合株の遺伝子型と
1997～2001年における変遷
各ウイルス粒子の8分節は、上から、
PB2、PB1、ポリメラーゼ（PA）、血球凝集素
（HA）、核タンパク質（NP）、ノイラミニダーゼ
（NA）、マトリックス（M）、非構造的（NS）遺
伝子の順である。ウイルス系統を区別するため
に色分けしてある。
略語： Ck（chicken：ニワトリ）、
Dk（ducks：アヒル）、
Gs（geese：ガチョウ）、
Ph（pheasant：キジ）、
Pg（pigeon：ハト）、
Qa（quail：ウズラ）、
Sck（silky chicken：烏骨鶏）、
Gd（Guangdong：広東）
Emergence of multiple genotypes of H5N1
avian influenza viruses in Hong Kong SAR.
PNAS, 99, 8950-8955,2002 (Link)
2004年1月以降に中国で分離された69 株、 2003年8月から
2005年3月にインドネシア、マレーシア、ベトナムで分離され
た52株について、HA遺伝子の系統発生解析を行った。
Gs/GD/1/96-like (Gs/GD-like)
全てのウイルス株のHA遺伝子はGs/GD-likeに由来する。
VTM (Vietnam, Thailand, Malaysia) は香港の野鳥と家禽由来株と近似する。
2003年以降の湖南、雲南、インドネシア由来株は別の亜系統にある。
H. Chen, et al: Establishment of multiple sublineages of H5N1 influenza virus in
Asia: Implications for pandemic control. PNAS, 103, 2845–2850, 2006 (Link)
アジアにおけるH5N1インフルエンザウイルス再集合の遺伝子型
遺伝子の8分節は上から、PB2、PB1、PA、Np、 NA 、M、および NS
の順序である。各色はウイルスの系統を表し、赤色系はGs/GD/1/96
に由来することを示してる 。遺伝子型Z、Z+、V、およびWの遺伝子型
および発生の定義は (Nature, 2004 )に 説明されている。新規の遺
伝子型Gは、中国南部に流行している遺伝子型ZとWの再集合によっ
て生じたと思われる。
H. Chen, et al: Establishment of multiple sublineages of H5N1 influenza virus in
Asia: Implications for pandemic control. PNAS, 103, 2845–2850, 2006 (Link)
Li, K. S., Guan, et al. : Genesis of a highly
pathogenic and potentially pandemic H5N1
influenza virus in eastern Asia. Nature 430,
209–213, 2004. (Link)
2002年以降、8つの新しいH5N1遺伝子型（V、W、
X1、X2、X3、Y、Z、およびZ+)が検出された。 遺伝
子型A、C、D、Eならびにそれらの共通する先祖
Gs/Gdはもはや検出されず、上記の遺伝子型が適
合によって生存力を獲得したと思われる。 ・・・・・・・
2002年1月以来、 NAとNS1の両方を欠損する遺
伝子型Zは、中国南部において優性なH5N1ウイル
ス株となっている。2003年2月に、ヒトのH5N1症例
が、 1997年12月以来初めて診断された。患者分離
株（ A/HK/212/03とA/HK/213/03 ）は、遺伝子型Zと
同じ遺伝子配置を持っていたが、 NA stalkの欠損
がなく、遺伝子型Z+と命名された。2003年以降分離
されたH5N1ウイルス62株の遺伝子配列を読み取っ
たところ、それらの60株は遺伝子型Zに属していた。
2003年後期と2004年初期にインドネシア、ベトナム
およびタイで発生した患者に由来する全ての株は、
遺伝子型Zであった。
東アジアにおける病原性が高く汎流行性の可能性を
もつH5N1型インフルエンザウイルスの起源 (Link)
わが国のウイルス株は相互に近縁であったが，これらのウ
イルスは中国広東省で分離された遺伝子型Vのウイルス
（A/chicken/Shantou/4231/2003株）と最も高い相同性を
示し，東南アジアの主流株である遺伝子型Zではなかった。
動物衛生研・感染病研究部・病原ウイルス研究室 (Link)
従来の
遺伝子プール
カ
モ
等
の
水
禽
類
新たな
遺伝子プール
コ
ブ
ハ
ク
チ
ョ
ウ
等
の
大
型
渡
り
鳥
家禽
ブタ、イノシシ
に新
関た
与な
し汎
て流
い行
るウ
中イ
国ル
南ス
東に
部な
のり
「
イう
ンる
フＨ
ル９
エＮ
ン２
ザ型
農ウ
場イ
ル
」
のス
生の
態出
現
自然界の中で起きているインフルエンザ・ウイルスの進化
高病原性鳥インフルエンザ（H5N1）の発生以来、大量殺処分
が行われる大規模養鶏場が諸悪の根源であるかのような主張を
耳にすることがある。しかし、それが事実ではないことを理解して
いただくために、 H5N1ウイルスの系統発生について少し詳しくみ
てきた。渡り鳥を中心とした野生動物の間で近縁のウイルスが遺
伝交雑を繰返す中で発生し、進化しているものである。
2005年に中国の青海湖で起きた大型渡り鳥の大量死を契機と
して、H5N1が中近東、アフリカ、ヨーロッパ等の西方諸国に広が
り、ヒトの感染例も出ているが、生物の進化を止めることは、神以
外の誰にもできない。
人間ができることは、新たな事態の発生、すなわち「新型ウイル
ス」の誕生を遅らせ、その封じ込め、予防対策を行うことでしかな
い。
H5N1
H5N1
H5N1
G. Gabriel, et al.: The viral polymerase mediates adaptation of an avian influenza
virus to a mammalian host. PNAS, 102 , 18590–18595, 2005 (Link)
Conserved structures near the 30-ss of segment 8 of influenza A and B viruses. (A).
Examples of hairpins in segment 8 RNAs from influenza A (independent clades A and B)
and B viruses. The magenta arrowhead denotes the 30-ss, this region is drawn as being
single-stranded but interactions with other regions cannot be excluded. Nucleotide
numbering is according to full-length segment 8 RNAs, ignoring the 15 nt deletion in
recent H5N1 sequences. Base pairs co-varying between influenzaAand B viruses are
shown in magenta.
A. P. Gultyaev et al.: An RNA conformational shift in recent H5N1 influenza A viruses.
Bioinformatics, 23, 272–276, 2007 (Link)
The timescale of unique mutations destabilizing the suggested pseudoknot and of the
major events in recent history of H5N1 influenza outbreaks.
A. P. Gultyaev et al.: An RNA conformational shift in recent H5N1 influenza A viruses.
Bioinformatics, 23, 272–276, 2007 (Link)