IL-6 - 徳洲会グループ
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Transcript IL-6 - 徳洲会グループ
徳 洲 会
免疫介入治療センターの開設
~ サイトカイン阻害療法の展開 ~
医療法人 徳洲会 顧問
八尾徳洲会総合病院 膠原病・リウマチ内科
大阪大学先端科学イノベーションセンター 客員教授
吉崎 和幸
2009年1月17日
シェラトン都ホテル大阪
免疫介入治療センター
目的
免疫機能分子(サイトカイン)、免疫担当細胞
(T細胞、B細胞)、腫瘍細胞を標的とする先進
医療を診療科の壁を越えて行う。
このことにより、包括的な治療の向上を図り、
患者の延命並びにQOLの向上を目指す。
抗サイトカイン療法
TNF- a 阻害
キメラ型
抗TNF- a抗体
ヒト
抗TNF- a 抗体
TNF- a 受容体
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
IL-1阻害
IL-6阻害
IL-1Ra
ヒト化
抗IL-6R抗体
Anakinra
MRA
IgFc
Fc
標的細胞
標的細胞
標的細胞
標的細胞
標的細胞
RA
クローン
RA
RA
RA
RA
クローン
キャッスルマン
JIA
RAに対する抗サイトカイン抗体による臨床効果
Response rate (%)
100
ACR 20
ACR 50
ACR 70
80
60
40
20
0
a-IL6R
sTNFR
a-TNF
IL1ra
8 mg/kg
monthly
25 mg/body
twice weekly
10 mg/kg
monthly
2 mg/kg
Everyday
+MTX
+MTX
IL-6 結晶構造
IL-6 結晶構造
William Somers,et al. The EMBO Journal, 16, 1997
IL-6,IL-6R and gp130複合体モデル
William Somers,et al. The EMBO Journal, 16, 1997
抗IL-6R抗体のIL-6Rへの結合によるIL-6シグナル阻害
IL-6
sIL-6R
g
p
1
3
0
g
p
1
3
0
IL-6R
g
p
1
3
0
g
p
1
3
0
マウス抗ヒトIL-6受容体
モノクローナル抗体のヒト化
マウス抗IL-6
受容体抗体
キメラ化抗IL-6
受容体抗体
ヒト化抗IL-6
受容体抗体
CDR
Mouse variable region
Mouse constant region
Humanized region
Sato K, et al. Cancer Res. 1993; 53: 851-856.
Infectious
Nonmalignancy
Bacterial
Fungal
Viral
Autoimmune cause
Noninfectious
Metabolic cause
Unknown cause
Castleman’s disease
Takatsuki’s disease
Others
T cell origin
Thymoma
Adult T cell leukemia
Lennnert T lymphoma
Immunoblastiod lymph adenopathy
B cell origin
Pre B lymphoma
Burkitt’s lymphoma
Diffuse lymphoma
Follicular lymphoma
Lymphoma
Malignancy
Rheumatoid arthritis
Sjogren syndrome
Others
B cell CLL
Hongikin’s disease
Plasmacytoma
Multiple myeloma
Hematopoietic
stem cell
Multi-lineage
blast cell colony
formation
IL-6の機能の多様性
IL-6の 機 能 の 多 様 性
differentiation
Activated
T cell
IL-6
形質細胞型キャッスルマン病の症状・所見・検査異常
形 質 細 胞 型 キャッスルマン 病の症 状・所 見・検査 異常
所見・症状
全身倦怠
発熱
貧血
赤褐色皮疹
間質性肺炎
(LIP)
リンパ節腫大
検査異常
血沈の異常亢進
ポリクロナール
高γグロブリン血症
(自己抗体の増加)
急性期蛋白の増加
(CRP, SAA, Fib)
肝脾腫
低アルブミン血症
AAアミロイドーシス
(腎、腸)
鉄欠乏性貧血
体重減少
血小板増多
図
HE
Pan.T
IL-6
Pan.B
IL-6の持続的産生はキャッスルマン病の病態の中心
IL-6の 持 続 的 産 生 はキャッスルマン 病の 病態の 中心
IL-6
IL-6
消失
消失
改善
改善
改善傾向
全身倦怠
発熱
炎症性貧血
赤褐色皮疹
間質性肺炎(LIP)
縮小
リンパ節腫大
縮小
肝脾腫
AAアミロイドーシス
(腎、腸)
体重減少
改善
増加
血沈の異常亢進
正常
ポリクロナール
正常値化
高γグロブリン
傾向
血症
(自己抗体の増加)
急性期蛋白の増加
(CRP, SAA, Fib)
低アルブミン血症
正常
正常
鉄欠乏性貧血
正常
血小板増多
正常
全身性リンパ節腫大型患者でIL-6阻害療法により多くの症状の改善、
異常検査値の正常化傾向が認められた。
ヒト化抗IL-6R抗体(MRA, トシリズマム)によるキャッスルマン病の治療
全身倦怠の改善(VAS,mm)
60w
20.4
ヒ ト 化 抗 IL-6R抗 体 (MRA, ト シリ ズマム)によ る キャッスルマン 病の治 療
体重増加(低体重5例の推移)
Body weight, kg
BMI
0w
16w
60w
0w
16w
60w
2
43,9
53.3
55.2
16.1
19.6
20.3
13
15
43.0
43.6
55.0
45.2
55.0
48.0
16.4
17.5
21.0
18.1
21.0
19.2
17
28
51.6
40.8
56.3
41.7
60.1
43.8
18.5
17.1
20.1
17.5
21.7
18.4
CRP
**
0
* *
12
*
*
*
*
Hb *
* *
*
*
10
8
0
SAA
600
400
200
*
**
* *
*
*
0
12 24 36 48 60
14
(g/dL)
Patient
10
8
6
4
2
0
(mg/ml)
16w
17.7
0
*
12 24 36 48 60
4.0
(g/dL)
6w
17.4
(mg/dL)
前
29.9
検査異常の改善・正常値化
Alb
3.5
*
3.0
* *
*
*
*
*
2.5
12 24 36 48 60
0
12 24 36 48 60
Longitudinal Transverse
(mg/dL)
(μm)
300
200
100
6000
5000
4000
3000
2000
IgG
*
0
* *
*
*
*
12 24 36 48 60
week
(mg/dL)
リンパ節の縮小
200
180
160
140
120
100
Total-cholesterol
*
*
0
* *
*
*
12 24 36 48 60
week
(Nishimoto et.al. blood. 106. 2005)
0
Before After Before After
*
Targeted Chronic inflammatory diseases by IL-6 blocking therapy
Targeted Chronic inflammatory diseases by IL-6 blocking therapy
Castleman’s disease
Rheumatoid Arthritis
Systemic type of
Juvenile Idiopathic Arthritis
(SoJIA)
Fever
Morning stiffness
Growth disturbance
IL-6
Neural symptom
iridocyclitis
Lymph adenopathy
Pleuritis
Carditis・Myocarditis
Pericarditis
Arthritis
General fatigue
Fever
Anemia
Skin eruption
Lymphocyte proliferative
interstitial pneumonia(LIP)
Lymph node enlargement
Hepato-splenomegaly
AA amyloidosis
Skin eruption
Rheumatoid Arthritis
(関節リウマチ)
Rheumatoid Arthritis
( 関 節 リ ウマチ)
RAの症状はIL-6増加で説明できる
RAの 症 状 は IL-6増 加 で説 明できる
抗体産生の誘導
リウマチ因子の出現・増加
高ガンマグロブリン血症
IL-6
Tリンパ球の活性化
関節病変部の活性化T
Tリンパ球の増加
急性期反応の誘導
CRPの上昇
血沈の亢進
血清アルブミンの低下
アミロイドの沈着
巨核球成熟の誘導
破骨細胞の活性化
血小板の増加
骨吸収
その他の評価:ACR改善率
ACR改善率(最終観察時)
(%)
100
*
89.2
対照群
*
71.3
80
改
善
率
アクテムラ8mg/kg群
* p<0.001
60
40
*
46.5
35.2
20
14.1
5.6
0
(n=142) (n=157)
(n=142) (n=157)
(n=142) (n=157)
ACR20
ACR50
ACR70
X線評価(52週時)
X線による評価(52週時)
ベ
ー
ス
ラ
イ
ン
か
ら
の
平
均
変
化
量
8
対照群
アクテムラ8mg/kg群
6
6.12
* p<0.001
† p< 0.05
4
3.21
2
2.91
†
1.49
*
0.85
*
2.34
0
(n=143) (n=157)
Erosionスコア
(n=143)
(n=157)
JSNスコア
(n=143) (n=157)
total Sharpスコア
副作用一覧
副作用の発現頻度は、139/157例(88.5%)、540件であった。
副作用名
総コレステロール上昇
鼻咽頭炎
LDL上昇
トリグリセリド増加
ALT上昇
AST上昇
下痢
γ-GTP
好中球数減少
白血球数減少
発疹
爪囲炎
発現頻度
38.2%(60例)
29.9%(47例)
26.1%(41例)
12.7%(20例)
10.8%(17例)
8.9%(14例)
7.0%(11例)
7.0%(11例)
6.4%(10例)
6.4%(10例)
5.7%(9例)
5.7%(9例)
副作用の発現頻度
重篤な副作用
蜂巣炎
肺炎
胸膜炎
喉頭蓋炎
胃腸炎
帯状疱疹
感染
肛門周囲膿瘍
(17例・18件:10.8%)
2件(1.3%)
2件(1.3%)
2件(1.3%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
細菌性肺炎
乳癌
乳房の上皮内癌
結腸癌
心室性頻脈
胃炎
肝機能異常
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
これらの副作用の転帰は消失/回復または軽快であった。
RAの機能障害のクラス分類
RAの 機 能 障 害 のクラ ス分 類
Class Ⅰ
(正常)
Class Ⅱ
(自用可能)
健常人と同様の機能を有し、
支障なく日常生活動作がで
きる。
単ないし複数関節の機能
障害のため若干の苦痛を
伴うが、日常生活動作は
だいたいこなすことができる。
Class Ⅲ
(要介助)
Class Ⅳ
(寝たきりまたは車椅子生活)
日常生活動作も自分の身の
まわりのことも十分にでき
ない。
自分の身のまわりのことも
ほとんどあるいはまったく
できず、寝たきりの状態か
車椅子を必要とする。
JIA Core SetによるTocilizumab効果の評価
JIA core set (%)
100
80
30%
50%
70%
60
40
20
0
24W
48W
N=11
N=11
72W
96W
120W
N=10
N=10
N=10
Shumpei Yokota, SJIA-MRA study phase2
1980’s
1980
IL-6
(BCDF, BSF-2)
受
容
体
抗
体
の
作
成
阻
害
臨
床
応
用
プ
ロ
ジ
ェ
ク
ト
(
産
学
共
同
)
ヒ
ト
化
抗
IL-6
受
容
体
解
析
抗
IL-6
IL-6
発
現
・
機
能
解
析
1993
1989
IL-6
IL-6
IL-6
プ
ロ
ジ
ェ
ク
ト
1986 1988
1990’s
受
容
体
抗
体
の
作
成
大
阪
大
学先倫
に進理
お医委
け療員
る審会
臨査
床会
検
討
IL-6プ ロ ジェ クト
2000’s
1999
2000
2002
関
節
リ
ウ
マ
チ
キ
ャ
ッ
ス
ル
マ
ン
病
全
身
型
若
年
性
特
発
性
関
節
炎
臨床試験
2005
キ
ャ
ッ
ス
ル
マ
ン
病
承
認
2008
関
節
リ
ウ
マ
チ
多
関
節
型
若
年
性
特
発
性
関
節
炎
承
認
全
身
型
若
年
性
特
発
性
関
節
炎
抗IL-6R抗体によるCRP, SAA値の正常化
(キャッスルマン病,RA,若年性関節炎)
Castleman’s disease
10
Rheumatoid Arthritis
8
CRP (mg/dL)
8
Juvenile Idiopathic Arthritis
CRP mg/dl
(Mean ±S.E.)
6
6
4
4
抗 IL-6R抗 体 に よ る CRP, SAA値 の 正 常 化
( キ ャッ スル マン病 ,RA,若 年性関 節炎)
2
2
0
0
0
12
600
24
36
48
60
0
400
400
24
36
48
100
12
24
weeks
36
48
60
15 20
25 30
35 40
SAA (mg/ml)
100
0
0
0
10
300
200
200
0
5
500
400
300
200
1
700
600
SAA mg/mL
(Mean ±S.E.)
500
SAA (mg/ml)
12
CRP (mg/dL)
7
6
5
4
3
2
1
0
0
12
24
weeks
36
48
1
5
10 15
20 25 30 35 40
weeks
若年性関節炎患者に対するIL-6 阻害治療によるAAアミロイドーシスの治療
若 年 性 関 節 炎患者 に対する IL-6 阻 害治 療によ るAAア ミロ イド ーシスの治療
Before therapy
mg/ml
Serum amyloid A (SAA)
242.7
CRP
10-15 mg/ml
700 mg/day
Urinary protein
Ccr
Diarrhea, Nausea, Abdominal pain
After therapy
1M
mg/ml
3.15
0.03 mg/dl
2M
0 mg/day
66 ml/min
frequently
6M
124 ml/min
disappeared
Congo-red staining
(Duodenal biopsiy)
6M after therapy
*Okuda Y, et al. Arthritis & Rheum. 54, 2006
ヒトCRP遺伝子の発現モデル
ヒ ト CRP遺 伝 子 の発 現モデ ル
c-jun
c-fos
C/EBPb
STAT3
HNF-1
CRP gene
STAT3 RE HNF-1 RE
RAにおける抗サイトカイン治療によるCRP値と
生体内CRP転写活性様式 (想定)
in vivo
in vitro
CRP
A. No Therapy (IL-6+IL-1)
C. Anti IL-6 Therapy (IL-1)
RAに お け る 抗 サイ トカイ ン治療によ るCRP値 と
生 体 内 CRP転 写 活 性様式 (想定 )
c-fos
C/EBPb
STAT3
STAT3
RE
c-fos
c-jun
HNF-1
HNF-1
HNF-1
RE
c-jun
CRP
gene
STAT3
RE
B. Anti TNF-a or IL-1 Therapy (IL-6)
HNF-1
RE
in vivo
CRP in vitro
gene CRP
D. Normal (-)
C/EBPb
STAT3
STAT3
RE
in vivo
in vitro
CRP
HNF-1
HNF-1
RE
CRP
gene
HNF-1
STAT3
RE
HNF-1
RE
CRP
gene
in vivo
in vitro
CRP
IL-6阻害先進治療の対象疾患(予定)
関節リウマチ
血管炎症候群
二次性アミロイド-シス
キャッスルマン病
IL-6阻 害 先 進 治 療 の対象 疾患(予 定)
MRA
JRA
Still 病
PAN
間質性肺炎(LIP)
増殖性糸球体腎炎
リンパ節腫大
炎症性腸疾患
(クローン病)
移植
腎拒絶
骨粗鬆症
AIDS
(カポジ肉腫、リンフォーマ合併)
IL-6産生腫瘍
多発性骨髄腫
腎癌
子宮頸癌
肺癌
心房粘液腫
正常
骨萎縮度 III度
grade IIa
悪液質
正常
IL-6 産生腫瘍
免疫介入治療センター
目的
免疫機能分子(サイトカイン)、免疫担当細胞
(T細胞、B細胞)、腫瘍細胞を標的とする先進
医療を診療科の壁を越えて行う。
このことにより、包括的な治療の向上を図り、
患者の延命並びにQOLの向上を目指す。
生物製剤比較一覧表
アクテムラ
投与方法
点滴(1時間)
投 与 量
8mg/kg
投与間隔
月1回
レミケード
点滴(2時間)
4mg
2ケ月に1回
エンブレル
ヒューミラ
皮下注
皮下注
25mg
40mg
週2回
2週に1回
(但し初回、2週間後、6W)
投与場所
費
用
入院(1泊2日)
7~9万/月
入院(1泊2日)
7~9万/月
外来
7~9万/月
外来
7~9万/月
生 物 製 剤 比 較一覧 表
有 効 性
+++(緩)
+(早)
安 全 性
++
+
メソトレキセート
不要
要
薬
IL-6阻害
効
開 発 国
製薬会社
市販後調査
対象疾患
++(中)
+
どちらでも可
TNF-α阻害
TNF-α阻害
イギリス
アメリカ
中外
田辺三菱
武田・ワイズ
+
済
日本(大阪大学)
関節リウマチ
関節リウマチ
若年性関節炎
クローン病
キャッスルマン病
ベーチェット病
済
関節リウマチ
+(中)
+
どちらでも可
TNF-α阻害
ヨーロッパ
エーザイ・アボット
+
関節リウマチ
使用薬剤と対象疾患
TNF-α阻害薬
レミケード
エンブレル
(2008.6.現在)
IL-6阻害薬
ヒューミラ
アクテムラ
B細胞減少薬
リツキサン
腫瘍細胞
ハーセプチン
インフリキシマブ
エタネルセプト
アダリムマブ
トシリズマブ
リツキシマブ
トラスツズマブ
キメラ型抗TNF-α抗体
Fc結合TNF-α受容体
ヒト抗TNF-α抗体
ヒト化抗IL-6受容体抗体
キメラ型抗CD2O抗体
ヒト化抗HER2抗体
使用薬剤と対象疾患
関節リウマチ
B細胞性
若年性関節炎
若年性関節炎
非ホジキンリンパ腫
(単多関節型)
(全身型、多関節型)
AAアミロイドーシス
AAアミロイドーシス
関節リウマチ
(RA合併)
クローン病
ベーチェット病
(眼症)
関節リウマチ
関節リウマチ
(RA合併)
キャッスルマン病
乳癌
リ 固
ン 型
パ 癌
腫
免疫介入治療センター
( Immunological Intervention Therapy )
八 尾 本 室
センター長
副センター長
診 療 部
病
診 療 協 力 部
ト 患 別 治ド
疾
療部
ク
ロ
ー
ン
ベ J
ー I
チ A
ェ
ッ
ア リ
ミ ウ
ロ
イ マ
チ
管 理 事 務 部
部
看
護
部
C 検
R 査
C 部
部
サ 薬 作
ン 剤 業
プ 部 療
ル
法
保
部
管
デ
ー
タ
解
析
部
デ 病 病 医
ー 歴 診 事
タ 部 連 課
管
携
理
部
部
免疫介入治療センター
セ ン タ ー 長
吉 崎
副 セ
ン タ ー 長
原 田
診 療
部
葛 西
診 療
協 力 部
免 疫 介 入 治 療セン ター 八 尾 病院 スタッ フ一覧 表
看
護 部
八尾病院
スタッフ一覧表
伊 藤
薬 剤 部
大 里、 中 野(坂 野)
CRC
浜
理
学 療 法 部
野 村
管 理 ・ 事 務 部 ・ 病 診 連 携 部
診 療
田
酒 匂(濱 田)、 今 村
担 当 医
膠
原 病 ・ リ
ウ マ チ
炎
症 性 陽 疾
小
児 関 節 炎
キ
ャ ッ ス ル
総
合 診 療
葛
救
急 治 療
葛 西、 山 階
患
北 西、 吉 崎
浅
野、 長 谷
神 原
マ ン 病
吉 崎
西
川 義、
山 階
患者診療の導線
(
病 地
診 域
連 )
携
直
接
来
院
紹
介
一
般
外
来
受
診
院
内
紹
介
セ
ン
タ
ー
外
来 検
受 査
診
治
療
方
針
の
決
定
治
療
選
択
管イ
ン
フ
ォ
ー
ム
ド
コ
ン
セ
ン
ト
、
同
意
書
取
得
保
登
録
・
サ
ン
プ
ル
取
得
保
管
セ
ン
タ
ー
外
来
治
療
入
院
治
療
(
一
泊
二
日
)
セ
セ
ン
ン
タ
タ
ー
ー
外
外
来 検 来
受 査 治
診 、 療
サ
ン
プ
ル 入
取 院
得 治
療
(
一
泊
保 二
管 日
0.5~2カ月毎繰り返す
)
免疫介入治療センター
スタッフ
ベッド
ベッド
ベッド
(1)
(2)
(3)
点滴
点滴
点滴
医
1.2
看
1~3
薬
1
皮下注
椅子
(2)
CRC
1
リハ
1
問診
握力
運動機能
体重
皮下脂肪 等
検
1
看
受付
CRC
看
皮下注
椅子
(1)
検
カルテ準備
看
問診
効果判定
CRC
評価
リハ
採血
処置
注射準備
看
点滴
患者診療の導線2
レミケード(1/2M)
診察準備
診察補助
説
明
同
意
診
察
(1)
医者 1
看
薬
診
察
(2)
CRC
医者 2
カンファレンスルーム(医、看、薬、CRC、リハ、検)
治療評価判定
アクテムラ(1/2W~1/M)
◎ベッドの稼働率
皮下注 エンブレル(2/W)
ヒューミラ(1/2W)
治療方針決定
診察1 主に RA、JIA
臨床研究検討
診察2 主に クローン病
患者・スタッフアンケート
治療改善ミーチング
センター運営会議
キャッスルマン病
ベーチェット病
新病院 予定図面
新病院 予定図面
免疫介入治療センターの活動概要
エンブレル
皮
下
注
ヒューミラ
外来ベッド
医
師
看
護
師
C
R
C
-
病 薬 検 入
診 剤 査 退
連 師 係 院
携
(
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L
6
測
定
含
)
(
)
センター外来治療
患
者
へ
の
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アクテムラ
レミケード
入院ベッド
医
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看
護
師
血
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登
録
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冷
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管
病棟入院治療
点
滴
サ
ン
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ル
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タ
解
析
発
表
・
医
療
の
質
的
向
上
・
研
修
医
の
確
保等
膠原病・リウマチ疾患における地域医療体制
大学病院、地域中核病院
(専門講座、専門診療科)
一般病院
一般病院
(専門診療科)
一般診療所
専門診療所
専門診療所
一般診療所
膠原病・リウマチ疾患における地域医療体制
大学病院、地域中核病院
(専門講座、専門診療科)
八尾徳洲会総合病院
一般病院
一般病院
(専門診療科)
一般診療所
専門診療所
専門診療所
一般診療所
徳洲会免疫介入治療センター
本
室
八尾徳洲会総合病院
発
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分
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タ
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分
室
分
宇治徳洲会病院
神戸徳洲会病院
医
療
実
施
医
療
実
施
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ー
タ
管
理
救
急
対
応
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急
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室
分
A 徳洲会病院
医
療
実
施
デ
ー
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急
対
応
室
B 徳洲会病院
医
療
実
施
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ー
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管
理
救
急
対
応
」
IL-6値はいくら
だったかな?
よし、
IL-6阻害治療を
やろう!
サ イ トカ イン 異常疾 患と先 進医療