Anemias Hemolíticas

Professor: Dimas José Campiolo

Anemias Hemolíticas

 Hemólise aumentada quando os eritrócitos sobrevivem menos de 80 dias na circulação

ANEMIAS HEMOLÍTICAS

CARACTERÍSTICAS Destruição eritrócitos precoce Icterícia com bilirrubinemia dos Anemia com variados graus de intensidade CAUSAS BÁSICAS Intravascular Extravascular Icterícia

Classificação

 Anemias

corpuscular

hemolíticas por  Anemias hemolíticas por defeito

corpuscular

defeito

extra-

 De modo geral, as anemias por defeito corpuscular são constitucionais e as anemias por defeitos extra-corpusculares são adquiridas

Quadro Clínico

 Palidez  Cansaço  Icterícia  Esplenomegalia - dependente da causa da anemia hemolítica

Diagnóstico Laboratorial Geral

      ⇓Hb Anemia normo/normo ou hipocrômica/macrocítica ou microcitose /hipercromia se for esferocitose Reticulocitose ⇓ haptoglobina ⇑DHL Coombs direto - positivo se anemia hemolítica auto-imune

Anemias Hemolíticas Corpusculares

• • • •  São causadas por: Defeitos de membrana eritrocitária Defeitos enzimáticos Defeitos de síntese da hemoglobina HPN (hemoglobinúria Paroxística Noturna) (Adquirida)

.

Membrana Eritrocitária

Proteínas da Membrana

 As proteínas transmembranosas são: glicoforina A e a banda 3 , que mantém ligação importante com a ankirina e a espectrina que são proteínas do citoesqueleto  As principais proteínas periféricas são: espectrina, actina(banda 5) ,ankirina (prot.2.1), banda ou prot.4.1, banda 4.9.

proteína banda 4.2, proteína A espectrina é o maior componente desta camada

Membrana Eritrocitária

 Alterações dos componentes membrana podem provocar da mudança de forma e resistência conseqüente diminuição da aos traumatismos que os eritrócitos sofrem constantemente na circulação. Em conseqüência , ocorre aumento da destruição das células e anemia do tipo hemolítico

Principais Anemia Hemolíticas Corpusculares por Defeito de Membrana  ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA  ELIPTOCITOSE CONGÊNITA  PIROPOIQUILOCITOSE HEREDITÁRIA  HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (adquirida)

ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA

 É uma doença transmitida de maneira autossômica dominante, principalmente. Raras vezes observa-se um padrão autossômico recessivo  4 tipos de defeitos: * deficiência de espectrina * deficiência combinada de espectrina e ankirina * deficiência isolada de banda 3 * deficiência isolada da proteína 4.2

Laboratório

 Anemia      Coombs negativo ⇑bilirrubina indireta ⇑Reticulócitos Teste de fragilidade osmótica alterado Esferócitos no sangue periférico

Eliptocitose Congênita



Doença rara



Caracteriza se pela presença de mais de 20% de eritrócitos com forma elíptica no sangue periférico

.

Elipocitose

Eliptocitose Congênita

 Alteração na membrana- mutações na espectrina e proteína 4.1

Piropoiquilocitose

  Herança autossômica recessiva Intima relação com a eliptocitose    Hemólise severa Mutação e deficiência da espectrina Eritrócitos com morfologia extremamente alterada como quando submetidos ao calor  Esplenectomia também é indicada após os 5 anos de idade

ANEMIA HEMOLÍTICA CORPUSCULAR POR DEFEITO DE MEMBRANA ESFEROCITOSE - ELIPTOCITOSE - PIROPOIQUILOCITOSE Esferocitose Eliptocitose Piropoiquilocitose

Hemoglobinúria Paroxística Noturna

        Anemia hemolítica adquirida Defeito da membrana que confere marcada sensibilidade a ação do complemento Urina escura, em geral pela manhã, já que a hemólise é maior no período noturno Doença clonal- clone de células eritrocitárias anormais Hemossiderinúria Teste de Ham – hemólise em meio acidificado Citometria de fluxo anti-CD59, anti-CD55, anti-CD13 Tratamento – paliativo- transfusões curativo T.M.O. alogênico , nos casos graves

Anemias Hemolítica Corpusculares por Defeitos Enzimáticos

 Ocorrem por diminuição das enzimas que atuam no metabolismo da glicose  As principais são: * Deficiência de glicose-6-fosfatodesidrogenase (G-6PD) * Deficiência de piruvatoquinase (PK)

Deficiência de G-6PD

 Anormalidade na via das pentoses    Forma-se quantidade insuficiente de glutation reduzido Ingestão de drogas oxidantes leva ao acumulo de maior quantidade de meta-hemoglobina O gen responsável pela G-6PD está no cromossomo X, daí a doença ser ligada ao sexo masculino.

Nas cromossomos mulheres apenas um dos é inativado , podendo a G-6PD estar deficiente ou normal

Quadro Clínico

 Surtos de hemólise desencadeados por infecções ou ingestão de drogas oxidantes , feijão é um alimento que também desencadeia hemólise  Favismo  Diagnóstico laboratorial * dosagem de G-6PD • *PCR para G-6PD Tratamento- evitar o consumo de drogas oxidativas( primaquina, pentaquina, sulfametoxazol, sulfanilamida, nitrofurantoína...) e o contato com produtos químicos oxidantes ( naftalina, nitratos e nitritos, fenilidrazina,azul-de-toluidina...)

Deficiência de Piruvatoquinase

 Defeito na via metabólica da glicólise anaeróbica  Transmissão autossômica recessiva

Quadro Clínico

 Hemólise crônica  Esplenomegalia variável  Anemia de grau variável

ANEMIA HEMOLÍTICA CORPUSCULAR POR DEFEITO ENZIMÁTICO DEFICIÊNCIA DE G-6PD Corpos de Heinz Célula Mordida

Anemias Hemolíticas Corpusculares por Hemoglobinopatias

 Síndromes falcêmicas  Talassemias

Hemoglobinopatias

 Constituem um grupo de nas quais existe uma doenças hereditárias , alteração da parte globínica da hemoglobina  Dividem-se em: *aquelas que resultam de regulam a mutações de gens que síntese de aminoácidos da cadeia da globina, alterando sua estrutura.

São denominadas

hemoglobinopatias estruturais,

defeito qualitativo *aquelas onde uma ou há redução da taxa de síntese de várias cadeias de globina. São as

talassemias

, defeito quantitativo

Síndromes Falcêmicas

      São representadas pela presença da hemoglobina S, hemoglobina esta, cadeia anômala que se origina da substituição do ácido glutâmico pela valina na posição 6 do segmento A da polipeptídica β A sua forma homozigótica é a

anemia falciforme

Esta doença é mais incidente na raça negra Esta modificação da cadeia polipeptídica faz com que esta hemoglobina se polimerize em situações de baixa tensão de oxigênio As hemáceas em foice ( polimerizadas) são mais rigidas e tendem a ficar estagnadas em lenta , podendo formar trombos e levar ao enfarto do tecido adjacente orgãos onde a circulação é Geralmente , estes baço , onde a rede sinusoidal tem fluxo lento e fenestrações.

Devido a isto, o fenômenos vaso-oclusivos ocorrem no indivíduo tem fenômenos dolorosos intensos

.

Anemia Falciforme (HbSS)

Hemácia normais Hemácias falcizadas

.

AS

Transmissão

AS AA AS AS SS

Anemia Falciforme

 As células falcizadas apresentam deformação permanente do seu esqueleto, com rearranjo anormal da espectrina após cessada a desoxigenação causa que levou a  Estas alterações de membrana aumentam a fagocitose destas células por parte dos macrófagos, levando a hemólise

Quadro Clínico

       Tromboses frio, são geralmente desencadeadas por infecções , desidratação .

Crises dolorosas tecidos em função das oclusões que podem ser em que variáveis, como: ossos(dedos, necrose de cabeça do fêmur); olhos, levando a cegueira; múltiplos infartos do baço, levam ao hipoesplenismo; enfartos pulmonares , mesentéricos, priapismo Úlceras de pernas são comuns Crise de hemólise aguda anemia e icterícia Calculose vesicular Crise aplásica medular Não costuma apresentar esplenomegalia infartos do baço pelos múltiplos

Manifestações clínicas

Síndrome da mão e pé icterícia ulceras esplenomegalia

Diagnóstico Laboratorial

 Anemia do tipo hemolítica  Prova de falcização  Eletroforese da hemoglobina

.

Eletroforese da Hemoglobina

Diagnóstico Diferencial

 Entre as outras teste de síndromes falcêmicas com falcização positivo  Entre o traço falcêmico

Tratamento

   Suporte : antibióticoterapia nas infecções hidratação nas crises falcêmicas transfusões – conforme indicação vacinas anti pneumocócica e anti-hemophilus ácido fólico Hidroxúréia – com o intuito de aumentar a Hb F T.M.O. – único método curativo

Forma Heterozigótica da Anemia Falciforme (HbAS)

 É o chamado traço falcêmico, quando há pelo menos 50% de hemoglobina A  Geralmente os indivíduos são assintomáticos

Formas Associadas de Hemoglobinopatia S

 Pode estar associada à: talassemia α ou β hemoglobina C hemoglobina D hemoglobina E

Outras Hemoglobinopatias

 Hemoglobinopatia C cadeia β pela lisina substituição do ácido glutâmico da  Costuma apresentar anemia moderada, esplenomegalia Hemoglobinopatia D – anemia e esplenomegalia discretas, não sofre fenômeno de falcização, apenas falciza quando se associa com a Hb S   Hemoglobinopatia E – anemia discreta, entretanto quando se associa com a HbS ou com o gen talassêmico , o quadro clínico é mais severo Hemoglobinas o diagnóstico evidenciar os Instáveis- são substituições das cadeias α ou β, que resultam em tetrâmeros instáveis que se desnaturam espontaneamente ou sob efeito de drogas oxidantes. Para são feitos testes de estabilidade hemoglobínica ao calor e a coloração supra-vital para corpúsculos de Heinz ( precipitados de Hb instável)

Talassemias

   1) 2) 3) 4) Nas síndromes talassêmicas ocorre cadeias globínicas diminuição da síntese A hemoglobina do adulto : α2β2 As síndromes talassêmicas incluem vários tipos de alterações das cadeias globínicas: alfa-talassemias( cadeias alfa é composta por 4 cadeias globínicas α-Thal)- há redução (α + ) ou ausência (α 0 ) das Beta-talassemias( β-Thal)-há redução (β + ) ou cadeias beta ausência (β 0 das ) das δβ-talassemia – são formas mais raras com gravidade clínica variável, existe redução ou ausência da síntese das cadeias δ ou β Existem outros tipos de talassemias resultantes da alguma outra cadeia e também a chamada

hemoglobina fetal

deficiência de

persistência da

.

Cromossomos Responsáveis pela Síntese das Cadeias Globínicas

Hemoglobinas

 Hb F – α2γ2 constitui a principal hemoglobina ao nascimento , cerca de 70-80%  Hb A –α2β2 ao final da gestação corresponde a 20 30% da hemoglobina total, aumentando após o nascimento, chegando a níveis semelhantes ao do adulto no quinto mês após o nascimento  Hb Bart – γ4  Hb H β4  Hb A2 α2δ2

Alfa - Talassemias

 No cromossomo16 existem 2 gens que regulam a síntese da cadeia α, sendo assim nas células diplóides existem 4 gens para a produção desta cadeia polipeptídica  Nas talassemias doença α um ou mais gens podem estar ausentes, daí resultando as diferentes formas de apresentação da

.

HbA

Formas de Apresentação da Talassemia α

Várias formas de apresentação 1.

Todos os 4 gens estão ausentes . Há ausência total da síntese da cadeia α , não se formando HbA. Ocorre um excesso de cadeias γ, formando o tetrâmero γ4 , denominado Hb Bart , também pode ser encontrado o tetrâmero β4 ou HbH 2.

3.

4.

Ausência de 3 gens- diminuição na formação da HbA, mas com excesso de cadeias β , que dá origem à HbH Formas heterozigóticas – as cadeias α se formam, mas em quantidades reduzidas Pode ocorrer associações com gens da β talassemia

.

Hb H

Recém -Nascido

 A alfa-talassemia costuma no já se apresentar recém nascido, visto que a hemoglobina do feto HbF é α2γ2, havendo um excesso de cadeias γ que tendem a formar o tetrâmero γ4 ou Hb de Bart. Os fetos nascem com um quadro de anemia severa e hidrópticos

.

Hidropsia Fetal

Beta-Talassemias

   Há falha na síntese das cadeias globínicas β, resultando em excesso de cadeias α β 0 quando há ausência total da síntese de cadeias beta e β + quando há diminuição na síntese das cadeias beta Este tipo de talassemia período fetal , como a alfa-talassemia, apenas se manifesta não se manifesta no após o nascimento quando a síntese de cadeias beta deve substituir o desaparecimento da cadeia gama.

Beta-Talassemias

     Apenas um gen no cromossomo 11 síntese da cadeia polipeptídica beta, sendo assim, 2 gens nas células diplóides é responsável pela As formas

major(

homozigóticas são chamadas

βº/βº)ou anemia tipo Cooley talassemia

As formas

minor ( β + / βº )

heterozigóticas são chamadas

talassemia

Existe ser também a chamada talassemia intermédia, pode homozigótica ou heterozigótica , as mutações geralmente são discretas. Quando ocorrem mutações maiores , geralmente há persistência da HbF Na beta-talassemia ocorre são insolúveis e se precipitam nos eritroblastos, provocando acúmulo de cadeias α , que destruição excessiva destes precursores.

Como conseqüência hiper-hemólise, esplenomegalia e eritropoiese ineficiente

.

Beta-talassemia

Beta-Talassemias

 Geralmente ocorre aumento da HbA2 nas talassemias beta, mas esta pode estar normal

Persistência da Hemoglobina Fetal

 A síntese de cadeias gama persiste durante a idade adulta  Nas formas homozigóticas tem 100% de HbF , visto que não sintetizam cadeias delta e beta

Quadro Clínico

 As manifestações clínicas serão mais ou menos intensas de acordo com a apresentação homozigótica da doença ou heterozigótica  Na beta-talassemia tipo Cooley há anemia hemolítica importante, hepato-esplenomegalia, alterações ósseas, retardo no desenvolvimento psíquico, endócrino , ponderal e estatural  Na alfa-talassemia homozigótica- o quadro é grave e manifeta-se com hidropsia fetal

Diagnóstico

  Anemia com Sinais microcitose importante variáveis de hemólise     Reticulocitose discreta Podem ser encontrados corpúsculos de Heinz Eletroforese da hemoglobina ou diminuição da HbA ausência, aumento variável da HbA2 e HbF As alterações radiólogicas se instalam por hiperplasia da M.O., com destruição do trabeculado e afinamento da cortical

ELETROFORESE DE Hb BART’S E Hb H

ELETROFORESE DE Hb EM RN E ADULTO

VARIANTES RARAS NÃO PATOLÓGICAS Hb N BALTIMORE

VARIANTES RARAS NÃO PATOLÓGICAS Hb G FILADELFIA E Hb F TEXAS

Tratamento

 As formas leves não requerem tratamento  Transfusão para manter os níveis em torno de 10g/dl de hemoglobina  Quelantes do ferro  T.M.O.

Anemias Hemolíticas Extracorpusculares

 Se classificam em: * Anemias hemolíticas imunológicas -auto-imunes - por aloimunização -provocadas por drogas * Anemias hemolíticas não-imunológicas - de causa mecânica - de causa tóxica - de causa infecciosa

Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Imunológicas

 São causadas pela alteração dos eritrócitos causadas por anticorpos anti eritrocitários, que são sintetizados em resposta a um agente estimulante do sistema imune  Tais anticorpos podem ser detectados no soro ou na membrana dos próprios eritrócitos, sendo geralmente de tipo IgG ou IgM

Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Imunológicas

  Anticorpos IgG reagem a temperaturas elevadas, ligando se a membrana das a membrana dos complemento células eritrocitárias, daí serem denominados anticorpos quentes. Destroem parcialmente eritrócitos , resultando na formação de esferócitos. Promovem hemólise sem a presença do Anticorpos IgM quase sempre reagem a baixas temperaturas(menos de 37 °C) daí serem chamados anticorpos frios.

Fixam-se apenas quando essas a membrana eritrocitária células atravessam regiões mais frias do corpo, como extremidades, ativando o complemento complemento que vai desencadear a cascata do membrana do até a hemólise. O anticorpo após desencadear a cascata do complemento se desprende da eritrócito

Teste de Coombs

 Existem 2 tipos : 

Direto

fixados – quando se pesquisa anticorpos à hemácia 

Indireto

– quando anticorpos no soro se pesquisam

Teste de Coombs

  No teste de Coombs utiliza-se soro de coelhos sensibilizados com soro humano. Esse soro contém anticorpos antigamaglobulina e/ou anticomplemento.

Este quando colocado em contato com eritrócitos sensibilizados ( revestidos de anticorpos) promovem sua aglutinação . É o teste de Cooms Direto Positivo No Coombs Indireto – eritrócitos normais são encubados com o soro do paciente com suspeita de anemia hemolítica imunológica. No caso de estarem presentes Ac no soro do paciente, os eritrócitos normais ficam sensibilizados e ocorre aglutinação quando em contato com o soro de Coombs

.

Teste de Coombs Direto

.

Teste de Coombs Indireto

Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Auto-Anticorpos

 São anemias que se acompanham do teste de Coombs direto positivo  Podem ser causadas quentes ou frios por anticorpos

Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Anticorpos Quentes

 

(tipo IgG)

Os eritrócitos revestidos de anticorpos tipo IgG são seqüestrados e destruídos nos cordões da polpa esplênica possuem receptores para a moléculas de IgG. Os eritrócitos que escapam à hemólise tem pelos sua macrófagos , que porção Fc das membrana alterada transformando-se em esferócitos Geralmente este tipo de anemia tem uma patologia de base que causa a ativação do sistema imune, como LLC,linfoma, LES, neoplasias, drogas ( metildopa, penicilina, cefalosporinas...)

Diagnóstico

 Anemia  Blirrubinas elevadas  Esferócitos no sangue periférico  Reticulocitose  Teste de Coombs positivo  Obs: pode ocorrer da anemia hemolítica auto imune se apresentar também com plaquetopenia é a chamada síndrome de Evans

Tratamento

    Deve-se investigar sempre se houve uma causa base para desencadear a AHAI Corticóides são os agentes imunossupresores de primeira linha. Após se há falha existem outros imunossupresores. Quando há falha medicamentosa a esplenectomia deve ser considerada O tratamento da doença de base muitas vezes também reverte o quadro de AHAI, devendo ser feito simultaneamente

Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Anticorpos Frios (tipo IgM)

 São causadas por aglutininas (IgM) que atuam a baixas temperaturas sobre a membrana dos eritrócitos desecadeando a ativação do complemento e conseqüente hemólise pelos macrófagos esplênicos que possuem receptores para C 3b

Quadro Clínico

 Pode estar acompanhada de quadros infecciosos, principalmente quando apresenta anemia aguda.

Infecções como Mycoplasma, mononucleose infecciosa e citomegalovirus podem estar acompanhadas de AHAI com crioaglutininas.

Geralmente auto-limitada ao evento que a desencadeou  Pode ser crônica , geralmente idiopática ou acompanhadas de linfoma

Diagnóstico

 Anemia hemolítica  Auto aglutinação do sangue após a retirada do sangue por punção venosa. Aquecendo se a aglutinação se desfaz  Coombs positivo

Tratamento

 Evitar o frio  Tratar a causa base  Imunossupressores e esplenectomia quando for difícil de controlar os níveis de hemoglobina , mas as respostas não são tão boas como na AHAI por Ac quentes

Anemias Hemolíticas Causadas por Aloanticorpos



DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO

 É provocada pela imunização materna ao antígeno D  Ocorre em gestantes Rh-negativas que desenvolveram anticorpos anti-Rh (anti-D) , em contato prévio com o antígeno Rh ( gestações prévias, abortos, transfusões...)  A imunizada possui anticorpos anti-Rh que hemolisam as hemáceas do feto Rh-positivo

DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM NASCIDO



Quadro Clínico

 Anemia  presença de eritroblastos no sangue  Icterícia  Hepato-esplenomegalia  Nos casos severos- hidropsia fetal

Diagnóstico

 Incompatibilidade materno-fetal  Coombs Indireto positivo na mãe  Coombs Direto positivo no recém-nascido  Anemia  Icterícia as custas de bilirrubina indireta

Tratamento

 Dependente dos níveis de bilirrubina pode ser feito: observação fototerapia exsangüíneotransfusão  A mãe deve receber profilaxia com injeções IgG anti-D sempre após partos de filhos Rh-positivos , abortos e procedimentos obstétricos (amniocentese...)

Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Não-Imunológicas São várias as causas:  Infecções : malária, H.influenzae, toxoplasma ...

 Causas Mecânicas: válvulas cardíacas, CIVD, microangiopatias  Agentes físico-químicos: calor , drogas

Caso 1

Índices Hematimétricos

Glóbulos Vermelhos Hemoglobina (g/dL) VCM (fl) HCM RDW(%) Reticulócitos (%)

Valor

3.2

8.6

72 22 16 1

Normal

4.04-5.48

12-16 80-100 26-34 11.6-14.8

0.5-2

Caso 2

Índices Hematimétricos

Glóbulos Vermelhos Hemoglobina (g/dL) VCM (fl) HCM RDW(%) Reticulócitos (%)

Valor

5.2

9.6

65 22 14 3

Normal

4.04-5.48

12-16 80-100 26-34 11.6-14.8

0.5-2

Caso 3

Índices Hematimétricos

Glóbulos Vermelhos Hemoglobina (g/dL) VCM (fl) HCM RDW(%) Reticulócitos (%)

Valor

3.0

8.0

90 32 15 12

Normal

4.04-5.48

12-16 80-100 26-34 11.6-14.8

0.5-2

Caso 4

Índices Hematimétricos

Glóbulos Vermelhos Hemoglobina (g/dL) VCM (fl) HCM RDW(%) Reticulócitos (%)

Valor

3.2

9.2

112 34 15 1

Normal

4.04-5.48

12-16 80-100 26-34 11.6-14.8

0.5-2