Transcript Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Physiopathologie du lupus
érythémateux systémique
Estibaliz Lazaro
MCU-PH,
service de Médecine Interne du Pr JL Pellegrin
Le 22 Mars 2013
Le LES : prototype des maladies auto-immunes
LES = Maladie auto-immune systémique caractérisée par une
perte de tolérance vis-à-vis des antigènes d’origine nucléaire et
une production d’auto-anticorps dirigée contre ces Ag
La spirale de progression de la maladie lupique
Complexes
immuns
Facteurs
d’environnement
Lésions
tissulaires
irréversibles
Activation de
l’immunité
adaptative
Activation de
l’immunité
innée
Prédisposition
génétique
Moindre sensibilité au
traitement
Engagement de
voies
d’amplification
Début des
symptômes
cliniques
Les Auto-Anticorps précèdent le Lupus
Facteurs
d’environnement
LUPUS
Prédisposition
génétique
Arbuckle NEJM 2003
Aspects Génétiques
• 5 à 12% de formes familiales
• 30% chez jumeaux monozygotes
• Nombreux polymorphismes, risque de développer un LES est
probablement la combinaison de plusieurs allèles à risque
• Forme monogénique
– Mutation DNAse1
– Déficit congénital en facteur du complement (composées précoces de
la voie classique du complément C1q, C1r, C1s, C4 et C2)
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gènes situés sur le chromosome 1 :
Variants du récepteur FCγ avec des affinités différentes
pour IgG
Défaut de clairance des ICC
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gène situés sur le chromosome 1 :
code pour une phosphatase spécifique (Lyp) bloquant le signal TCR
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gène situés sur le chromosome 2 :
uprégulé par les lymphocytes T activés et inhibe le signal TCR
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gène situés sur le chromosome 2 :
signal d’inhibition T
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gène situés sur le chromosome 2 :
régule la différenciation T
Corrélé aux manifestations graves du lupus
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gènes situés sur le chromosome 6 :
rôle sur la présentation et l’inflammation
Aspects Génétiques
• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible
Gène situés sur le chromosome 7 :
rôle sur la signature interferon
Facteurs Endogènes
• Importance des facteurs hormonaux :
Fréquence plus élevé de la maladie chez les femmes en période
d'activité génitale
Modèle murin hybride (NZBxNZW)F1
La maladie est plus précoce chez la femelle que chez le mâle
Mâle après castration même rapidité d'apparition du LED que
chez la femelle
Femelle castrée traitée par androgène retarde l'apparition du
LED
Facteurs Exogènes Viraux
Agents infectieux ?
Constatations épidémiologiques :
chiens domestiques
personnels de laboratoire
Agents viraux :
parvovirus B19, EBV, CMV
corrélation seroconversion virale et poussée virale
Facteurs Exogènes Viraux
Facteurs Exogènes Viraux
Rôle des triggers Infectieux : parvovirus B19, CMV, EBV
Activation du Système
Immunitaire
Munz Nature Rev Immunol 2009
Facteurs Exogènes Viraux
Mécanismes : Mimétisme moléculaire
Munz Nature Rev Immunol 2009
Facteurs Exogènes Viraux
Mécanismes : Réaction en cascade
La destruction tissulaire par les cellules activées induit la synthèse d’Ag du soi en cascade
Munz Nature Rev Immunol 2009
Facteurs
Exogènes
Médicamenteux
Facteurs Exogènes : Rayonnements ultraviolets
Rahman NEJM 2008
Autres Facteurs Exogènes
Tabac : risque de développer un lupus est 1,6 pour les fumeurs
Exposition répétée silice, solvants, pesticides, organochlorés
Mais pas d’effet démontré avec
le stress
les prothèses mammaires en silicone
Facteurs Génétiques
Immunité
Normale
Dysimmunité
Bénigne
Dysimmunité
Pathogène
Maladie Autoimmune
Facteurs Environnementaux et Hormonaux
Tissus
Immuns
Complexes
Corps
Apoptotiques
LB
LT
CD8
LT
CD4
Corps Apoptotiques
IFNα
pDC
Virus
mDC
Monocyte
Tissus
Immuns
Complexes
Corps
Apoptotiques
LB
LT
CD8
LT
CD4
Corps Apoptotiques
IFNα
mDC
Monocyte
pDC
Virus
IMMUNITE INNEE
Immunité innée au cours du lupus
Les corps apoptotiques : source d’auto antigènes
Les cellules LE : polynucléaires ayant phagocyté du matériel apoptotique
Mevorach Clin Rev Allergy Immunol 2003
Les Auto Ag reconnus par les autoanticorps du lupus sont localisés à la surface des
kératinocytes apoptotiques
Elkon Lupus 1994
L’inoculation de corps apoptotiques à une souris normale induit une réponse dirigée
contre des antigènes d’origine nucléaire
Herrmann Immunol Today 2000
Immunité innée au cours du lupus
La signature IFN alpha
La sécrétion d’IFN-α se fait par le biais du
Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG
Le sérum des patients lupiques induit la
différenciation des monocytes en mDC
Serum de patients
lupiques
IgG de patients lupiques
Fragments Fab
Fragments F(ab’)2
Bave JI 2003
Blanco Science 2001
Immunité innée au cours du lupus
La signature IFN alpha
La sécrétion d’IFN-α se fait par le biais du
Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG
Cette différenciation est dépendante de
l’IFNα
IFNα
Serum de patients
lupiques
IgG de patients lupiques
Fragments Fab
Fragments F(ab’)2
Bave JI 2003
Blanco Science 2001
Immunité innée au cours du lupus
La signature IFN alpha
La signature
Interféron α
Bennett JEM 2003
Immunité innée au cours du lupus
La voie des TLR
Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN
Chloroquine
Christensen JEM 2005
Immunité innée au cours du lupus
La voie des TLR
Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN
Chloroquine
Polymorphisme IRF7
Savarez Arthritis Rheum 2008
Immunité innée au cours du lupus
La voie des TLR
Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN
Chloroquine
IRF5
Rôle critique dans le
développement du
lupus
Tada Arthritis & Rheum 2011
Richez JI 2010
Immunité innée au cours du lupus
La voie des TLR
Richez Joint Bone Spine 2011
Immunité innée au cours du lupus
Le rôle des plaquettes
Les plaquettes potentialisent la sécrétion d’IFNα par les PDC
Clopidogrel
Duffau Science Translational Medicine 2010
Immunité innée au cours du lupus
Le rôle des plaquettes
Les plaquettes potentialisent la sécrétion d’IFNα par les PDC
Duffau Science Translational Medicine 2010
Immunité innée au cours du lupus
Le rôle des polynucléaires neutrophiles
Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en
grande quantité dans le sang circulant
pDC
Activation des PNN par IFN
Libération de NETs
(Neutrophil Extracellular Traps)
Lande STM 2011
Garcia-Romo 2011
Immunité innée au cours du lupus
Le rôle des polynucléaires neutrophiles
Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en
grande quantité dans le sang circulant
pDC
Activation des pDC via le TLR9
et favorisée par le LL37
Sécrétion d’IFN
Lande STM 2011
Garcia-Romo 2011
Immunité innée au cours du lupus
Le rôle des polynucléaires neutrophiles
Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en
grande quantité dans le sang circulant
Liaison des anti-RNP au FCγRIIa
pDC
Engagement du TLR7 (lui même
favorisé par l’IFN)
Sécrétion ROS
(reactive oxygen species)
Lande STM 2011
Garcia-Romo 2011
Immunité innée au cours du lupus
Le rôle des polynucléaires neutrophiles
Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en
grande quantité dans le sang circulant
pDC
NETose du PNN
Lande STM 2011
Garcia-Romo 2011
Tissus
IMMUNITE ADAPTATIVE
Immuns
Complexes
Corps
Apoptotiques
LB
LT
CD8
LT
CD4
Corps Apoptotiques
IFNα
pDC
Virus
mDC
Monocyte
Immunité adaptative au cours du lupus
Le rôle des lymphocytes B
LES LYMPHOCYTES B
Rôle Majeur dans la production des Auto-Anticorps
Arbuckle NEJM 2003
PATHOGENICITE DES
ANTICORPS ET LUPUS
Complément
Ac
Anti-GR
Hématies
Lyse de l’hématie/
phagocytose splénique
Pénétration de
l’Ac dans le noyau
Ac
Anti-ADN
Apoptose
ADN
Complexes Ac Anti-ADN
et ADN
Complément
C1q
C3, C2, C4
Complexes immuns
circulants
CH50, C3, C4
Cryoglobuline
(Type III)
Vasculites
Dépôts
Atteintes rénales
Lésions cutanées
Immunité adaptative au cours du lupus
Le rôle des lymphocytes B
LES LYMPHOCYTES B
Capacité intrinsèque de sécréter des Anticorps très augmentée
Immunité adaptative au cours du lupus
Le rôle des lymphocytes B
L’activation des LB dépend de :
• L’action
directe des complexes immuns sur les LB
• L’action indirecte des complexes immuns sur les CD
plasmacytoïdes capables d’interagir secondairement avec les
lymphocytes B
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes favorisent la
différenciation des LB en plasmocytes par un mécanisme
dépendant de IFNα et du TLR9
Immunité adaptative au cours du lupus
Le rôle des lymphocytes B
LES LYMPHOCYTES B
Participent à l’activation des LT auto-réactifs
CD20
LT
Icos
CTLA4
CTLA4
B7
Sécrétion de cytokines
CD22
Pro-inflammatoires : IL-6
LB
CD28
CD28
CD40L
TCR
CD40L
HLA
CD40
Suppressives : IL-10
BCR
BCMA
Immunité adaptative au cours du lupus
Le rôle des lymphocytes T CD4
Réponse déficiente pour de nouveaux antigènes
Les clones auto-réactifs TCD4 sécrètent préférentiellement de
l’IFNγ et de l’IL6 impliqués dans la différenciation des LB
Une anomalie des LT régulateurs ? Possible par le biais de
l’OX40L
Situation Physiologique
Au cours du lupus
Immunité adaptative au cours du lupus
Le rôle des lymphocytes TCD8
Hyperactivation lymphocytaire TCD8 corrélée à l’activité de la
maladie
Blanco Arthritis & Rheum 2005
Immunité adaptative au cours du lupus
Le rôle des lymphocytes TCD8
Ces LTCD8 ont un phénotype effecteur cytotoxique
Lyse des
cellules cibles
Génération
de fragments
antigéniques
Blanco Arthritis & Rheum 2005
Immunité adaptative au cours du lupus
Le rôle des lymphocytes T CD8
Ces LTCD8 sont responsables de certaines lésions directes observées
au cours du lupus
Infiltration Lymphocytaire
TCD8 périglomérulaire au
cours des nephrites lupiques
LTCD8
LTCD4
LB
CD68
Couzi Arthritis & Rheum 2007
Immunité adaptative au cours du lupus
Le rôle des lymphocytes T CD8
Au cours du neurolupus,
expansion de LTCD8 autoréactifs
dirigés contre la myéline chez les
patients présentant des
anomalies de la substance
blanche
Contin-Bordes An Rheum Dis
Tissus
Immuns
Complexes
Corps
Apoptotiques
LB
LT
CD8
LT
CD4
Corps Apoptotiques
IFNα
pDC
Virus
mDC
Monocyte
Une physiopathologie complexe donnant
accès à des thérapeutiques
de plus en plus ciblées
Merci