Transcript Document

Lupus nephropathia
pathogenesis, klinikum
Dr. Kiss Emese
habilitált egyetemi docens
Országos Reumatológiai és fizioterápiás Intézet, Klinikai Immunológiai,
Felnőtt- és Gyermek Reumatológiai Osztály és
Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika,
Reumatológiai Tanszéki Csoport II, Budapest
A lupus nephropathia
pathogenesise
Kiss Emese
SE III. Belklinika, Reumatológiai Tanszéki Csoport,
Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet
AZ SLE KLASSZIFIKÁCIÓS KRITÉRIUMAI AZ
AMERIKAI REUMATOLÓGUSOK KOLLÉGIUMÁNAK
(ACR) AJÁNLÁSA SZERINT
1. Arc erythema
2. Discoid lupus
3. Photosensitivitás
4. Nyálkahártya fekélyek
5. Polyarthritis
6. Nephropathia
a. proteinuria 0.5g/nap felett
b. cylindruria
7. Pleuritis/pericarditis
8. Neuropsychiátriai tünetek
a. epilepsia
b. psychosis
(M Hochberg, Arthritis Rheum. 40:1725,1997)
9. Haematologiai eltérések
a. haemolythicus anaemia
b. leucopenia (4.0 G/l)
c. lymphopenia (1.5G/l)
d. thrombocytopenia (100G/l)
10. Immunológiai eltérések
a. anti-dsDNA pozitivitás
b. anti-Sm pozitivitás
c. anti-KL/LA pozitivitás
11. ANA pozitivitás
Veseérintettség típusai SLE-ben
o Immunkomplex nephritis
a vese következő compartmentjeiben:
• Glomeruláris
• Tubulo-interstitalis
• Vascularis
o Egyéb
• Thromboticus microangiopathiák
(APS vagy más eredetű)
• Analgeticum nephropathia
• Vese amyloidosis
A lupus nephritis jelentősége
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
SLE-s betegek 60-75%-ban igazolható
A betegek 30-40%-ában jár klinikailag manifeszt tünetekkel
10-20%-ban vezet ESRD-hez
Gyakoriságát és súlyosságát etnikai, geográfiai tényezők,életkor és a nem
befolyásolják
KVE neg. prognosztikai tényezői: ffi nem, fekete rassz, aPL, Se Creat,
anaemia, hypertonia, gyakori flare, excesszív és prolongált PU
AVE neg. prognosztikai tényezői: serositis, NP manif., anaemia, Thr.penia,
nephrosis sy, magas aktivitási és krónicitási index, TMA
Leggyakrabban a betegség első 2 évében lép fel, de bármikor jelentkezhet
Komplett remisszió legjobb esetben 50% körüli, a 2 éven belüli relapszus
ráta közel 30%
10 éves túlélés KR: 95%, PR: 76%, NR: 46%, 10 éves renális túlélés
(ESRD hiánya) KR: 94%, PR: 45%, NR: 13%.
A morbiditást és mortalitás meghatározó tényezője, negatív prognosztikai
faktor
Gyakori és súlyos manifesztáció
A LN klinikai tünetei
• Izolált
proteinuria/haematuria
• Nephrosis sy.
• Nephritis sy.
• Nephroso-nephritis sy.
• AVE
• KVE
•
•
•
•
•
•
•
Oedema
Testsúlynövekedés
Hypertensio
Beszűkült vesefunkció
Vizelet eltérés
Dyslipidaemia
Fokozott cardiovascularis
kockázat
A lupus nephritis
ISN/RPS klasszifikációja
Class I.
Class II.
Class III.
A.
A/C.
C.
Class IV.
Class V.
Class VI.
Minimális mezangiális nephritis
Mezangiális proliferatív lupus nephritis
Fokális lupus nephritis (a glomerulusok <50%-át involválja)
Aktív léziók: fokális proliferatív GN
Aktív és krónikus léziók: fokális proliferatív és szklerotizáló GN
Krónikus inaktív léziók glomeruláris hegesedéssel: fokális szklerotizáló
GN.
Diffúz lupus nephritis (a glomerulusok ≥50%-át involválja)
diffúz szegmentális (IV-s) típus, amikor az involvált glomerulusok
állományának csak egy része és
diffúz globális GN (IV-G), amikor a glomerulusok egésze érintett.
IV-S (A),
IV-G (A),
IV-S (A/C),
IV-G (C),
IV-S (C),
Membranózus lupus nephritis
Együtt jelentkezhet Class III vagy IV típusú eltérésekkel.
Szklerotizáló glomerulonephritis
A glomerulusok legalább, vagy több mint 90%-ában sclerosis
észlelhető aktív szöveti jelek nélkül.
Weening JJ et al. J Am Soc. Nephrol 15: 241-50, 2004
AKTIVITÁSI INDEX
CHRONICITÁSI INDEX
Glomeruláris elváltozások:
*Sejtproliferáció
*Glomeruláris sclerosis
*Fibrinoid necrosis
*Fibrotikus félhold képződés
*Sejtes félholdak
*Hyalinthrombusok
*Drótkacs lézió
*Leukocyta infiltráció
Tubulointersticiális elváltozások:
*Mononucleáris sejtes
*Tubuláris atrophia
infiltráció
Összefüggés a klinikai és laboratóriumi
tünetek, valamint a szövettani csoportok között
A.K. Guedes de Melo et al. Rev Bras Reumatol, 2009;49(1):8-19
A lupus nephritis pathogenesise
NET
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Autotolerancia elvesztése
Poliklonális B sejt aktiváció
Immunkomplex akkumuláció
Komplement aktiváció
Szövetkárosodás,
Gyulladásos sejtek infiltrációja
Citokin, kemokin elválasztás
Toxikus reaktív gyökök
Gyulladás, szövetkárosodás,
További gyulladásos sejt
bevándorlás
o Rezidens vesesejtek és az
endotél aktiválása
o Glomeruláris sclerosis, tubulointersticiális fibrosis
Smith RM, Clatworthy RM and Jane D: Nature Rev Rheumatol 2010; 6: 547-53
Autotolerancia elvesztése,
Poliklonális B sejt aktiváció
Poliklonális B sejt aktiváció
Genetikai prediszpozíció
Epigenetikai
tényezők
Iniciatív/trigger faktorok
Kóros regulatív
Autotolerancia megszűnése
mechanizmusok (Treg,FcR,CD22)
Fokozott T-sejt help
Autoreaktív B sejtek expanziója
kostimuláció/citokinek
Kóros antigén
prezentáció
Gyógyszerek,
Hormonok
UV sugárzás
Fertőzések
IFN-I, BAFF
PDC-k aktiválása
Citokin termelés
Anti-nukleáris és más
autoantitestek megjelenése
Immunkomplex depozíció
ADCC
Fokozott autoAg kínálat
Kóros apoptózis
Clearance- zavar
Célszerv károsodás
(TLR)
Egyéb
Kiss E. Immunol Szle 2011; 3: 45-49
Az apoptótikus debris Ag-spec és -aspecifikus módon is aktiválja az autorektív B
sejteket az innate (DC) és az adaptív immunrendszer (Th) révén
TLR
TLR
Saxena et al. Arthritis Research & Therapy 2011 13:240
A gyulladás krónikus fázisában
lokális sejtnekrózis, apoptózis,
és következményes autoAg kínálat is
van in situ IK képződéssel.
+ NETózis
Amplifikációs hurkok
„Interferon
szignatúra”
A TLR, T1 Interferon rendszer
TLR ligandok:
ssRNA, dsRNA, dsDNA
Adapter proteinek
Kinázok
Transzkripciós faktorok
INFa termelés,
AutoAT termelés,
Szövetkárosodás
MyD88: myeloid differentiation primary response gene 88
IRAK: IL-1R associated kinase (phosphorilases)
TRAF: TNF receptor-associated factor (ubiquitin ligase)
ODN: oligo-deoxynucleotide
Horton C.G. et al.: Mediators Inflamm 2010; doi id: 498980
Lenert PS: Mediators Inflamm 2010; doi id: 986596.
SOCS: Suppressor of cytokine signalling
PIAS: Protein inhibitors of activated STATs
CIS: cytokine-inducible SH-2 containing protein
Lee PY et al: Endocrine Metabol Immune Disor Drug Targets 2006; 6: 323-30.
Dong J et al: Lupus 2007; 16: 101-9., Hayahashi T: J Biomed Biotech 2010; doi
id: 461641
B-sejt túlélés
A BAFF/APRIL rendszer
•Túlélés
•Proliferáció
•Differenciáció
•Antitest termelés
•Isotípus váltás
I.
II.
B sejt homeosztázis
B sejt tolerancia
BAFF (B cell activating factor)
Cancro MP et al. J Clin Invest 2009; 119: 1066-73
BLyS (B lymphocyte stimulator)
APRIL (a proliferation-inducing ligand)
BR3 (BAFF receptor 3)
TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophyllin-lingand interactor)
BCMA (B cell maturation antigen)
CD20, BLyS, APRIL és receptoraik differenciált
megjelenése a B sejtek ontogenezise során
Cancro MP et al. J Clin Invest. 2009;119:1066-73.
Wen Z et al. PLOS March 2013 | Volume 8 | Issue 3 | e58161
A Th1 (INFg+) sejtek és
az IL-18 jelentősége LN-ben
Calvani N et al: Clin. Exp. Immunol. 2004, 138: 171-178.
Semin Nephrol. 2007 January; 27(1): 47–58.
Összefüggés a vesét infiltráló B sejtek száma és a
renális paraméterek között
Nephritogén autoantitestek,
Immunkomplex depozíció
Az anti-DNS pathogenitását meghatározó tényezők és
szerepét igazoló megfigyelése LN-ben
o
o
o
o
o
o
o
IgG izotípus
Komplement fixálás
Affinitás
Idiotípus markerek
Töltés viszonyok
Aminosav felépítés (CDR3)
Lokalizáció
o Anti-DNS a LN kialakulása előtt
már évekkel kimutatható
o Pozitív prediktív értéke magas
o Jelenléte korrelál a LN jelenlétével
és aktivitásával.
o Anti-DNS kimutatható lupus
nephritises glomerulusból.
o DNS adása autoimmun egérben a
nephritis progresszióját okozza.
o Anti-DNS adása nem-autoimmun
egérnek nephritis megjelenésével
jár.
o De: Nem szükséges és elégséges
feltétele a LN-nek az aDNS
jelenléte!
Nephritogén autoantitestek
Gátolja a C1 kötődését a CRP-hez,
ezáltal a sejttörmelék eltakarítását
Az immunkomplex depozíció lehetséges
módozatai
Entrapment
Keringő vagy in situ
képződött immun-(DNSaDNS)komplexek
fennakadása
Cross-reactive antibodies
Glomerulus sejtek
felszínén vagy az
extracellularis matrixban
lévő antigénekhez
kötődő anti(-DNS)test
Planted antigens
A GBM-ban lévő negatív
töltésű HS-hoz kötődik a
nukleoszómában lévő
hiszton, a DNS-hez az
aDNS AT
A klinikai tünetek és a szövettani kép közötti összefüggés
magyarázata: Az immunkomplex depozíció helye a vesében
A mesangiális sejtek aktív szerepe a gyulladásban
és a szövetkárosodásban
Az extracellularis matrix aktív szerepe a LN
pathogenesisében
Hyaluronan:
•Nem szulfatált negatív töltésű GAG
•MC és a PTEC termelik
•Funkciója molekulatömegétől ill a környezettől
•függően változik.
•Gyulladásos környezetben adhezív matrixként
•működik és segíti a leukocyták adhézióját.
•Citokin, kemokin elválasztást indukál.
•Pro-inflammatorikus, angiogenetikus sajátságúak.
•B sejt aktiválódást indukál.
•Fokozza a T sejt és MF effektor funkciókat.
•Serkenti a DC-ek érését.
CD44:
•Transzmembrán glikoprotein.
•SLE-s Mo/MF-okon expressziója csökkent.
•Ez hozzájárul a defektív apoptótikus törmelék eltakarításhoz.
•SLE-s T sejteken expressziója fokozott.
•Ez segíti a T sejtek gyulladás helyére való vándorlását és megtapadását.
Intersticiális folyamatok jelentősége a LN pathogenesisében
•
•
•
•
•
•
•
TNF-like weak inducer of apoptosis
(TNFSF12)
LN-ben magas a U-TWEAK
koncentráció, korrelál az aktivitással
Szolubilis citokinként receptorán
(Fn14, TNFRSF12) keresztül hat
LN-ben expressziója fokozott (PTEC,
MC, podocyta, EC, interstic.
fibrloblast)
Hatása az NFkB-n érvényesül
Szerepe van a sejtnövekedésben,
sejthalálban, fibrosisban,
angiogenesisben,
gyulladásban
Indukálja az MCP-1, IL-6, VCAM1,
ICAM1 és a TGFb expresszióját,
Összefoglalás – újdonságok a lupus nephritis
pathogenesisében
o A rezidens vesesejtek aktív részvétele a gyulladásban
o Az extracellularis matrix aktív szerepe a LN pathogenesisében
o A tubulo-interstialis és vascularis folyamatok (endothel aktiváció)
szerepének felértékelődése
o Lokális apoptózis és NET-ózis a vesében
o Lokális TLR szignalizáció, az innate immunrendszer aspecifikus
aktiválódása
Köszönöm a figyelmet