B. Legallicier – Service de Néphrologie

Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives du Lupus systémique

Cours DES Néphrologie – 28/11/2013

Le Lupus systémique Données physiopathologiques

% Survie Le Lupus systémique Evolution du pronostic Années Wallace in Arthritis and Allied Conditions, 13 th Ed V2, Koopman ED

Rôle pronostique de l’atteinte rénale Sans atteinte rénale Avec atteinte rénale Danila et al

. Rheumatology

2009 Cervera et al.,

Medicine

2003

Le Lupus systémique • Prévalence de l’atteinte rénale : > 40 % • Sous la forme d’une glomérulonéphrite de classe III ou IV : > 50 % des cas

Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006

Le Lupus Rénal Les indications du traitement Classification histologique Traitement • Classe I : dépôts d’immunoglobuline • Classe II : Réaction mésangiale • Classe III :

Prolifération focale

A (active) – C (chronique) – A/C • Classe IV :

Prolifération diffuse

A, C, A/C S (segmentaire) ou G (globale) • Classe V :

Glomérulonéphrite extra-membraneuse

• Classe VI : Sclérose glomérulaire • Symptomatique • Symptomatique • Immunosuppresseurs • Immunosuppresseurs •

Traitement immunosuppresseur mal codifié

• Dialyse & Transplantation Intérêt de l’examen histologique rénal

Le Lupus Rénal Les principes du traitement – Rémission rapide • Prévenir l’insuffisance rénale chronique – Prévenir les rechutes Limiter la toxicité Réduire la mortalité

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques • Faire mieux que la corticothérapie • Traitement d’induction : – Endoxan IV : NIH – Diminuer les doses : Eurolupus – Remplacer l’Endoxan : MMF,

azathioprine, Tacrolimus

– Traitement plus ciblé : Rituximab ?

• Traitement d’entretien : – Remplacer l’Endoxan : Le MMF – Azathioprine – Intérêt de l’hydro-chloroquine • Réduire le risque cardio-vasculaire

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques

Les traitements d’induction

Le Lupus Rénal Faire mieux que la corticothérapie Pas de différence à 6 mois Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance + Cyc 2mg/kg/j 6 mois n=24 Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance n=26 Différence après 4 ans Donadio

NEJM

1978

Le Lupus Rénal Les protocoles NIH >= 4 ans Différence après 6 ans Austin

NEJM

1986 & Steinberg

Arth Rheum

1991

Le Lupus Rénal Le protocole NIH • Corticoïdes forte dose (prednisone 1mg/kg/day) + bolus IV de Cyclophosphamide (750-1000 mg/m2) – Bolus d’endoxan mensuel x 6/12 –

puis tous les 3 mois pendant 2 ans

– Les corticoïdes diminués progressivement : 10 mg/j à 6 mois • • Alternative aux doses élevées per os de corticoïdes : – Bolus IV de methylprednisolone, puis de faibles doses orales de prednisone (10 20 mg/day) Alternative à l’endoxan en entretien : – Azathioprine

Le Lupus Rénal Le protocole NIH Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S Bolus/mois – 6mois MP Bolus/mois – 6mois Boumpas

Lancet

1992; 340:741

Le Lupus Rénal Des disparités raciales

120 100 80 60 40 20

N=39 N=51

Non-blacks Blacks

p=0.007

0 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

Années depuis la biopsie rénale

4,5 5

Dooley et al,

Kidney Int

1997; 51:1188-1195

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction

Diminuer la dose d’ENDOXAN

CYC = 500 mg – 750 mg/m 2 CYC/mois – 6mois CYC/3mois 6 mois = 8.5 g Le Lupus Rénal Le protocole EUROLUPUS

85% caucasiens

500 mg CYC/2s 3mois = 3 g

Entretien par AZA – 2 ans

Houssiau FA

Arth Rheum

2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934

Le Lupus Rénal Le protocole EUROLUPUS

Le Lupus Rénal Le protocole EUROLUPUS

Le Lupus Rénal Le protocole EUROLUPUS

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction

Supprimer l’ENDOXAN

Le Lupus Rénal Le MMF en induction CY PO 6 mois puis AZA + stéroïdes Vs MMF + Stéroïdes Chan

N Engl J Med

2000;343: 1156

Steroids W0: 48 mg/d W12: 24 mg/d W24: 13 mg/d Le Lupus Rénal Le MMF en induction 56% Africans Americans Steroids W0: 49 mg/d W12: 23 mg/d W24: 14 mg/d NR = 34% NR = 50% Ginzler et al.

NEJM

2005;353:2219-

% 16/71

Le Lupus Rénal Le MMF en induction Analyse par protocole reçu Analyse en intention de traiter

p = 0.009

37/71 p = 0.005

p = NS 21/71 17/69 21/69 p = 0.01

16/64 NS 21/64 17/54 4/54 4/69

Le Lupus Rénal Le MMF en induction Ginzler et al.

Arthritis & Rheumatism

2010

Le Lupus Rénal L’Azathioprine en induction ?

•CY-L relais •AZA (2mg/kg/j) – 2 ans •AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans •Stéroïdes + •AZA (2mg/kg/j) 4 ans •AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Grootscholten

Kidney Int

2006; 70:732-

Le Lupus Rénal L’Azathioprine en induction ?

Le Lupus Rénal L’Azathioprine en induction ?

Grootscholten et al.,

Arthritis & Rheumatism

2007

Le Lupus Rénal Le Tacrolimus en induction ?

Le tacrolimus est aussi efficace que le cyclophosphamide à 6 mois Réponse plus précoce, rechute plus fréquente, moindre toxicité Chen et al.,

Am J Kidney Dis

2011

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction

Lupus rénal réfractaire Ou rechutes précoces

Le Lupus Rénal Intérêt du Rituximab Résultats négatifs de l’étude LUNAR (2012), mais … 116 patients Melander et al.,

CJASN

2009

Le Lupus Rénal Autres Traitements Traitement • Belimumab • Ocrelizumab • Abatacept • Influximab • 15-Deoxypergualine • Abetimus Sodium • Ig polyvalentes IV • Echanges plasmatiques Intérêt +/ +/ +/ +/ +/ Auteur • • • • • • •

Spindler 2010 Furie 2011 Aringer 2009 Lorenz 2011 Cardiel 2008 Wenderfer 2012 Houssiau 2012

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction

Se passer des corticoïdes

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction • Les 50 premiers patients (47 analysés) • Pas de corticothérapie • J1 & J15 : Rituximab 1000 mg et Solumédrol 500 mg IV • Plus Cellcept : 500 mg X 2/j avec titration jusqu’à 1500 mg X 2/j selon dosages sanguins • Bloqueurs du SRAA Condon et al.,

Ann Rheum Dis

2013;0:1–7

RITUXILUP Condon et al.,

Ann Rheum Dis

2013

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques

Les traitements d’entretien

% de patients non dialysés

Le Lupus Rénal Importance de maintenir la rémission

Survie des patients sans dialyse à 10 ans Patient survival without ESRD less than 50% at 10 years with partial remission

P<0.0001 (CR vs PR) N = 86 Chen et al. Clin J Am Soc Neph. 2008; 3(1)

Le Lupus Rénal L’Endoxan en entretien Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois

et /3mois – 2 ans

CY-S Bolus/mois – 6mois Boumpas

Lancet

1992; 340:741

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’entretien

Supprimer l’ENDOXAN

Le Lupus Rénal Les autres immunosuppresseurs Contreras

NEJMed

2004; 350: 971

MMF en induction et entretien Entretien = AZA ou MMF Chan

JASN,

2005

Le Lupus Rénal MMF vs AZA – Maintain study Houssiau et al

.,Ann Rheum Dis

2010;

69:2083–2089

Le Lupus Rénal MMF vs AZA – ALMS Group

350 Patients

116 patients 111 patients

Le Lupus Rénal MMF vs AZA – ALMS Group 116 patients Dooley et al.,

N Engl J Med

2011;365:1886-95

Le Lupus Rénal Intérêt de l’hydroxochloroquine Evolution sans rechute rénale 116 patients Pons-Estel et al.,

Arthritis & Rheumatism

2009

B. Legallicier – Service de Néphrologie

Conclusion

Traitement du Lupus rénal