Transcript Hyperandrogenism

Hirsutizm de Kombine Tedavi
Dr. Fatih Durmuşoğlu
Hirsutism Tedavisi
•
•
•
•
•
•
Problemi Tanımla
Hirsutism derecesini sapta
Patofizyolojiyi tanımla
Akut veya kronik problemi düzelt
Hastayla tedavide başarıyı tanımla
Takip et
Tedavi
1-Genel prensipler
- Varsa altta yatan hastalığın tanı ve tedavisi
- Obezite tedavisi
2-İlaç tedavisi
- Adrenal supresyon
- Ovarian supresyon
- Anti-androgen tedavi
- insulin rezistansı tedavisi
3-Kozmetik tedavi
4-Eğitim ve psikoterapi
5-Kombine tedaviler
Klinik cevap için
en az 6 - 9 ay tedavi
gereklidir.
Tedavi
• Overin baskılanması
– OK
– GnRH analogları
• Adrenalin baskılanması
– Glukokortikoidler
– OK – DHEA-S süpresyonu
• Antiandrojenler
–
–
–
–
Spironolakton - Drospirenone
Siproteron asetat
Flutamid
Finasterid
LH   ovarian androgen 
ESTROGEN
SHBG   Free testosterone 
Siklik progesteron + estrogen
Gebeliğin önlenmesi
Oligomenoreyi düzeltir,
endometrial hiperplaziyi önler
Kombine OK
• Over androgen seviyelerini LH sekresyonunu baskılayıcı etkisi ile
azaltmaktadır.
• Serum SHBG düzeylerini arttırmakta ve serbest androgen oranlarını
azaltmaktadır.
• Adrenal kaynaklı DHEA-S sekresyonu OK baskısı ile azalmaktadır.
• OK içeriğinde bulunan progestinler 5 alfa redüktaz aktivitesini ciltte
baskılamakta ve Testosteronun daha güçlü bir androgen olan DHT
dönüşümünü engellemektedir.
• Yeni, düşük androjen ve antiandrogenik etkisi olan progestinleri içeren
OK’lar kıl follikülünde androgenlerle yarışarak periferik androgen
bioaktivitesini düşürmektedir.
• Eski çalışmalarda, OK’ların insulin duyarlılığını bozduğu bildirilmesine
rağmen yeni OK’larla yapılan son çalışmalarda negatif bir etki
gözlenmemiştir (ACOG bülteni no:41).

Clinical Endocrinology and Infertility , L Speroff -2011-8th edition
ttT
DHT
DHT
Kombine OK
Süre
n Hirsutizm skorundaki
yüzdesel değişim
Escobar-Morreale et al. 00
6 ay
EE-desogestrel
16
Mastorakos et al. 02
RKÇ 12 ay EE-desogestrel, EE-SA ile 14
-30%
-50%
Efficacy of a new oral contraceptive containing
drospirenone and ethinyl estradiol in the
long-term treatment of hirsutism
Cem Batukan, and Iptisam Ipek Muderris, 2006
GnRH agonistleri
• Serum androgen seviyeleri kastrasyon seviyelerine kadar düşmektedir.
• OK kombinasyonu östrojen eksikliği ve osteoporozis semptomlarında yararlı olmaktadır.
• OK ilavesi ile SHBG de artış ve serbest androgen seviyelerinde azalma sağlanmaktadır
• OK + Antiandrogen tedavisinden daha az etkindir.
• GnRH analog tedavisinin yan etkilerinin azaltılması ve hasta ilaç uyumluluğu açısından etkin
• Tek başına GnRH tedavisinden Hirsutizm anlamında daha etkin değildir.
* Antiandrogenlere üstünlüğü yok
* Daha pahalı
Pazos F, et all. Fertil Steril 1999; 71: 122-8.
Anti-androgen tedavi
1. Spironolakton
2. Siproteron asetat
3. 5- redüktaz inhibitörleri
4. Flutamid
Spironolakton
* Sentetik steroid
* Aldosteron ve androgen antagonisti
* DHT reseptörlerini tutar
* Androgen sentezi inhibisyonu
Spironolakton
• Aldosteron antagonisti
• AR afinitesi DHT afinetisinin %67’si
• Zayıf bir progestin, T sentez inhibitörü ve 5a reduktaz
inhibitörü
• Rx 2 x 25-100 mg/gün
• OK ile beraber kullanılmalı.
• Yan etkileri (adet düzensizlikleri, poliüri, bulantı,
kusma) yüksek dozlarda ortaya çıkmakta.
• Güvenli ve ucuz
Spironolakton
Yan etkiler
1- Diurezis
2- Gastrointestinal yan etkiler (20%)
- Bulantı
- Kusma
- Diare
- Abdominal rahatsızlık
3Nörolojik yan etkiler (%20)
- Somnolans
- Mental konfüzyon
- Başağrısı
- Vertigo
4-
Memelerde gerginlik (high dose % 40)
5- Irregülar menses (polimenore: %70)
6-
Hiperkalemi
Spironolakton
n
Hirsutizm skorundaki
yüzdesel değişim
10
20
12
22
5
10
26
-40%
-42±12%
-13%
-46±16%
-13%
-40%
-30%
Süre
Moghetti ve ark. 00
Erenus ve ark. 97
Gökmen ve ark. 96
Erenus ve ark. 96
Wong ve ark. 95
Erenus ve ark. 94
Cusan ve ark. 94
RKÇ
RKÇ
RKÇ
RKÇ
RKÇ
RKÇ
RKÇ
6 ay Flu.,Fin.,ve plasebo ile
9 ay
Finasterid ile
6 ay
OK ve SA ile
9 ay
Spi+OK, SA+OK ile
6 ay
Finasterid ile
9 ay
Flutamid ile
9 ay
Flutamid ile
Diane 35 vs Diane 35 + spironolactone
F Keleştimur, Y Şahin. Fertil Steril 1998; 69: 66-9
50 hasta, 1 yıl
• Hirsutizm skorunda % düşme:
• Diane 35 + spironolakton:
%69
• Diane 35:
%54
P<.01
* Diane 35 e spironolakton ilavesi sinerjistik etki yapmaktadır.
spironolactone-oral contraceptive vs
cyproterone acetate-estrogen
Erenus M, Yücelten D, Gürbüz O, Durmuşoğlu F, Pekin S.
Fertil Steril 1996; 66: 216-9.
Spironolactone 100 mg/gün + OC (n:21)
CPA 50 mg/d (10 gün) + EE2 (n: 21), 9 aylık tedavi
Benzer etki
Cyproterone acetate for severe hirsutism: results
of a double-blind dose-ranging study
Barth JH, et all. Clin Endocrinol 1991; 35: 5
Dianette + placebo
Dianette + 20 mg CPA
Dianette + 100 mg CPA
CPA: day 1-10
FG ve Hair shaft diameter
Dozlar benzer iyileşme sağladı
CPA 2 mg yüksek dozlar kadar etkili
Cyproterone acetate or drospirenone containing combined oral
contraceptives plus spironolactone or cyproterone acetate for
hirsutism: Randomized comparison of three regimens
N:134
Y+AN
Y+AL
D+AN
KIYMET HANDAN KELEKCI, 2011
Flutamid  Yan etkiler
1- Kuru cilt
2- Libido azalması
3- Bulantı - kusma
4-
Karaciğer toksisitesi
- Anormal transaminaz seviyesi
- Kolestatik sarılık
- Hepatik nekroz
- Hepatik ensefalopati
Finasterid
* 5 -redüktaz inhibitörü
* Testosteronun DHT’a konversiyonunu inhibe
eder
* Testosteron sekresyonuna etkisi yoktur
Finasterid
• Tip I.....ciltte
• Tip II.... prostat ve reprodüktif dokularda,
• Erkek fetusun maskülinizasyonundan sorumlu bu
nedenle OK kombinasyonu önerilmektedir.
• Rx 1 x 5 mg/gün
• Ciddi bir yan etkisi bulunmamakta, sadece minimal
hepatik ve renal toksisite.
Finasterid
Süre
Venturoli ve ark. 99
Moghetti ve ark. 00
Fruzzetti ve ark. 99
Falsetti ve ark. 99
Bayram ve ark. 02
Bayhan ve ark. 00
Müderris ve ark. 00
Erenus ve ark. 97
RKÇ
RKÇ
RKÇ
RKÇ
RKÇ
RKÇ
RKÇ
RKÇ
12 ay
6 ay
12 ay
12 ay
12 ay
6 ay
12 ay
9 ay
Flutamid ve EE-SA ile
Spi.,Flu, ve plas.ile
Flutamid ve EE-SA ile
Flutamid ile
2.5 ve 5 mg/gün
GnRHa ile
flu. İle
Spiron.ile
n
Hirsutizm skorundaki
yüzdesel değişim
15
10
14
23
56
30
35
20
-44±13%
-30%
-45%
-34%
-50%
-14%
-42%
-15±13%
Finasteride treatment for one
year in 35 hirsute patients
Bayram F, Müderris İİ, Şahin Y, Keleştimur F.
Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: 195-7
FG skoru %45 düştü
İyi tolere edilir, önemli yan etkisi yok
Finasteride
5mg/d vs 2.5 mg/d)
Bayram F, Müderrisİ, Güven M, Keleştimur F. Eur J Endocrinol 2002, 147: 467-71.
Finasteride 5 mg/d (n: 27)
Finasterid 2.5 mg/d (n:29). 1 yıl tedavi
Düşük doz finasterid etkili ve cost effective
Diane 35 vs finasteride
Y. Şahin, F. Bayram, F. Keleştimur, I. Müderris
J Endocrinol Invest 1998; 21: 348-52
42 hasta, 9 ay tedavi
* Diane 35 finasteridden daha etkili
* Diane aynı zamanda cost effective
Metformin
Table 2. The effects of metformin on hirsutism score
Duration
(Month)
Dose
(mg/d)
N
Hirsutism score
(before treatment)
p value
(after treatment)
Kolodziejczyk et al.
3
1500
35
8.110.73*
7.860.7
 .05
Kelly et. al.
6
1500
10
17.71.4**
15.81.4
 .002
Ibanez et al.
6
1275
10
16.61.4**
10.71.3
 .001
Morin-Papunen et al.
6
8
10.31.9***
10.01.9
NS
Pasquali et al.
6
1700
10
14.87.5**
12.97.6
 .05
Harborne et al.
12
1500
18
1000-2000
20.3 (cl, 17.8-22.9) **
Şahin Y, Keleştimur F. Medical Treatment Regimens of Hirsutism. RBM Onlinee 2004
< .01
Sonuçlar
İnsülin sensitizanlar: metformin, rosiglitazon
* Çalışmalar yetersiz.
* Obez ve insülin rezistansı olanlarda etkili olabilir.
* Antiandrojenlerle kombinasyonu: ?
Şahin Y, Keleştimur F. Reproductive BioMedicine Onlinee 2004
***
9 Plasebo kontrollü yapılan çalışmada Hirsutizm tedavisinde
Metformin türü ilaçların etkinliği gösterilememiştir.
*** Leon Speroff 2011 Clinical Gynecologic Endocrinology and
Infertility
Tedavi sonrası nüks oranları
Yücelten ve Erenus
Anahtar noktalar ve sonuç
• Medikal tedaviye yanıt yavaş olmakta ve 6 aylık zamana gerek
vardır.Bu süre kıl folikülünün yaşam siklusu ile de bağlantılıdır.
• Hirsutizm tedavisinde ilk basamak tedavi kombine OK
haplarıdır.
• Kombine OK tedavisine yetersiz yanıtta antiandrojen ve
tercihan Spironalactone ilavesi uygundur.
• Tedaviye rezistan olgularda GnRH uygundur fakat OK ile addback yapılması tercih nedenidir.
• Hormonal süpresyonu takiben mekanik yöntemler uygulaması
uygun olacaktır.
•
Leon Speroff 2011 Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility
Tedavi maliyetleri
Tedavi şekli
EE-3. Generasyon P
EE-SA
Spironolakton 100 mg/gün
EE-SA+SA 50 mg/gün
Finasterid 5 mg/gün
Flutamid 250 mg/gün
6 aylık maliyeti (x 1000 TL)
40.800
51.000
132.600
330.000
416.000
520.200