Transcript BREAST PAIN

Rak dojke – novi
dijagnostički i terapijski
protokoli
Zdenko Krajina
Klinika za onkologiju
KBC Zagreb
Epidemiologija raka u RH

Maligni tumori 2. su uzrok smrtnosti u Republici
Hrvatskoj (gotovo svaki 3. građanin)

Ukupan broj novootkrivenih slučajeva raka 2008.
godine u RH bio je 20 357, a 13 086 ih je
preminulo

Stopa mortaliteta bila je 295/100 000 što
uzrokuje visok letalitet raka traheje, bronha i
pluća, vodećeg sijela raka u muškaraca
Epidemiologija raka u RH

55 novih bolesnika dnevno u RH

Stadiji proširenosti neke vrste raka određuju sudbinu
bolesnika, i prema klasifikacijama WHO dijele se u
pravilu od I do IV.

U našoj zemlji najčešće rak otkrivamo u III i IV stadiju,
rjeđe u I ili II stadiju.

Ovo je presudna činjenica za nedovoljnu uspješnost u
liječenju raka u nas, unatoč izdvajanju razmjerno
znatnijih sredstava prema ekonomskim mogućnostima
zemlje!
Incidencija najčešćih sijela raka žena u
Hrvatskoj, 1978. – 2006.
Karcinom dojke

Najčešći maligni tumor žena u zapadnoj populaciji

Svaka 10-11 žena razvije RD tijekom života

U RH su 2008.g. 2473 novo oboljelih žena (107.4/100.000
žena)

Bolja zdravstvena prosvjećenost i preventivni pregledi –
otkrivanje u ranom stadiju – bolest izliječiva
Incidencija karcinoma kod žena (2008,
GLOBOCAN)
Biologija raka dojke

Loko-regionalna bolest (Halsted, 1894.)

Sustavna bolest (Fisher, 1980.)

Spektarni model (Hellman, 1994.)
Liječenje bolesnica s rakom dojke
kirurgija
 radioterapija
 kemoterapija
 hormonska terapija
 imunoterapija
 potporno liječenje

Snižavanje mortaliteta od raka dojke
Otkrivanje i mijenjanje rizičnih čimbenika
 Rana dijagnostika
 Rano primijenjeno sustavno liječenje
 Poboljšanje svih oblika terapije

Prognostički čimbenici








veličina tumora
status aksile
histološki tip
stupanj diferencijacija (histološki/nuklearni
gradus – Elston Ellis)
hormonska ovisnost (ER, PgR)
stupanj proliferacije(mitotski indeks,TLI, Ki 76)
ekspresija onkogena (HER 2 neu, p53, VEGF...)
vaskularna invazija, tumorska angiogeneza
Prediktivni čimbenici



hormonska ovisnost (ER, PgR)
ekspresija onkogena (HER 2 neu, VEGF)
genski profil (mikroustroj, engl. Microarray)
Novosti u dijagnostici raka
dojke
Molekularna patologija – tehnologija
mikronizova (engl.“microarrays”)
Poteškoće kliničara u predviđanju prognoze za
svaku bolesnicu posebno
 Bolesnice s tumorom istih histoloških karakteristika
imaju značajno drugačiji ishod bolesti.
 RD je heterogena skupina bolesti što će se u
budučnosti potvrditi molekulskim profilom karcinoma
dojke primjenom tehnologije mikronizova.
 Istom metodom su danas utvrđene podskupine s
različitim biološkim ponašanjem

Molekularna patologija – tehnologija
mikronizova (engl. microarrays)

U skupini E-ovisnih tumora:
 LUMINAL a
 LUMINAL b – lošija prognoza, ne odgovara na
TMX

U skupini hormonski negativnih tumora:
 HER-2 tip
 tip nalik bazalnim stanicama (basal-like tip)
Molekularna patologija – tehnologija
mikronizova (engl. microarrays)

Nove molekularne klasifikacije tumora dojke i na
temelju njih razvijeni višegenski prognostički i
prediktivni testovi zasnovani na primjeni
transkripcijskih tehnologija.

Testovi za određivanje prognoze RD
Testovi za predviđanje koristi od HT
Testovi za predviđanje odgovora na neoadj. KT


Molekularna patologija – tehnologija
mikronizova (engl. microarrays)

Dostupno u komercijalnom obliku:
1. Mamma Print(sadrži 70 gena)– MINDACT
prognostički test za povoljnu i nepovoljnu prognozu
- sve dobne skupine, pN0 – pN 3 pozit. l. č., ER
pozit. i negat.
Pretpostavka: povoljna skupina bolesnica bi mogla
izbjeći adjuvantnu kemoterapiju
Molekularna patologija – tehnologija
mikronizova (engl. microarrays)

2. Oncotype – DX (sadrži 21 gen) TAILOR
prognostički i prediktivni test o koristi adjuvantnog
hormonskog liječenja
- starije bol. ER + i pN0
Testom se dobije brojčani “recurense score (RS)”:
nizak rizik recidiva (RS<17), umjereni rizik recidiva
(RS:18-30) i visoki rizik recidiva (RS>30)
Molekularna patologija – tehnologija
mikronizova (engl. microarrays)

Za sada se ne može reći je li bolji kliničko-patološki
ili genski model procjene prognoze/ishoda bolesti

Predviđanje ishoda se razlikuju u oko 30%
slučajeva, a to je ona skupina bolesnica za koje se
pretpostavlja da nepotrebno primaju kemoterapiju
Magnetska rezonanca

Pregledi magnetskom rezonancom preporučuju
se ženama s vrlo visokim rizikom obolijevanja od
raka dojke, primjerice onima s genetskim
predispozicijama ili brojnim slučajevima ove
bolesti u obitelji.
Magnetska rezonanca

University of Washington – istraživačka studija
(1026 bolesnica – 627 liječeno od raka dojke)

Otkriveno proporcionalno više slučajeva
karcinoma u žena koje su ranije već bile liječene
od raka dojke nego kod žena s vrlo visokim
rizikom obolijevanja zbog nasljednih i obiteljskih
faktora.
Magnetska rezonanca
Obrada postoperativnog ožiljka u dojci
 Utvrđivanje postojanja raka dojke na više mjesta
u dojci/dojkama
 Dijagnostika zahvaćenosti pazušnih limfnih
čvorova
 Provjera oštećenja implantata dojke kod žena
koje su bile podvrgnute estetskom zahvatu
 Dijagnostika mogućih oštećenja radioterapijom
raka dojke, pazušnih živaca i sl.

Uloga pozitronske emisijske tomografije i CT
(PET-CT)





FDG-PET i PET-CT predstavlja veliki doprinos u dijagnostici i
praćenju tijeka bolesti i uspješnosti liječenja bolesnica s
rakom dojke.
Detekcija tumorske promjene veličine od oko 5 mm ali ne u
dijagnostici primarnog tumora
Korisna metoda u procjeni uznapredovalosti bolesti i
udaljenih metastaza.
Vrlo osjetljiva metoda detekcije limfnih čvorova uz art.
mamariju internu i medijastinuma
Dijagnostički doprinos u bolesnica s povišenim vrijednostima
tumorskih markera
Terapija bolesnica s DCIS
DCIS (duktalni karcinom in situ, intraduktalni
karcinom, neinvazivni duktalni karcinom) dojke

DCIS predstavlja heterogenu skupinu
proliferativnih lezija s različitim malignim
potencijalom i spektrom kontroverznih
opcija liječenja.

Brzi rast broja bol. s ovom podskupinom
karcinoma dojke (moderni skrining
programi imaju češću dijagnostiku DCIS
nego u prošlosti)
DCIS (duktalni karcinom in situ, intraduktalni
karcinom, neinvazivni duktalni karcinom) dojke

Tradicionalna klasifikacija DCIS

Tradicionalna terapija mastektomijom

Razvoj poštednih kir. zahvata

Razvoj agresivnije lokalne terapije
DCIS (duktalni karcinom in situ, intraduktalni
karcinom, neinvazivni duktalni karcinom) dojke

Lokalna terapija je glavno pitanje poštednog
liječenja raka dojke (nema inv. bolesti, dist.
metastaza i regionalnog recidiva)

Najčešće proučavani prediktorni faktori lokalnog
recidiva nakon PKZ: gradus difer. i histol. značajke
tumora

Visoki gradus diferenciranosti, posebice komedo
tipa, češće recidiviraju od tumora niskog gradusa.
DCIS (duktalni karcinom in situ, intraduktalni
karcinom, neinvazivni duktalni karcinom) dojke
Dok se mastektomijom postiže izliječenje postoje
razumljive želje za manje radikalnim načinom
liječenja.
 Kod BCS ostaje dojka ali s porastom rizika od lokal.
recidiva - pola njih prijeđe u invazivni karcinom
 Stopa lok. recidiva ovisi o : veličini, gradusu i statusu
margine; u prosjeku je 16 % u 5 g.
 Randomizirane studije sugeriraju da mora biti
smanjen na oko 8% dodatkom RT.

Klinička dilema u bol. s DCIS

Izbor prikladnih terapijskih postupaka za
pojedinu bolesnicu s DCIS predstavlja veliku
dilemu

Općenito je prihvaćeno:
mastektomija kod velikih difuznih DCIS (ne može se
potpuno odstraniti s dobrim kozmetskim rezultatom)
 mastektomija : lokalna kontrola i preživljenje >95% u
bolesnica s DCIS

Marrow M, Harris JR 2009.
Klinička dilema u bolesnica s DCIS

EBCTCG meta analiza




Etabliran dobitak u preživljenju s RT nakon ekscizije u
bolesnica s CDI
Promijenjen je konceptualni pogled na ulogu lokalne
terapije u liječenju raka dojke
Eliminacija subkliničkih tumorskih depozita sistemskom
terapijom bila je put napretka u liječenju CDI
Isto tako, ideja o povećanju preživljenja s agresivnijom
lokalnom terapijom, posebice u pN+ bolesnika, bila je za
neke kliničare suprotno očekivanom.
Klinička dilema u bol. s DCIS

Nasuprot prethodnom DCIS je entitet kod kojeg se
ne očekuju mikrometastaze.



?
Ipak, potreba za RT nakon ekscizije zbog
provođenja lokalne kontrole u bolesnica s DCIS je
ostala nesigurna.
Pojedine retrospektivne studije nekih institucija s
visoko selekcioniranim bolesnica s DCIS liječenih sa
ekscizijom s malom stopom lokalnih recidiva.
Te studije su naglasile važnost pitanja potrebe za
randomiziranim studijama s RT u poštednom
liječenju DCIS
Hughes L et al. Local Excision Alone Without Irradiation for Ductal Carcinoma In Situ of the Breast: A Trial of the Eastern Cooperative
Oncology Group, JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2009
Hughes L et al. Local Excision Alone Without Irradiation for Ductal Carcinoma In Situ of the Breast: A Trial of the Eastern Cooperative
Oncology Group, JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2009
Četiri prospektivne randomizirane studije…




Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, et al: Breast-conserving treatment with or
without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: Ten-year results of European
Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial
10853—A study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC
Radiotherapy Group. J Clin Oncol 24:3381-3387, 2006
Fisher B, Land S, Mamounas E, et al: Prevention of invasive breast cancer
in women with ductal carcinoma in situ: An update of the National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project experience. Semin Oncol 28:400-418, 2001
Holmberg L, Garmo H, Granstrand B, et al: Absolute risk reductions for
local recurrence after postoperative radiotherapy after sector resection for ductal
carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 26:1247-1252, 2008
Houghton J, George WD, Cuzick J, et al: Radiotherapy and tamoxifen in
women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK,
Australia, and New Zealand: Randomised controlled trial. Lancet 362:95-102,
2003
… pokazale su 50% smanjenje lokalnog
recidiva nakon postekscizijske RT
Annabel Goodwin, Sharon Parker, Davina Ghersi,
Nicholas Wilcken: Post-operative radiotherapy for ductal
carcinoma in situ of the breast – A systematic review of the
randomised trials. The Breast 18 (2009) 143–149

CILJ:
 Sumirati rezultate randomiziranih studija koje su proučavale
dadatak RT na poštedno liječenje DCIS :
 odrediti postoje li podskupine bolesnica s DCIS koje nemaju
koristi od RT i mogu izbjeći RT;
 odrediti odnos između smanjenja rizika recidiva i toksičnosti.

REZULTATI: Četiri randomizirane studije – 3 925 bol. sa svim
podskupinama (status margine, dob, gradus dif.).



Statistički značajna korist od dodane RT u području ipsilateralne dojke (HRL
0.49; 95% CI 0.41–0.58, p < 0.00001).
Morbiditet od vaskularne bolesti, pulmonarna toksičnost i sekund. ca su bili niski
i nisu bili značajno viši u bolesnica koje su primale RT.
ZAKLJUČAK : RT je korisna u smanjenju lok. recidiva i nije bilo
toksičnosti u bolesnica s RT
Goodwin A, Parker S, Ghersi D, Wilcken N. Post-operative radiotherapy for ductal
carcinoma in situ of the breast – A systematic review of the randomised trials.
Breast. 2009 Jun;18(3):143-9.
Viani et al. Breast-conserving surgery with or without radiotherapy in women with ductal carcinoma in
situ: a meta - analysis of randomized trials, Radiation Oncology 2007, 2:28
DCIS – RANDOMIZIRANE KLINIČKE
STUDIJE
Zaključak
 Adjuvantna radioterapija nakon lumpektomije rezultira
60%-tnom redukcijom recidiva karcinoma dojke (IBE), bez
učinka na preživljenje ili udaljene metastaze u usporedbi
sa samo ekscizijom.
 Najveću korist imaju bolesnice s DCIS visokog gradusa
s nekrozom i pozitivnih margina, ali sve podgrupe imaju
koristi, neovisno o statusu margina, dobi bolesnica ili
gradusu tumora.
 Potrebno je zračiti 9 žena da bi se spriječio jedan IBE.
DCIS – RANDOMIZIRANE KLINIČKE
STUDIJE
Zaključak



5-god.IBE od 6% za low/intermediate-grade – prihvatljivo
5-god.IBE od 15% za high-grade – neprihvatljivo, osobito
budući da se očekuje još lošiji rezultat nakon 10 godina –
potrebna je RT za tu skupinu
Potrebno je duže praćenje, bar 10 godina
ZAKLJUČAK
•
•
RT nakon poštednog operativnog zahvata
DCIS?
DA!
Koja podskupina DCIS ne treba RT?
Nijedna izvan kliničkih studija!
NCCN preporuke (v 2.2011)
Ductal Carcinoma in Situ

Primarno liječenje

BCS bez limfadenektomije + zračenje cijele
dojke

Mastektomija sa ili bez biopsije sentinel limfnog
čvora +/- rekonstrukcija

BCS bez limfadenektomije bez RT
NCCN preporuke (v 2.2011)
Radioterapija

Radioterapija cijele dojke
TD 45 – 50 Gy u frakcijama od 1.8 – 2.0 Gy
TD 42.5 Gy u frakcijama od 2.66 Gy
BCT+/- RT
ili
mastektomija
G1
T < 1 cm
T unicentričan
Margina ≥ 10 mm
U starijih bolesnica (>70 g) i koje
imaju SR+ i čiste margine moguće je
izostaviti RT
BCT + RT +/- TMX
ili
mastektomija
G2
G3
Nekroza
Margina > 1 mm
Radioterapija i LCIS (lobularni karcinom in situ)
•
•
•
•
LCIS preteča LCI ili je samo znak
povišenog rizika za razvoj raka dojke?
Ekscizijom se postiže lokalna kontrola od
80%, a nakon RT 97%
Recidivi su u 60% invazivni ca
Nakon biopsije observacija
Sustavna terapija bolesnica
s rakom dojke
Sustavna terapija raka dojke
kemoterapija
 hormonska terapija
 imunoterapija

Mjesto sustavne terapije



Rani stadiji (I i II): adjuvantna
Lokalno uznapredovala bolest
(III stadij): neoadjuvantna
Metastatska bolest: primarno liječenje
KEMOTERAPIJA



adjuvantno liječenje: N1 i N0
neoadjuvantno liječenje: lokalno
uznapredovali tumori
metastatski karcinom dojke






antraciklini
taksani
“CMF”
spojevi platine
kapecitabin
vinorelbin
Adjuvantna kemoterapija raka dojke

Koncept adjuvantnog liječenja raka dojke temelji se
na činjenici da bolest iako izgledom lokalizirana u
dojci ima i sistemnu komponentu s udaljenim
mikrometastazama koje se ne mogu dokazati
suvremenim dijagnostičkim metodama.

Kritična uloga u eradikaciji okultnih mikrometastaza i
izlječenju bolesnica, posebice onih s hormonski
negativnim tumorima.
Adjuvantna kemoterapija raka dojke

Bonadona 1976.g. CMF protokol u N+ bol.

Statistički značajno manji rizik povrata bolesti
Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P.M i sur.
Combination shemotherapy as an adjuvant treatment
in operable breast cancer. NEJM 1976;294:405-10.
Adjuvantna kemoterapija raka dojke

Sredinom 80-tih godina u adj. kemoterapiji
počinju se koristiti antraciklini (doksorubicin i
epirubicin – AC; 60/600 mg/m²)


NSABP-B15 (N+bol.) i NSABP-B23 (N-bol.)
nisu pokazala korist u odnosu na 6 ciklusa liječenja
klasičnim CMF protokolom – suboptimalno trajanje
i doza doksorubicina
Intergroup 0102/SWOG 8897 – značajno
poboljšanje ukupnog preživljenja premenop. i
postmenop. N- bol. s 6 ciklusa FAC-a u odnosu na
klasični CMF protokol
Hachins L et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:Ab-2
Adjuvantna kemoterapija raka dojke
CMF protokol – relativno godišnje smanjenje rizika
povrata bolesti od 24% i rizika smrti od 14%
 Dodatak antraciklina dovodi do dodatnog smanjenja
godišnjeg povrata bolesti od 12% i rizika smrti od
11%

Miguel M i sur. breast 2007;S2:127-31
Adjuvantna kemoterapija raka dojke
Hipoteza: povećanje intenziteta doze adj. KT
 Protokoli liječenja s većom gustočom i
intenzitetom doze
 Kliničke studije s visokodoznom KT +
transplantacija perifernih matičnih stanica ne
poboljšava preživljenje visokorizičnih bol. s
ranim rakom dojke.

Adjuvantna kemoterapija raka dojke

EBCTCG – meta analiza (2005.) – 150 000 b.
(194 klin. istraživanja):
- Adj. KT značajno smanjuje recidiv i mortalit.
- Korist nakon 10-15 g. 3x veća u bol. < 50 g
- Korist veća u N+ bolesnica
- Korist veća u hormonski neovisnih tumora
- Antraciklini su imali veći učinak na
smanjenje rizika u mlađih bol.
Adjuvantna kemoterapija raka dojke

EBCTCG – meta analiza (2005.) – 150 000 bol.
- Apsolutna razlika između antraciklinskih protokola i
CMF-a iznosi 3% nakon 5 g. i 4% nakon 10 g. i postojana
je u svim dobnim skupinama bolesnica
- ER+ bol. antraciklini smanjuju smrtnost za 38% u
mlađih i 20% u starijih od 50 g. + dodatno smanjenje od
5-g. TMX za 31%, ukupna smrtnost se smanjuje za 57%
u mlađih i 45% u starijih bolesnica
Simon R et al.Nat Clin Pract Oncol 2006;3:406-7
Adjuvantna kemoterapija raka dojke

Dodatak taksana adj. KT povećava učinkovitost
BCIRG 101 studija: 1494 N+ bol.




1. FAC (500/50/500 mg/m²) –
5 g. prež. i SI
81% i 68%
2. DAC (75/50/500 mg/m²) –
87% i 75%
Apsolutno smanjenje mortaliteta s DAC-om – 6%
Toksičnost DAC protokola je bila veća:
 Neutropenija gr 3 i 4 veća za 40%
 Febrilna neutropenija veća za 22.5% (profilaksa s GCSF: smanjuje se s 24% na 3.5%)
 Amenoreja češća u 9% bol.
Adjuvantna kemoterapija raka dojke
 Sekvencijska
uporaba antraciklina i taksana (zbog
izbjegavanja febril. neutrop. kod konkomit. liječenja
antraciklina i taksana)
 PACS
01 studija: 1999 N+ bol.
 1. 6 ciklusa FEC (500/100/500 mg/m²)
 2. 3 ciklusa FEC + 3 ciklusa docetaksela (100 mg/m²)
 FEC-D:FEC – relat. smanjenje recidiva 18% i
smrtnosti 27%
FEC-D
5g. SI i uk. prež. 78% i 91%
FEC
73% i 87%
Roche H i sur. JCO 2006;24:5664-71
Adjuvantna kemoterapija raka dojke
 Cancer
and Leukemia Group B 9344 (CALB
9344)
 NSABP B28
 Prve publicirale i pokazale potencijalnu
vrijednost taksana u adj. KT raka dojke
- 4 AC-a
- 4 AC + paklitaksela
Adjuvantna kemoterapija raka dojke
 US
Oncology Group USO 9735 studija: 1016 bol s
visokim rizikom
-1. 4xAC 1.:2. nakon 7 g.SI 81% : 75%
-2. 4xDC
uk. prež. 87% : 82%
DC nema kardiotoksičan učinak – bolji kod kardiopata
uz izuzetak HER2 pozit. bol. računajući na pozitivan
učinak antraciklina na tumore s amplifikacijom
topoizomeraze II
Adjuvantna kemoterapija raka dojke
 Dokazana
je veća učinkovitost taksana u odnosu na
antracikline
 ECOG
1199 studija N+bol.
- SI značajno bolji kod bol. liječenih tjednim
paklitakselom i 3 tjednim docetakselom
- Najbolji sekvencijski protokol AC + tjednim
paklitaks.
- AC + trotjedni docetaksel
Adjuvantna kemoterapija raka dojke
Adjuvantna
kemoterapija značajno poboljšava
preživljenje bez znakova bolesti i ukupno
preživljenje svih N+ bolesnica i bol. s
visokorizičnim N0 tumorima.
Adjuvantna sustavna terapija:
rani stadiji raka dojke - zaključak

CILJ:
• sniziti broj povrata bolesti
• poboljšati rezultate preživljenja

INDIKACIJE:
• N1 - zahvaćeni pazušni limfni čvorovi
• N0 - nezahvaćeni pazušni limfni čvorovi
(srednji i visoki rizik za povrat bolesti)
Adjuvantna terapija - zaključak
N0 - NISKI RIZIK

Nihil vs. Tamoxifen
N1 i N0 - SREDNJI I
VISOKI RIZIK





Kemoterapija
Kemoterapija + Tamoxifen
Tamoxifen
Ovarijalna ablacija
Tamoxifen + Ovarijalna
ablacija
Budućnost adjuvantne terapije




Primjena u dobro definiranoj podgrupi N0
bolesnica
Sekvencijalna adjuvantna kemoterapija za N1
bolesnice
Taxani u adjuvantnom liječenju !
Sekvencijalna i produžena hormonska terapija?
Prognostički čimbenici u bolesnica s
operabilnim rakom dojke
 Mali
N0 i svi od navedenog
pT≤2 cm i
GIi
HER2 – i
Dob≥35 g.
 Srednji
N0 i najmanje jedan Visoki
pT>2 cm ili
rizik
G 2-3 ili
Peritum inv. ili
HER2 +++ ili
Dob<35 g.i
N+(1-3)
HER2-
rizik
rizik
N+ (1-3) i
HER2 +++
N+ (≥4)
Goldhirsch A. i sur.: Intern.expertConsensus on the primary
therapy of early breast cancer.Ann Oncol 2005;16:1569
HT i KT ovisno o prognostičkim čimbenicima
u bolesnica s operabilnim rakom dojke
Rizična
kateg.
Odgovor
na HT
Nesiguran
odgovor
Nizak r.
HT
HT
Srednji r.
HT sama ili CT→HT
CT→HT
(CT+HT)
(CT+HT)
-
CT
-
Visoki t.
CT →HT
(CT+HT)
CT
-
CT →HT
(CT+HT)
Bez
odgovora
-
ENDOKRINO/HORMONSKO
LIJEČENJE
hormonsko ovisni tumori (ER+, PgR+)
 adjuvantno liječenje
 metastatski karcinom dojke

SERM-s: tamoksifen
inhibitori aromataze: anastrazol, letrozol,
egzamestan
 progestini
 SERD-s: fulvestrant


Načini djelovanja
hormonske terapije
KOČENJE STVARANJA
ESTROGENA
Ablacija jajnika
(kirurška, kemijska,
radioterapija)
 Inhibitori aromataze
(anastrazol, letrozol,
egzamestan)

BLOKIRANJE
ESTROGENIH
RECEPTORA
SERM-s
(tamoksifen, toremifen)
 SERD-s
(fluvestrant)

Način djelovanja:
tamoksifen vs inhibitori aromataze
Premenopauza
Pre- and Postmenopauza
Jajnici
Testosteron
Androstenedion
Aromataza
Aromataza
Estradiol
Estron
Postmenopauza
Nadbubrežn
a žljezda
ABLACIJA
Estradiol
INHIBITOR
AROMATAZE
TAMOXIFEN
Estrogenski Receptor
INHIBITOR
AROMATAZE
Načini ovarijalne ablacije
Jajovod
Uterus
Kirurgija
Radioterapija
Cerviks
Goserelin: ‘Zoladex’ 3.6 mg vrši
kemijsku”ovarijalnu ablaciju”
inhibicijom funkcije ovarija
Mehanizam djelovanja Zoladexa
Zoladex’—
“downregulacija”
LHRH
receptora
Estrogeni
Progesteroni
LHRH
(hipotalamus)
Hipofiza
Gonadotropini
(FSH + LH)
Ovarij
Adjuvantna terapija AI:
sekvencijalna primjena,zamjena
TAMOXIFEN
ANASTROZOL
Kirurgija
0–5 godina
ARNO/ABCSG
EXEMESTAN
LETROZOL
2 godine
3 godine
IES (ICCG 96)
2-3 godine
3-2 godine
2 godine
3 godine
BIG 1-98
Adjuvantna terapija IA:
produžena primjena
TAMOXIFEN
LETROZOL
PLACEBO
EXEMESTAN
Kirurgija
Godine: 0–5
Godine: 5–10
MA-17
Prekid terapije
B-33
Godine 0-5
5-7
Adjuvantna terapija:
10 vs 15 godina
TAMOXIFEN
LETROZOL
PLACEBO
KIRURGIJA
MA-17 Ext
Godine 0–5
5–10
10–15
Adjuvantna hormonska terapija:
sigurnost primjene
TAMOXIFEN
Koštano-mišićni sustav
 agonistički učinak na kost
Kardiovaskularni sustav
  tromboembolizam
 zaštitni učinak na lipide?
  CV bolest?
Ginekologija
 simptomi deficita estrogena
  ca endometrija
INHIBITORI
AROMATAZE
Koštano-mišićni sustav
  gubitak koštane mase
  artralgija, artritis
Kardiovaskularni sustav
  tromboembolijski incidenti
  CV bolest?
Ginekologija


 ginekološki i genitourinarni
simptomi
 ca endometrija
Metastatski karcinom dojke
Neizlječiva bolest
 Medijan preživljenja 2-3 godine
 25% bolesnica živi duže od 5 godina
 40-80% odgovor na sustavnu terapiju prve linije

Liječenje metastatske bolesti
PALIJACIJA !

Ciljevi:
 Produženje života
 Produženje perioda do progresije bolesti
 Poboljšanje kvalitete života
 Kontrola simptoma
 Spriječavanje ozbiljnih komplikacija
Čimbenici pri odabiru terapije:
Dob bolesnice
 Dužina slobodnog intervala
 Proširenost bolesti - broj i vrsta meta sijela
 Prethodna adjuvantna terapija
 “Performans” – opći - status
 Pridružen komorbiditet

Sustavna terapija metastatske bolesti
 Dugogodišnje preživljenje bez znakova
bolesti: 2 - 5%
 Produženje preživljenja: smanjenje
mortaliteta za 30% godišnje
Metastatski karcinom dojke
SR+
TAM+/Kastracija
Inhibitori
aromataze
MPA
SR?
Koštane meta
dob >50 god.
Kemo +/palijativna RT
SR-
Visceralne meta
dob < 50 godina
Kemo
Kemoterapija metastatske bolesti
I linija
antraciklini
taksani
II linija
taksani
antraciklini
III linija
kapecitabin
mitomicin + vinblastin
“3M”
spojevi platine
Hormonska terapija metastatske bolesti
I linija
SERM-s: tamoksifen
II linija
INHIBITORI AROMATAZE:
anastrazol, examestan, letrozol
III linija
gestageni: MPA, MP
SERD-s: faslodex
Postmenopauza:
ER+, uznapredovala bolest
Prva linija tamoksifen – slijedeća linija?
Tamoxifen
I linija liječenja
II linija liječenja
III linija liječenja
Fulvestranta
Inhibitor
aromataze?
aWhere
Inhibitor
aromatazeb
Fulvestrant? Exemestan?c
available (US April ’02, Brazil July ’03); EU estimated May 2004; bnon-steroidal
aromatase inhibitor; csteroidal aromatase inhibitor; ER+, estrogen receptor-positive
Postmenopauza:
ER+, uznapredovala bolest
Prva linija anastrazol – slijedeća linija?
I linija liječenja
Anastrozol
II linija liječenja
Fulvestranta
Exemestanb
Tamoxifen
Tamoxifen
Fulvestrant
III linija liječenja
aWhere
Exemestan
available (US April ’02, Brazil July ’03); EU estimated March 2004;
aromatase inhibitor
bSteroidal
Imunoterapija metastatske bolesti
HER-2: +++
trastuzumab “Herceptin”
u kombinaciji s kemoterapijom
Imunoterapija metastatske bolesti
HER-2: +++
Trastuzumab “Herceptin” monoklonalno
antitijelo koje se vezuje na HER2
receptor na tumorskim stanicama i
sprječava rast tum. st. s prekomjernom
ekspresijom HER2 receptora.
Ciljana terapija
Selektivna: ciljne stanice tumora
 Manje sustavnih nuspojava
 Doziranje moguće prilagoditi biološkom
učinku lijeka

Pojačana izraženost HER 2
rani događaj u razvoju raka dojke
 važna uloga u malignoj transformaciji
stanica i karcinogenezi
 zadržava se tijekom cijele bolesti


15–30% žena s invazivnim rakom dojke
Klinički značaj HER 2 pozitivnosti

Prognostički

Prediktivni
Klinički značaj HER 2 pozitivnosti

Prognostička vrijednost
povezanost s agresivnijom bolesti
 kraće razdoblje bez bolesti
 lošiji rezultati preživljenja

Hanna W, Gelmon K. Current Oncology 2002;9(Suppl. 1):S2–S17
Ross JS, et al. Oncologist 2003;8:307–25
Klinički značaj HER 2 pozitivnosti

Prediktivna vrijednost
KEMOTERAPIJA: ↑ osjetljivost na kemoterapiju s
antraciklinima i taksanima
 KEMOTERAPIJA: ↓ osjetljivost na kemoterapiju –
npr CMF protokol
 HORMONSKA TERAPIJA: ↓ učinkovitost
tamoksifena
 IMUNOTERAPIJA: izdvaja bolesnice koje će imati
korist od terapije s specifičnim anti-HER 2
Hanna W, Gelmon K. Current Oncology 2002;9(Suppl. 1):S2–S17
antitijelima
Ross JS, et al. Oncologist 2003;8:307–25

Primjenjivost terapije s HER 2 antitijelima
HER 2 status
FISH+
IHC+++
Pogodnost za terapiju
FISH–
IHC–
BEZ KORISTI od terapije s
HER 2 antitijelima
Liječenje monoklonalnim HER 2 antitijelima
– trastuzumab

bolesnice s metastatskim HER 2 pozitivnim
rakom dojke

učinkovitost u kombinaciji s različitim
citostaticima ali i u monoterapiji

dokazan klinički učinak:
 produženje razdoblja bez bolesti
 produženje preživljenja
Liječenje monoklonalnim HER 2 antitijelima trastuzumab

učinkovitost u kombinaciji s citostaticima
 taksani
 antraciklini

kapecitabin
vinorelbine
 gemcitabin
 aditivan i sinergistički učinak


učinkovitost u dvojnoj i trojnoj terapiji
Liječenje monoklonalnim HER 2 antitijelima

SADAŠNJOST: liječenje žena s HER 2
pozitivnim metastatskim karcinomom dojke

BUDUĆNOST: klinička istraživanja će odrediti
daljnje terapijske mogućnosti u liječenju žena
s HER 2 pozitivnim rakom dojke (rani stadiji!)
Radioterapija u liječenju karcinoma dojke
SVI STADIJI BOLESTI:
 Neinvazivni karcinom (DCIS)
 Rani stadiji invazivnog karcinoma
 Lokalno uznapredovala bolest
 Metastatska bolest
Radioterapija
adjuvantno liječenje:nakon kirurškog zahvata
 palijativno liječenje

Adjuvantna radioterapija

Snižava pojavnost loko-regionalnog
obnavljanja bolesti: 30-40%

Smanjuje ukupni mortalitet: 4 - 17%
Liječenje bolesnica s rakom dojke danas . . .

temeljem klasične dijagnostike
(npr. kliničko-radiološka, histološka)

nespecifična citostatska terapija

ciljana terapija za metastatsku bolest
. . . i sutra

molekularna dijagnostika
(npr. genetski profil)

ciljana terapija
 citostatici poboljšane specifičnosti
 ciljani lijekovi na molekularnoj razini
 znanje o “idealnom početku”
liječenja
Izazovi i ciljevi liječenja bolesnica s rakom
dojke

poboljšati preživljenje

poboljšati kvalitetu života

standardizirana, ujednačena dijagnostika

omogućiti ciljano, individualizirano liječenje
Poznavanje biologije tumora 
individualizirano liječenje
PH tip tumora
Genotip tumora
Radioterapija
Hormonska terapija
Liječenje
Kemoterapija
Molekularni fenotip
Imunoterapija
anti HER-2:
trastuzumab
Stadij bolesti
Liječenje raka dojke:
stvaranje protokola

Timsko odlučivanje

Multidisciplinarni pristup

Primjerenost lokalnim financijskim i
organizacijskim mogućnostima