Transcript 23. ULUSAL NEFROLOJİ HİPERTANSİYON DİYALİZ VE

ORGAN NAKLİ KURULUŞLARI
KOORDİNASYON DERNEĞİ
6. KONGRESİ
TRANSPLANTASYON 2008
Erzurum, Türkiye
15-18 Ekim 2008
BÖBREK NAKLİ SONRASI
TEKRARLAYAN/REKÜREN
GLOMERÜLER HASTALIKLAR
Müjdat YENİCESU
Prof. Dz. Tbp. Kd. Alb.
GATA NEFROLOJİ BD
ÖZ (NATİV) BÖBREKLERDE TANIMLANAN
PRİMER GLOMERÜLER HASTALIĞIN
TRANSPLANTE BÖBREKTE (ALLOGRAFT)
DE GELİŞMESİ SONUCU OLUŞAN
HASTALIĞA “TEKRARLAYAN/REKÜREN
GLOMERÜLER HASTALIK” DENİR.
BÖBREK NAKLİ SONRASI TEKRARLAYAN
GLOMERÜLER HASTALIKLAR İLE İLGİLİ
BİLGİ BİRİKİMİNİN ZORLUKLARI
Hariharan registry RADR 1999
Total transplant sayısı: 1819
SDBY nin nedenini ortaya koyma
şansı ?
Nativ böbrek biopsisi: 358 (%19.7)
Böbrek biopsi eğilimi?
FSGS
110 (%31)
IgAN
81 (%23)
MPGN
28 (%8)
MN
12 (%3)
Nakil böbrekte biopsi eğilimi?
Kronik allograft nefropati?/De
novo GN?/Reküren GN?
Hariharan S. “Recurrent and de novo glomerular disease after renal transplantation: A report from renal
allograft disease registry (RADR).” Transplantation 1999; 68: 635-641
Briggs JD. “Recurrence of glomerulonephritis following renal transplantation.” Nephrol Dial Transplant 1999;
14: 564-565
BÖBREK NAKİLLİ OLGULARIN %20-40 SİNDE SDBY NİN
NEDENİ GLOMERÜLONEFRİTLERDİR*.
GLOMERÜLER HASTALIKLARIN NAKİL BÖBREKTE DE
TEKRARLAMA RİSKİ (%6-19.4) VARDIR. BU RİSK NAKİL
BÖBREK ÖMRÜNÜN UZAMASIYLA ARTIŞ
GÖSTERMEKTEDİR.
NAKİL BÖBREKTE GLOMERÜLER HASTALIĞIN
TEKRARI FONKSİYON KAYBI RİSKİYLE BİRLİKTEDİR
(%1.1-4.4)/İLK NAKİLLER İÇİN.
ÇOCUK OLGULARDA BU ŞEKİLDE GREFT KAYBI
ORANI DAHA YÜKSEKTİR (% 6)
Chadban S. “Glomerulonephritis recurrence in the renal graft. J Am Soc Nephrol
2001;12:394-402
Akut rejeksiyon
Kronik rejeksiyon
Tekrarlayan hastalık
GÜNÜMÜZDE TEKRARLAYAN GLOMERÜLER
HASTALIK NEDENİYLE GREFT KAYBININ GREFT
KAYBI NEDENLERİ ARASINDAKİ YERİ
1. ÖLÜM, fonksiyone graft ile
2. KRONİK ALLOGRAFT NEFROPATİ
3. TEKRARLAYAN GLOMERÜLER
HASTALIK
Briganti EM. “Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis.” N Engl J Med 2002;347:103-109
KÖŞE TAŞI NİTELİĞİNDE BİR KAYIT ÇALIŞMASI
Briganti EM. ve ark. “Risk of renal allograft loss from recurrent
glomerulonephritis.” N Engl J Med 2002; 347: 103-109
• Öz (nativ) ve greft biopsi yapılan 1505 olgu,
• Tekrarlayan GN nedeniyle PO ilk yılda greft
kaybı oranı %0,6, 10. yılda %8,4.
• Farklı tipte GN lerin tekrarlama oranı, klinik
seyir ve greft sağ kalım oranı üzerindeki
etkileri farklıdır.
BAŞLICA TEKRARLAMA ÖZELLİĞİ GÖSTEREN
PRİMER GLOMERÜLOPATİLER
• IgA nefropati (IgAN)
• Fokal segmental glomerüloskleroz
(FSGS)
• Membranoproliferatif glomerülonefrit
(MPGN)
• Hemolitik üremik sendrom (HUS)
• Fibriller glomerülonefrit
İMMUNGLOBULİN A (IgAN)
NEFROPATİSİ VE NAKİL SONRASI
TEKRARI/REKÜRENSİ
TEKRARLAYAN/REKÜREN IgA
NEFROPATİSİ
Histolojik veya klinik rekürens oranı literatürde farklılık gösteriyor,
1984 den 2005 e 16 farklı izlem sonucu (olgu sayısı, izlem süresi)
Choy BY. “Recurrent glomerulonephritis after kidney transplantation”
American Journal of Transplantation 2006; 6:2535-2542.
IgAN NİN TEKRARLAMASI, GREFT
DİSFONKSİYONU VE KAYBI
• TEKRARLAMA ORANI %13-50 (21-58),
• GRAFT KAYBI %1.3-16
• 10 YILLIK HESAPLANAN GRAFT KAYBI İNSİDENSİ %9.7.
• IgAN de reküren hastalık ve greft kaybı riskiyle birlikte greft sağ
kalım şansı IgAN dışındaki glomerüler hastalıklar ile
nonglomerüler hastalıklarda görülen sağ kalım oranları ile
benzerlik gösterir.
Choy BY. “Recurrent glomerulonephritis after kidney transplantation”
American Journal of Transplantation 2006; 6:2535-2542.
IgAN NDE TEKRAR/REKÜRENS OLASALIĞINI
BELİRLEMEYE YARAYAN BİR ÖN GÖRDÜRÜCÜ
VAR MIDIR?
DONÖR TİPİ
Canlı akraba
Kadavra
Akraba olmayan canlı
LİTERATÜR BİLGİSİ TARTIŞMALI OLMAKLA BİRLİKTE AKRABA
DONÖRLERDEN ALINAN GREFTLERDE REKÜRENS ORANININ
BİRAZ DAHA FAZLA OLABİLDİĞİNE AİT VERİLER MEVCUT.
2001 UNOS VERİSİ;
1996-2000 > IgAN, 1200 RTx
3 Yıllık greft sağ kalımı
% 91,5 Kadaverik
% 85,3 Canlı donör
Cecka JM: The UNOS renal transplant registry. Clin Transpl 1–18, 2001.
FAMİLYAL IgAN NDE AKRABA CANLI DONÖR
SEÇİMİ NASIL OLMALIDIR?
Çok dikkat edilmelidir.
Etkilenen aile üyelerinde böbrek
yetmezliği gelişme riski çok yüksektir.
İLK GREFTI IgAN SONUCU KAYBEDEN BİR
OLGUDA İKİNCİ NAKİL SONRASI GREFT AKIBETİ
İLE İLGİLİ BİLGİ BİRİKİMİ NEDİR?
İkinci greftte rekürens riski %20-100,
21-51 aylık bir izlem çalışmasında greft kaybı
oranı %60 (Ohmacht ve ark)
Eğer ilk nakil sonrası rekürens ve greft kaybı
ilk birkaç yıl içinde gerçekleşecek olursa
canlıdan böbrek nakli özendirilmemelidir.
İlk greft fonksiyonu rekürens nedeniyle 10
yıldan sonra bozulmuş ise ikinci nakil için
canlı donör kullanılabilir.
Ohmacht C. “Recurrent immunoglobulin A nephropathy after renal transplantation” Transplantation 1997;
64:1493-1496.
IgA BİRİKİMİ BULUNAN BÖBREKLERİN
NAKLİYLE İLGİLİ BİLGİ BİRİKİMİ NEDİR?
• Ji S ve ark. Clin Transplant 2004;18:536.
–
–
–
–
–
–
83/259 kadaverik nakil
Erken akut red oranı %31/%19
Gecikmiş greft fonksiyonu ↑,
Proteinüri, hematüri ↑
1 ve 3. yıl greft sağ kalım oranları benzer.
Protokol Bx , IgA birikimi ↓
TRANSPLANTE BÖBREKTE REKÜREN IgAN
NİN TEDAVİSİ VE ÖNLENMESİ
?
TEDEAVİ YAKLAŞIMI PRİMER IgA NEFRİTİ GİBİ
FOKAL SEGMENTAL GLOMERÜLOSKLEROZ
(FSGS) VE NAKİL BÖBREKTE
TEKRARI/REKÜRENS
BRIGANTI REGISTRY; (N Engl J Med 2002;347:103-109)
1505 OLGU, NATİV VE GRAFT BİOPSİLİ
221 OLGU, PRİMER TANI FSGS (%15)
10 YILDA REKÜREN HASTALIK NEDENLİ
GREFT KAYBI ORANI
% 12,7
PEDİATRİK NAKİLLİ OLGULAR (NAPRTCS);
Primer tanı; FSGS (% 11,6)/AA
Tekrarlama oranı % 20-30
Greft kaybı oranı % 40-50
5 yıllık greft sağ kalımı
Kadaverik %69
Canlı donör %60
Jungraithmayr TC, Bulla M, Dippell J, Greiner C, Griebel M, Leichter HE, Plank C, Tonshoff B,
Weber LT, Zimmerhackl LB; German MMF Study Group: Primary focal segmental
glomerulosclerosis—Long-term outcome after pediatric renal transplantation.
Pediatr Transplant 9: 226–231, 2005
TEKRARLAYAN PRİMER FSGS KLİNİK
ÖZELLİKLERİ
HETEROJEN BİR HASTALIK
CİDDİ PROTEİNÜRİ (nefrotik düzey)
(erken dönem, genellikle naklin ilk yılında)
HİPERTANSİYON
GREFT DİSFONKSİYONU (*)
TANI
TRANSPLANT BÖBREK BİOPSİSİ
Greft disfonksiyonu
Proteinüri (>1g/gün)
EM; Foot proçes füzyonu
IM; Fokal ve segmental
glomerüloskleroz
TEKRARLAYAN pFSGS PATOGENEZİ
• Permeabilite (FSGS) faktörü (hızlı rekürens, plasmaferez,
immunadsorpsiyon), bir nonIg MW 30-50 kD
– Savin ve ark. N Engl J Med 1996; 334:878-883
– Dall’Amico ve ark. Am J Kidney Dis 1999; 34:1048-1055
• B7-1 kostimülatör proteinlerin rolü
– Reiser J ve ark: Induction of B7-1 in podocytes is associated with nephrotic
syndrome. J Clin Invest 113: 1390–1397, 2004
• Plazmada normalde mevcut bir inhibitör faktörün yokluğu veya
kaybolması
– Sharma ve ark. Kidney Int 2000;58: 1973-1979
– Coward ve ark. J Am Soc Nephrol 2005; 16:629-637
• Podositlerin rolü (podocin, nephrin, -actinin 4 defekti)
– Vincenti F, Ghiggeri GM: New insights into the pathogenesis and the therapy of
recurrent focal glomerulosclerosis. Am J Transplant 5: 1179–1185, 2005
pFSGS UN NAKİL BÖBREKTE
TEKRARININ ÖN GÖRDÜRÜCÜLERİ
• Primer hastalığın genç yaşta (<20) gelişmesi
• pFSGS in hızlı seyirli olması
– Tanıdan SDBY ne varış süresi <3 yıl
• Kendi hasta böbreğinde mesengial hipersellülarite
varlığı
• Hasta beyaz/Donör AA
• Önceki nakil böbreğinde rekürens, greft kaybı
hikayesi
• NPHS2 geninde mutasyonla karekterize sporadik
pFSGS olgularında nakil sonrası tekrar riski
YÜKSEK.
NAKİL SONRASI İLK YILDA FSGS
TEKRARI GÖSTEREN OLGULARIN
GREFT FONKSİYONLARINI HIZLA
KAYBETME OLASALIKLARI ÇOK
YÜKSEKTİR (>%80), TAKİBEDEN
NAKİLLERDE DE AYNİ RİSK YÜKSEK
OLARAK VARDIR.
BU NEDENLE İLK GREFTİNİ HIZLI BİR
BİÇİMDE KAYBEDEN OLGULARDA
CANLI DONÖRDEN BÖBREK NAKLİ
SAKINILMALIDIR:
REKÜREN pFSGS TEDAVİSİ
• Dolaşımdaki toksinin (permeabilite faktörü) uzaklaştırılması
– Plazmaferez (preop, periop, postop, kısa süreli, uzun süreli)
– Protein adsorbsiyonu
• Siklofosfamid
• Siklosporin
• Sirolimus
– de novo/reküren FSGS
– pFSGS de tedavi (paradoks gibi), Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:109-116
• Meclofenamate (NSAID)
• IVIG
– Anlamlı hipogammaglobulinemi
– Viral PCR pozitifliği
• Rituximab (N Engl J Med 2006; 354:1961-1963)
• ALA ve anti-IL2 reseptör antikorları (*)
REKÜREN pFSGS TEDAVİSİ
• PLAZMAFEREZ, SEÇKİN TEDAVİ
– Olguların % 50 sinde başarılı
– Çocuk hastalarda daha etkili
– Erken başlanılması önemli
Vincenti F, Ghiggeri GM: New insights into the pathogenesis and the therapy of recurrent
focal glomerulosclerosis. Am J Transplant 5: 1179–1185, 2005.
•
YÜKSEK DOZ SİKLOSPORİN (*)
Raafat RH ve ark.: High-dose oral cyclosporin therapy for recurrent focal segmental
glomerulosclerosis in children. Am J Kidney Dis 44: 50–56, 2004
16 pediatrik hasta, tekrarlayan FSGS
6-25 mg/kg, siklosporin
13 olgu remisyon (%81)
11 olgu tam, 2 olgu kısmi remisyon.
pFSGS NEDENLİ SDBY OLGULARINDA
DONÖR SEÇİMİ
• ERİŞKİNDE İLK NAKİLDE, CANLI AKRABA
DONÖRLERDEN ESKİDEN OLDUĞU GİBİ
ÇEKİNİLMEMEKTE KULLANILMAKTADIR.
• HETEROZİGOT PODOCİN (NPHS2) MUTASYONU
BULUNAN DONÖRLERİN BÖBREKLERİ
KULLANILMAMALIDIR.
• İLK NAKİL SONRASI GREFT REKÜRENS NEDENİYLE
HIZLA KAYBEDİLMİŞ İSE HEM UYGUN BİR SÜRE
BEKLENİLMELİ HEM CANLI DONÖR TERCİH
EDİLMEMELİDİR.
BÖBREK NAKLİ SONRASI
MEMBRANOPROLİFERATİF
(MESENGİOKAPİLLER)
GLOMERÜLONEFRİT
TEKRARI/REKÜRENSİ
MPGN
• İdiopatik form (8-30 yaş), EM tip 1, 2, 3
• Tip I MPGN (subendotelyal ve mesengial birikim
vardır)
– İdiopatik formu nadir
– Sekonder form
•
•
•
•
•
HCV ± mix kriyoglobulinemi,
Mix kriyoglobulinemi
SBE
SLE
HBV
• Tip II MPGN (dense-deposit hastalığı)
TİP I VE TİP II MPGN
NAKİL SONRASI YÜKSEK REKÜRENS ORANINA SAHİPTİR.
TİP I MPGN REKÜRENS ORANI %20-50
Proteinüri, greft disfonksiyonu
RİSK FAKTÖRLERİ
HLA-B8, DR3
CANLI AKRABA DONÖR
İLK GREFTTE REKÜRENS
İLK GREFTTE REKÜRENS OLDUYSA İKİNCİ GREFTİN REKÜRENS SONUCU
KAYBI ORANI DAHA YÜKSEK %80
İLK NAKİLDE REKÜRENSE BAĞLI 10 YILLIK GREFT KAYBI ORANI %15
TİP II MPGN
İLK NAKİL SONRASI REKÜRENS ORANI DAHA YÜKSEKTİR %80-100
Nakilden sonraki ilk yılda nonnefrotik düzeyde proteinüri, renal
fonksiyonda yavaş gerileme
REKÜRENSE BAĞLI GREFT KAYIP ORANI İLK NAKİLDE 5 YILDAN
SONRA %15-30
TİP III MPGN (Tip I Varyantı)
(Subepitelyal ve subendotelyal birikim)
NAKİL SONRASI REKÜRENS ORANLARIYLA
İLGİLİ OLARAK YETERLİ VERİ YOK.
REKÜREN MPGN İN ÖNLENMESİ VE
TEDAVİSİYLE İLGİLİ ETKİN BİR
METOD HENÜZ TANIMLANMAMIŞTIR.
SEKONDER MPGN LERDE SEBEBE
YÖNELİK TEDAVİ NAKİL SONRASI
REKÜRENS OLASALIĞINI AZALTIR.
BÖBREK NAKLİ SONRASI
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
(MN) TEKRARI/REKÜRENSİ
İDİOPATİK MN BÖBREK NAKLİ SONRASI REKÜRENS ORANI
%10-30
NEFROTİK DÜZEYDE PROTEİNÜRİ
ORTALAMA BAŞLANGIÇ ZAMANI NAKİL SONRASI YAKLAŞIK 10. AY
MEMBRANÖZ NEFROPATİ TEKRARININ
ÖNGÖRDÜRÜCÜLERİ VAR MIDIR?
?
NÖTRAL ENDOPEPTİDAZA KARŞI ANTİKORLAR
TEKRARLAYAN MN DE 10 YIL SONRA GREFT KAYBI
ORANI %10-15
TEKRARLAYAN İMN DE TEDAVİ
SİKLOSPORİN VE MMF TEKRARLAYAN İMN DE
ETKİSİZ.
TAKROLİMUS VE SİKLOFOSFAMİD ETKİSİZ.
SEKONDER MN
Viral infeksiyon, malignite
Sebebe yönelik tedavi rekürensi azaltabilir.
DE NOVO MEMBRANÖZ NEFROPATİ
TRANSPLANTE BÖBREKTE MN REKÜREN
OLMAKTAN ÇOK DE NOVO HASTALIKTIR.
KÜMÜLATİF İNSİDENSİ ZAMANLA ARTAR
(8 yılda %5.3)
KRONİK REJEKSİYON İLİŞKİSİ
Proteinürinin ortaya çıkış zamanı reküren MN e
göre daha geç (18-21 ay)
Proteinüri 1/3 olguda nonnefrotik düzeyde
De novo MN sonucu greft kaybı olasalığı %50
ETKİN TEDAVİ ?
NAKİL BÖBREKTE TTP-HUS
TEKRARI
• Nakil böbrekte HUS rekürens oranı %25-50 (?)
– Trombotik mikroanjiopati (vasküler red, kalsineurin
toksisitesi)
– Atipik (nondiareal) HUS un tekrar şansı daha yüksek,
– HUS gelişen yaşı ileri olgularda rekürens daha fazla,
– Kısa sürede SDBY gelişenlerde rekürens daha fazla,
– Canlı akraba donörü kullanılırsa rekürens daha fazla
– Nefrektomi uygulananlarda rekürens daha az
– Greft kaybı oranı %10-50
NAKİL BÖBREKTE DE NOVO HUS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Erken siklosporin toksisitesi
Akut vasküler red
OKT3 (yüksek doz kullanıldığında)
Tacrolimus
Sirolimus/Siklosporin kombinasyonu
Valasiklovir
HIV, parvovirus B19, CMV
İdiopatik TTP (ADAMTS13)
De novo HUS sistemik tutulumlu olabileceği gibi
sadece böbreğe sınırlı da olabilir.
NAKİL BÖBREKTE DİABETİK
NEFROPATİNİN TEKRARI
OLGULARIN HEPSİNDE (PANKREAS VEYA
ADACIK NAKLİ YAPILANLAR HARİÇ) REKÜRENS
VARDIR.
BAZAL MEMBRAN KALINLAŞMASI VE
MESANGİAL GENİŞLEME
2 YIL
AA VE EA ÜN HYALİNİZASYONU
4 YIL
PROTEİNÜRİ
4-7 YIL
BÖBREK YETMEZLİĞİ
5-8 YIL
SDBY
>8 YIL
Blouse ve ark. N Engl J Med 321;80: 1989
Hariharan Ve ark. Transplantation 62;632:1996
UpToDate 14.2
DİKKAT! NAKİL BÖBREKTE DN NİN KLASİK NODÜLER
LEZYONLARI NADİR OLARAK GÖRÜLÜR.
NAKİL BÖBREKTE TEKRAR EDEN VEYA
DE NOVO OLARAK GELİŞEN DİABETİK
NEFROPATİNİN ÖNLENMESİ
• SIKI GLİSEMİK KONTROL
• PANKREAS NAKLİ
– Böbrek pankreas kombine
– Böbrek nakli sonrası
• ADEI ve ARB ?
41 ALPORT OLGUSUNUN GERİYE YÖNELİK
DEĞERLENDİRMESİ
(Byrne MC ve ark.: Renal transplant in patients with Alport’s syndrome. Am J
Kidney Dis 39: 769–775, 2002)
1, 5 ve 10 yıllık greft ve hasta sağ kalımı
genel değerlerle benzer,
28 tx böbrek biopsisinin %14 de lineer GBM
IgG birikimi saptanmış,
Sadece bir olgu da Anti-GBM hastalığı
gelişmiş.