Transcript Prezentace aplikace PowerPoint

ACUTE MYELOBLASTIC LEUKEMIA
(AML)
–
classification and treatment
Incidence of AML
 Adult
3/100 000 /year
 Rarely in children less than 15 year
 Median age 64 years
 Up 80 year 35/100 000
Etiology







Asociation with preexistic MDS
Cytotoxic chemotherapy (alkylačing drugs and
epipodofphylotoxines)
Ionizujúce žiarenie
Benzen
Chromozomal abnormalities (Down and Fanconi sy)
Smoking
Virus infection
Diagnosis







Investigation of PB and BM
Over than 20% myeloblasts in BM
Cytochemical investigation
Imunophenotypic investigation
Histological investigation
Cytogenetic analysis
Odlíšenie od iných podtypov AML
Frekvencia jednotlivých typov leukémií
podľa FAB klasifikácie
Type of
M0
leukamia
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7
%
3%
zastúpenie
15
-
25
-
6
-
25
-
6%
3
5%
3%
20% 30% 10%
30%
Dg criteria for AML M0 ( s minimal diferentiation)
Bone marrow
Imunophenotype
> 20% blasts negativity or < 3%
blasts + ( POX, SBB or A- EST)
> 20% blasts exprime one
or more myeloid antigens:
CD13,CD33,MPEX
Elektrón mirkoskopic can be
positive on POX granuls in the
endoplasmatic retikule(less than
50% blasts)
Lymfo- antigens on blasts
are negativitiy, but can be
positive for
CD7, CD4 a TdT
POX – myeloperoxidase, SBB – sudan black, A-EST -  naftol
acetát esterase, TdT – terminál deoxynukleotidyl transferáase
FAB clasification – acute myeloblastic leukemia ( AML )
categorie FAB
blasty sú  20%
buniek z ANC
( s výnimkou M3
a niektorých M6 )
M0
s minimálnou diferenciáciou
< 3% buniek sú MPEX alebo SBB
pozitívne, lymfoidné markery sú neg.
je imunologický alebo ultraštrukturálny
dôkaz myeloidnej diferenciácie.
M1
bez maturácie
blasty sú  90% NEC
blasty sú  3% MPEX alebo SBB poz.
vyzrievajúca monocytová línia < 10%
vyzrievajúce granulocyty < 10%
M2
s maturáciou
blasty sú 20-89% NEC
vyzrievajúce granulocyty  10% NEC
monocytová línia < 20% NEC a nie sú
iné kritériá M4
3%
blastov sú
MPEX pozitívne
( s výnimkou M0
a niektorých M5A)
criteria for classification of subtype
M3a M3v
blasty sú  20%
buniek z ANC
( s výnimkou M3
a niektorých M6 )
kategória FAB
kritéria pre klasifikáciu podtypov
M4
Akútna myelomonocytová leukénmia
blasty sú  20% NEC
granulocytová línia  20% NEC
monocytová línia  20% NEC (KD,PK),
monocytová línia  5.109/l
alebo KD ako M2 alebo cytochémia
potvrdzuje monocytovú líniu a je
 5.109/l b.PK z monocytovej línie
M5a
Akútna monoblastová leukémia
blasty sú  20% NEC
monocytová línia KD je  80% NEC
monoblasty sú  80% monocytovej l.
M5b
ako M5A, alebo monoblasty sú < 80%
monocytovej línie v KD
3%
blastov sú
MPEX pozitívne
( s výnimkou M0
a niektorých M5A)
M6- acute erytroleukemia


Myeloblasts with Auer s tyčkami
+ more than 50% bizarných multinuclearity
erytroblasts - frequently PAS positivity
M7- acute megakaryoblastic
leukemia



Ťažko sa diagnostikuje morfologicky
Suchá KD-fibróza
Imunophenotypic investigation antibody to Tr


Analysis og trombocyte peroxidase with
el.mikroscopy
Very rarely in adult
Cytochemické nálezy u akútnych myeloblastových leukémií ( AML )
FAB typ MPEX SB
B
M0
M1
M2
M3
M4
M5
M6A
M6B
M7
+
+
+
+
+/+
-
+
+
+
+
+/+
-
PAS CAE A-EST
+/+/+/+/+/+/+/+/+
-/+
+/+/+/+/-
+/- (slabá)
+/- (slabá)
+/- (slabá)
+ (NaF-S)
+ (NaF-S)
+/- (slabá)
+/- (slabá)
+ (NaF-S)
BEST
TdT
MGP
Fe
+
+
-
+/-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
-
+/+/+/+/+/+/+/+
+/-
+/+/-
MPEX – myeloperoxidáza, SBB – sudanová čierna, PAS – Periodic Acid Schiff,
CAE – chloracetát esteráza, A-EST -  naftol acetát esteráza, B-EST  naftyl butyrát
esteráza, TdT – terminálna deoxynukleotidyl transferáza, MGP – metyl green pyronin,
NaF-S - senzitívne na Natrium florid
Vzácne typy akútnych myeloblastových leukémií - AML
hypoplastic form of AML
acute eozinophil leukemia ( AEL )
acute basophil leuke ( ABL )
acute mastocelular leukemia
Imunofenotypový nález u AML
CD13, CD33, CDw65, cMPO, HLA-DR, CD45dim.,
AML najčastejšie aberatné antigény:
CD7, CD4, CD19
Cytogenetické zmeny a ich prognostický význam u AML
typ zmeny
výskyt
podtyp AML
prognóza
t(9;22)(q34;q11)
 3%
M1, M2
t(8;21)(q22;22)
 18%
M2
priaznivá
t(15;17)(q22;21)
 95%
M3
dobrá
inv(16), t(16;16)
10%
95%
M4
M4eo
dobrá
t(11q23)
10-20%
M4, M5
nepriaznivá
inv(3)(q21;q26)
3 – 5%
M2, M4, M7
nepriaznivá
t(6;9)
 4%
M2, M4
nepriaznivá
zlá
WHO classification-correlation
between:
 Morphology
 Cytogenetic
 Clinical
WHO classification of AML
AML
AML with t(8;21)(q22;q22), AML1/ETO-AM
acute promyelocytic leukemia with t(15;17)(q22;q11-12) and variants,
PML/RAR
AML with abnormal eosinophils in BM inv(16)(p13q22) or
t(16;16)(p13;q11), CBFb/NYH11X)
 AML with abnormalities in 11q23 (MLL)
AML with multilíneal myelodysplasia

s predchádzajúcim myelodysplastickým syndrómom
bez predchádzajúceho myelodysplastického syndrómu
AML and myelodysplastic syndroms associated with
treatment
alkylating drugs/RAT
epipodofylotoxíns(inhibítors topoizomeráse and other type
WHO klasifikácia- AML inak nezaraditeľné
AML inak
AML s minimál differentioation
AML without maturity
AML s maturity
acute myelomonocytic leukemia
acute monocytic leukemia
acute erytroid leukemia, megakaryocytic leukemia
acute bazophils leukemia
acute panmyelosis with myelofibrosis (acute
myelofibrosis)
Acute biphenotypic leukemia

Klinický obraz AML




Príznaky vyplývajúce z anémie a
defektnej hemostázy
Infekcie pri postihnutí leukocytov
(bakteriálne,mykotické)
Príznaky vyplývajúce z infiltrácie
extramedulárnych orgánov a tkanív
Príznaky vyplývajúce z leukostázy
Differential diagnosis







Odlíšenie od leukemoidnej reakcie
Odlíšenie klasickej AML od vzácnych typov
AEozinophil leukemia
AEbazophilic leukemia
Acute mastocellular leukemia
Promyelocytic leukemia with pravidelnými
nuclearaity
Hypoplastic AML
Cieľ liečby AML





Iniciál goal:elimination of leukemic cells and the
achievement of CR
CR - normalisation of PB (Hb up 100g/l,Ne up
1,5 and Tr more than 100 000)
Poklesom blastov v KD pod 5%
Leukemia is not detectal with morphologic
technics,but can be detection with molecular
technics(PCR)
Achievement of CR is not cure
Treatment phase
Indukcion of remission-achievement of CR (1-2
cycles with combination of CHT)
 Consolidation of tretment ( s cieľom redukcie
zvyšných leukemických bb a redukcie rizika
relapsu)-táto v sebe zahrňuje aj intenzifikačný
cyklus s transplantáciou KB (aloSCT ev ASCT)
 Maintance treatment( only in patients with
nemôžu dostať ev.netolerovali intenzívnu
konsolidáciu).

P
o
č
e
t
1012–
príznaky leukémie

morfologická diagnóza
INDUCTION
1010–
b
u
n
i
e
k

kompletná remisia
108–
l
e
u
k.
Schematic ľad liečby AML
106–
104–
RELAPS

minimálna zbytková chorobaRESISTANCE


POSTREMIS TREATAMENT

102–
CURABILITY
Time

EORTC – LCG/GIMEMA AML – 12 Trial –fáza III-schéma
Randomizácia
I.
Indukcia
Konsolidácia
HD
Ara-C 3/8x
VP 16- 50/5
DNR 50/3
versus
SD
A ra-C 100
/10
VP 16 50/5
DNR 50/3
ID Ara-C
500/12x
DNR 50/3
( + G-CSF
and
stem cell
harvest )
Darca vhodný
Randomizácia II.
IL-2 vs
kontrola
Transplantation
M
all patient with
suitable family
donor or high
risk patient
( < 40 years )
with an unrelated
donor ( optional )
nie
Alo -SCT
nie
all others
áno
AutoSCT
IL-2
versus
kont
c
HR: all patients with 3q, 5, t(6;9), t(9;22), 7, 11q23, coplex abnormalities and those
needed a second induction course to reach a CR, M – maintance
Treatment scheme of EORTC – LCG/GINEMA AMLo – 12 Trial
n
High dose
Ara-C +
etoposide+
daunorubicin
versus
standard dose
Ara-c+
etoposide+
daunorubicin
Intermediate
dose Ara-C+
daunorubin
( + G-CSF
and
stem cell
harvest )
all patient with
suitable family
donor or high
risk patient
( < 40 years )
with an unrelated
donor ( optional )
no
all others
yes
A no
l
l
o
g
e
n
e
i
c
S
C
T
AutoloIL-2
gous
verSCT
sus
if
cont
possible rol
HR: all patients with 3q, 5, t(6;9), t(9;22), 7, 11q23, complex abnormalities and those
needed a second induction course to reach a CR, M – maintance
Odporúčané indikácie alogénnej transplantácie kmeňových krvotvorných buniek
pri malígnych hematologických chorobách. Darcom je buď HLA – identický
súrodenec alebo nepríbuzný darca identický molekulovo - geneticky
ochorenie Vek (r)

AML
16
 55
Stav
ochorenia
KR1
KR1
KR2/KR3
Darca HLA – identický
súrodenec
nepríbuzný
S
S
S
I
V
V
Odporúčané indikácie autotransplantácie kmeňových krvotvorných buniek pri
malígnych hematologických chorobách
ochorenie Vek
Stav
indikácia
ochorenia
 55r
AML
KR1
KR2/KR3
relaps
S
S
N
S- rutinne indikovaná, I – indikovaná v rámci klinickej štúdie, V- klinický výskum,
N- neindikovaná, KR- kompletná remisia,
Prognostic factors







Najvýznamnejšie prognostické ff predpovedajúce
dosiahnutie CR:
Age (pod 50 years- good prognosis)
Leukocytosis (pod 25-priaznivá,nad 100-nepriaznivá)
Anamnesis MDS or leukemogenic treatment
Prítomnosť špecifických cytogenetických zmien
FAB subtype (M3,M4Eo-priaznivá.,M0,M5a,M5b,M6,M7
nepriaznivá)
Nedosiahnutie CR po 1.cykle indukčnej terapie predpovedá
relaps AML
Treatment of relaps AML




Najviac relapsov sa vyskytuje v prvých 2-3
rokoch
Mladší pts a dlhšie trvanie prvej CR majú
dobrú prognózu pre dosiahnutie 2.CR
Asi 50 % pts dosiahne 2.CR po ďalšej
terapii
10% prežíva viac ako 3 roky bez SCT
Supportive treatment








Princips of regimen of reversal isolation (JIHS)
RBC and Tr transfusion
Neutropenic regimen (profylaxis sepsa)
Hydratation (prevention of cytotoxicity and urats
nephropathy)-100ml/hour
Antiemetic treatment
CVK
Psychoterapy
New drugs in AML treatment





New combinations of
cytostatics with different
mechanisms activity
New formulations of
drugs(liposomal AC)
Inhibitors of
TOPO(Topotecan)
HD AraC in induction
phase
MoAb treatment




Liečba namierená na
cesty transdukčných
signálov včítane
RAS(inhibítorsa FTI)
Inhibitors of angiogenesis
Nucleosis
analogs(Troxacitabin,Clof
arabin,Decitabin)
ATRA (As2O3)
Problémy v liečbe AML
starší chorí ( de novo, MDS, MDR 1 – PGP,LRP,MRP )
rezistentné leukémie
relabujúce leukémie ( použitie DLI )
využitie hemopoetických rastových faktorov(G CSF,GM
postihnutie CNS
dlhodobé následky liečby
toxicita
Target treatment
 Monoclonal
antibody
 Farnesyltransferase inhibitors
 Inhibitors of RAS
 Gene therapy (ASO)
Hematopoesis
Committed
stem cells
Pluripotent
stem cell
CD33-
CD33+
Myeloid
stem
cell
CD33+
CD33+
Thrombocytes
Granulocytes
Macrophages
Eosinophils
Myeloid
progenitor
CFU-GEMM
Progenitors
Early
stem
cell
Erythrocytes
Basophils
Mast cells
B-lymphocytes
T-lymphocytes
CFU-GEMM = colony-forming unit–granulocyte-erythrocyte-macrophage-megakaryocyte.
Mylotarg
(gemtuzumab ozogamycin; CMA-676)
+
CALICHAEMICIN
Mo pl
anti-CD33 humanizovaná
monoklonová protilátka
(Wyeth Laboratories, Philadelphia, PA)
Mechanizmus účinku mylotargu
Mylotarg
blasty
normálne progenitory
DNA
Mechanizmus účinku Mylotarg
špecifický
CD33
nešpecifický
fagocytárna aktivita