Transcript 1_Pendahuluan_080914

1. PENDAHULUAN
Definisi, Ruang Lingkup dan
Sejarah Kimia Medisinal
Kimia Medisinal
Ilmu yang berkaitan dengan penemuan atau
perancangan senyawa terapetik baru dan
pengembangannya menjadi obat yang berguna.
Ruang lingkup meliputi :
• Sintesis
• Hubungan struktur-aktivitas (HSA) / StructureActivity Relationships (SAR)
• Elusidasi model interaksi dengan reseptor
• Absorption, distribution, metabolism, and
excretion (ADME)
Sejarah Kimia Medisinal
• Kimia medisinal sudah dipraktekkan sejak beribu tahun yll
• Manusia selalu berusaha mencari pengobatan saat sakit
dengan memanfaatkan berbagai tanaman : herba, buah, akar,
kulit (by trial and error)
• Berbagai catatan menunjukkan efek terapi berbagai tanaman
ditemukan di : Cina, India, Amerika Selatan, dan sekitar
Lautan Tengah (Mediterania)
Sejarah Kimia Medisinal
• Dua obat pertama ditemukan ~ 5100 th yll dalam buku
tentang tanaman : Pen Ts’ao yang ditulis raja Cina Shen
Nung :
1. Ch’ang Shan (Dichroa febrifuga), akarnya mengandung
alkaloid; saat ini digunakan untuk terapi malaria dan
demam
2. Ma Huang (Ephedra sinica)- mengandung ephedrine;
digunakan untuk stimulan jantung, pereda batuk dan
asma. Sekarang digunakan para atlit karena secara cepat
mengubah lemak menjadi energi dan meningkatkan
kekuatan serabut otot.
Sejarah Kimia Medisinal
Opium
•Abad III SM : Theophrastus menyebutkan
penggunaannyasebagai analgesik
•Abad X : Rhazes (Persia) menggunakan pil opium untuk terapi
batuk, gangguan mental, dan nyeri.
• Mengandung : morfin (analgetik poten), codein (pereda batuk)
Daun koka
• Dikunyah oleh pembawa surat (pelari) & pencari erak suku
Inca di pegunungan Andes sebagai stimulan & efek euphoria
•Mengandung : kokain (anestesi)
Sejarah Kimia Medisinal
Akar Rauwolfia serpentina
•Digunakan oleh masyarakat Hindu kuno untuk terapi
hipertensi, insomnia.
• Mengandung reserpin (obat antihpertensi)
Colchicum autumnale
• Alexander Tralles pada abad 6 merekomendasikan untuk
mengatasi nyeri sendi.
• Digunakan Avicenna (Percia) abad 11 untuk terapi gout
•Benyamin Franklin mendengar & membawa ke Amerika
•Mengandung : colchicine (alkaloid yang saat ini digunakan
untuk terapi gout)
Sejarah Kimia Medisinal
Kulit kayu kina
•Penduduk asli Amerika Selatan menggunakan untuk demam.
•1633 Calancha berlayar ke Amerika Selatan dan membawanya
ke Eropa dan digunakan untuk terapi demam & malaria
• 1820 senyawa aktif diisolasi, mengandung kuinin (obat
antimalaria)
Daun Digitalis
• 1542 Dokter Inggris menggunakan esktraknya
• 1785 Ekstrak digunakan untuk gagal jantung . Diketahui
mengandung glikosida steroid, digitoxin dan digoxin.
PENEMUAN OBAT
Cara tradisional / klasik :






Ketidaksengajaan
Skrining acak
Ekstraksi senyawa aktif dari bahan alam
Modifikasi molekuler obat
Seleksi atau sintesis obat tunak
Pra-obat / prodrug
Cara modern :
 Rancangan obat rasional
Sumber Obat :
Serum
Vaksin
Mikroba4% 2%
6%
Binatang
9%
Mineral
9%
Sintesis
49%
Sintesis parsial
10%
Tanaman
11%
Sumber : WHO Tech.Rep.Ser., 722 (1985)
1. Ketidaksengajaan :
 Asetanilid (antipiretik) karena kesalahan
pemberian resep untuk pasien infeksi parasit
intestinal  suhu tubuh turun.
 Fenilbutazon (antiinflamasi, analgetik,
antipiretik) ditemukan saat digunakan untuk
menambah kelarutan aminopirin.
 Penisilin (antibakteri) ditemukan pada kultur
bakteri yang terkontaminasi jamur.
 Disulfiram (terapi alkoholisme) ditemukan saat
pencarian antelmintik, sebaliknya piperazin
(antelmintik) justru ditemukan saat digunakan
untuk terapi gout.
 dsb
2. Skrining acak :
Semua senyawa yang mungkin diuji
aktivitasnya  dengan harapan
ada aktivitas
Metode ini tidak menguntungkan 
penemuan 1 senyawa antikonvulsan
baru setelah pengujian 500.000
senyawa kimia.
3. Ekstraksi senyawa aktif dari
bahan alam :
 Beberapa obat yang digunakan saat ini, terutama
antibiotik, vitamin dan hormon, dihasilkan dari
pemurnian ekstrak, isolasi dan identifikasi
berdasarkan aktivitas utama.
 Bumi mempunyai ± 600.000 spesies tanaman, baru
<10% telah dipelajari aspek kimia & farmakologi.
 Keberhasilan penemuan obat baru dari bahan alam
didukung oleh : isolasi, rekayasa genetika,
manipulasi biokimia jalur biosintesis tertentu,
metode deteksi & skrining bioaktivitas.
4. Modifikasi molekuler
 Metode yang paling banyak digunakan untuk
penemuan obat baru.
 Dasar modifikasi molekuler : pemilihan senyawa
pemandu / lead compound (senyawa dengan
aktivitas biologis sudah diketahui)  diuji
senyawa lain yang mirip, homolog atau analog.
 Contoh : sulfonamida (antibakteri) 
menghasilkan antimalaria, antilepra, diuretik,
antidiabetes, antitiroid dan urikosurik.
Keuntungan metode ini :
 Kemungkinan lebih besar senyawa homolog
atau analog mempunyai aktivitas seperti
senyawa induk, dibanding yang dipilih atau
disintesa secara acak.
 Didapatkan senyawa dengan aktivitas
farmakologi tertinggi.
 Lebih ekonomis dan singkat.
 Dapat dirumuskan hubungan struktur-aktivitas.
5. Seleksi atau sintesis obat
lunak (softdrug)


Banyak obat berkhasiat tapi terlalu toksik bila
digunakan secara klinis  dasar pemilihan obat
bukan hanya berdasarkan aktivitas tapi
keamanan.
Obat lunak (soft drug): bahan kimia yang
mempunyai aktivitas biologis dan manfaat
terapeutik, mampu diubah secara in vivo
(dimetabolisme) secara terkontrol dan
terprediksi menjadi senyawa tidak toksis, setelah
memberikan efek dalam tubuh.
Contoh softdrug :

Sintesis analog setilpiridinium klorida (I, toksik)
menjadi II yang tidak toksik
O
H2
C
H2
C
H3C(H2C) 12
C
H2
(I)
-
Cl
N
H2
C
C
H3C(H2C) 12
O
(II)
ClN
6. Pra-obat / prodrug

Prodrug bersifat labil, tidak mempunyai
aktivitas farmakologis, tapi dalam tubuh akan
diubah menjadi aktif.
OR
R:
H = paracetamol
O
= propacetamol
N
S
HN
O
O
O
HN
= sumacetamol
Contoh :
Bioavailabilitas
parasetamol
ditingkatkan oleh ester
propacetamol &
sumacetamol.
Rancangan Obat Rasional
• Rancangan obat terdiri dari serangkaian
program dgn tujuan penemuan senyawa kimia
baru yg berguna sbg obat, baik utk pencegahan
penyakit atau pemulihan kesehatan fisik atau
mental.
• Rancangan obat rasional berarti pencarian
obat baru secara logis dan teoretis  obat
dgn efek farmakologi sangat spesifik.
• Memerlukan kerja sama berbagai bidang ilmu :
kimia, biokimia, biologi, fisiologi, mikrobiologi,
parasitologi, imunologi & farmakologi.
Metode dalam ROR :
CADD (Computer-assisted drug design) : fokus
pada parameter fisikakimia yg terlibat dlm
aktivitas, HKSA, dan model kimia kuantum  utk
menentukan senyawa paling potensial.
2. Molecular modeling dan analisis konformasi,
dimana konformasi dan bentuk molekular obat
digunakan sbg panduan dlm rancangan obat.
3. Reseptor-fit  karakterisasi reseptor farmakologi
 menentukan bagaimana interaksi obatreseptor.
1.