Transcript Bartera un Gitelmana sindromi (Andra Pekša)

BARTERA UN GITELMANA SINDROMI
Andra Pekša MFV

Pārmantotas nieru slimības, kuras raksturo
normotenzīva hipokaliēmiskā metabolā alkaloze
[1;2]

Primārais defekts atrodams vienā no Na-Cl
iesaistītajiem transporteriem ascendējošā Henles
cilpas daļā (Bartter) vai distālajos tubuļos
(Gitelman) [3]
Bartera (Bartter) sindroms

1962. g. Frederic Bartter
 Apraksta 2 pacientus ar
 Hipokaliēmisko alkalozi
 N asinsspiedienu,
neskatoties uz
paaugstinātu
aldosterona līmeni
 Augšanas un mentālo
atpalicību
 Muskuļu vājumu un
krampjiem
 Polidipsiju un poliūriju
Gitelmana (Gitelman) sindroms

1966. g Hillel J. Gitelman
apraksta 3 pacientus ar:
 Muskuļu vājuma
epizodēm un tetāniju
 Hipokaliēmiju,
hipomagnezēmiju,
hipokalciūriju,
hiperenīnisko
hiperaldosteronismu
 Nenovēro augšanas vai
mentālās attīstības
traucējumus [14]
Epidemioloģija

Bartera sindroms:
 Sastopamība reta, atkarīga no reģiona
 Kostarikā -1,2/100 000 dzīvi dzimušajiem,
Kuveitā - 1,7/100 000 personām
 Zviedrijā – 1,2/ 1 000 0000[5]

Gitelmana sindroms:
 1/40 000

Heterozigotu aptuvenā prevalence ir 1% [3]
Gitelmana sindroms

Defekts tiazīda sensitīvajā Na-Cl kotransporterī
(NCCT) nieres distālajos tubuļos

Raksturo:
 Hipokaliēmija
 Hipomagnezēmija
 Normokalciēmiska hipokalciūrija
 Muskuloskeletālie simptomi

Manifestējas skolas vai pieaugušo vecumā
Patofizioloģija
Shih-Hua Lin Gitelman’s syndrome: From clinic to gene, Acta Nephrologica , 2003

Samazinās Na-Cl
reabsorbcija DCT

Paaugstināts Na daudzums
savācējkanāliņos 
hipovolēmija R-A-A

Hipokalciūrijas un
hipomagnezēmijas
mehānismi vēl līdz galam
nav skaidri [15]
Klīniskā aina

Variabla – no asimptomātiskiem līdz viegliem vai
smagiem simptomiem kā:
 Muskuļu sāpes, krampji un vājums
 Parestēzijas, tetānija
 Locītavu sāpes
 Aizcietējumi, abdominālās sāpes, vemšana
 Arteriālā hipotensija
 Sirds palpitācijas, aritmijas [13;14]
Diagnostika

Anamnēze – sūdzības, simptomi

Bioķīmiskās izmaiņas – hipokaliēmija (2.7 ± 0.4
mmol/L), hipomagnezēmija (0.65 mmol/l),
metabolā alkaloze un hipokalciūrija (0,5 mg/kg/24
h)

Paaugstināta plazmas renīna un aldosterona
koncentrācija [16]
Ārstēšana


Asimptomātiski pacienti – novērošana (1 – 2 x/gadā)
Nepieciešamības gadījumā – Mg preparāti
 MgCl2
4-5mg/kg/24h, sadalot 3-4 devās
 Akūta tetānija – 20% MgCl2 0,1mmol/kg/deva, var atkārtot
ik pēc 6h


Hipokaliēmija – K preparāti (KCl) vai K aizturošie
diurētiķi (amilorīds, spironolaktons)
NSPL – locītavu sāpes [16]
BARTERA (BARTTER)
SINDROMS
Bartera sindroms

Molekulārie defekti var ietekmēt jebkuru no 5 jonu
transporteriem Henles cilpas ascendējošā daļā [2]

Elektrolītu disbalanss ir līdzīgs tam, kas rodas
pacientiem lietojot cilpas diurētiķus, kas inhibē NaK-2Cl kontransporteri [8]
Transporta mehānisms Henles cilpas ascendējošā daļā
1.
I. Amirlak, K. P Dawson Bartter syndrome: and overview, QJM: An International Journal of Medicine Volume 93, Issue 4, 2000
Klasifikācija
Nosaukums
Bartera tips
Asociētā gēna
mutācija
Defekts
Neonatālais Bartera 1.tips
sindroms
SLC12A2 (NKCC2)
Na-K-2Cl simporters
Neonatālais Bartera 2.tips
sindroms
ROMK/KCNJ1
Apikālais K kanāls
Klasiskais Bartera
sindroms
CLCNKB
Cl kanāls
Bartera sindroms ar 4.Tips
sensoneirālu
kurlumu
BSND
Cl kanāla
subvienība
Bartera sindroms ar 5.Tips
hipokalcēmiju
CASR
Aktivējošā Careceptora mutācija
3.Tips
Neonatālais Bartera sindroms (I un II
tips)
http://emedicine.medscape.com/article/238670-overview
I un II tipa patofizioloģija

Defekts Na-K-2Cl vai K kanālā, rada Na, K, Cl un
Ca malreabsorbciju TAL, izraisot pastiprinātu
ūdens reabsorbciju

Tādējādi distālajos tubuļos nonāk liels urīna
daudzums ar augstu Na, K , Cl un Ca
koncentrāciju

Cirkulējošā šķidruma apjoma sarukums aktivēs
R-A-A

Distālajos tubuļos daļa Na tiks reabsorbēta
apmaiņā pret intracelulāro K

Traucētā Na reabsorbcija veicinās Prostaglandīna
E2 paaugstināšanos

PgE2 pastiprinās primāro hlorīdu transporta
defektu TAL un:
 Stimulēs
R-A-A asi, izraisot hipokaliēmiju
 Kavēs ROMK
 Kavēs ūdens
kanāla aktivitāti un samazinās NaCl transportu
reabsorbciju savācējkanāliņos ,sakarā ar
sekundāro efektu uz vazopresīna aktivitāti, izraisot
hipostenūriju [1;2]
Neonatālais Bartera sindroms

Simptomi var jau parādīties un tikt identificēti in
utero – neizskaidrojama polihidramnija 24 – 36
gestācijas nedēļā

Amnija škidrumā – normāli Na, K un PG līmeņi, bet
paaugstināts Cl līmenis

Parasti priekšlaicīgas dzemdības

Jaundzimušajiem – hipostenūrija, ātrs svara
zudums, letarģija, slikta barošanās

Neārstējot – attīstības traucējumi, iespējama nāve
dehidratācijas, elektrolītu disbalansa dēļ
Klasiskais Bartera sindroms(III tips)
http://emedicine.medscape.com/article/238670-overview
Klasiskais Bartera sindroms



Bloķētā vai traucētā Cl kanāla aktivitāte paaugstina
intracelulāro Cl daudzumu, līdz ar to samazinot Na
reabsorbciju un izraisot hipovolēmiju
Tiek stimulēta R-A-A sistēma, veicinot Na
reabsorbciju un K distālo sekrēciju  hipokalēmiskā
metabolā alkaloze
Lūmena pozitīvais potenciāls, ko rada intracelulārais
Cl, samazina Ca reabsorbciju un rada hiperkalciūriju.
[2;5]

Hronisks sāls zudums, šķidruma samazināšanās
paaugstina PGE2 daudzumu[7]
Bartera sindroms ar sensoneirālu
kurlumu (IV tips)


Fauci, Braunwald, Kasper Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18th edition,
2012
Mutācija BSND gēna ,
kas kodē barttin
proteīnu
Barttin proteīns ir
nozīmīga beta
subvienība, kas ir
nepieciešama ClC-Ka
un ClC-Kb kanālu
darbībai un Cl
transportam[4;5]
Bartera sindroms ar sensoneirālu
kurlumu (IVtips)


http://c431376.r76.cf2.rackcdn.com/7695/fphys-01-00155-HTML/image_m/fphys01-00155-g001.jpg
Barttin un ClC-Ka tiek
ekspresēti iekšējā ausī
(scala media) un kopā ar
Na-K-2Cl uztur augstu K
koncentrāciju
endolimfā,
kas
nodrošina
normālu
dzirdi [6;7]
Bartter IVb tips rodas, ja
ir mutācija, kas ietekmē
abus ClCKb un ClCKa [8]
Bartera sindroms ar hipokalciēmiju


Mutācija Ca jutīgajā
(CaSR) receptorā
Receptori
bazolaterālajā TAL
membrānā, kā arī
epitēlijķermenīšos, kur
tie kontrolē atbildi uz
ekstracelulāru Ca
līmeni un
parathormona izdali
[7;8]
Fauci, Braunwald, Kasper Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18th edition, 2012

CaSR ir ar G proteīnu saistīts receptors, kura
neregulēta aktivācija (šajā gadījumā funkcijas
guvuma mutācija) inhibē apikālo ROMK 
samazinot Na-Cl reabsorbciju

Sekundāri tiek zaudēts lūmena pozitīvais
transporta potenciāls pastiprinās Ca un Mg
ekskrēcija urīnā [6]
Y. Ramesh Bhat, G. Vinayaka, K. Sreelakshmi Antenatal Bartter Syndrome: A Review, International Journal of Pediatrics, 2012
Klīniskā aina

Manifestējas – I un II tips agri bērnībā, pārējie –
līdz 5.g.v vai pat vēlāk

Raksturojas ar:
 Poliūriju, polidipsiju
 Asinsspiediens – zems vai normas robežās
 Metaboliem traucējumiem – hipokaliēmija,
hipohlorēmija, metabolā alkaloze,
hiperkalciūrija, palielināta PG ekskrēcija urīnā
 Hronisku nogurumu, muskuļu vājumu [6;17]

I un II tips – polihidramnija, priekšlaicīga dzimšana,
nefrokalcinoze, dehidratācija, poliūrija,
hipostenūrija, palēlināta attīstība

III tips – palēlināta attīstība, dehidratācija, 20%
zems seruma Mg līmenis, vieglākā forma

IV tips – I tipa iezīmes+sensoneirāls kurlums un nav
raksturīga nefrokalcinoze

V tips – hipokalciēmija, zemi parathormona līmeņi,
hiperkalciūrija [10]
Diferenciāldiagnoze

Diurētiķu pārdozēšana

Anoreksija, bulīmija

Gitelmana sindroms

Minerālkortikoīdu pārprodukcija

Familiālā hipomagnēzija ar
hiperkalciūriju/nefrokalcinozi

Cistiskā fibroze

Pseidohipoaldosteronisms
Diagnostika

Parasti izslēgšanas diagnoze pacientiem ar
hipokaliēmiju, metabolo alkalozi un normālu vai
pazeminātu asinsspiedienu [6]

Anamnēzē polihidramnija, priekšlaicīgas dzemdības

Bioķīmiskās izmaiņas

Paaugstināts seruma renīna, aldosterona un
prostaglandīna līmenis [10]

Ģenētiskā testēšana, pozitīva ģimenes anamnēze?
Phillips DR et al. A serum potassium level above 10 mmol/l in a patient predisposed to hypokalemia Nat Clin Pract Neprol, 2006
Ārstēšana







Simptomātiska ārstēšana, kas vērsta uz dehidratācijas
un elektrolītu disbalansa novēršanu
Diēta – adekvāta sāls un ūdens uzņemšana, kā arī K
saturoši produkti
Aktivitāte – nav ierobežojumu, tomēr pārāk smagas
fiziskas slodzes gadījumā uzmanīgi, lai neattīstās
dehidratācija un K disbalanss [5]
Orāla K un, ja nepieciešams, Mg lietošana [11]
NSPL – PgE2 sekrēcijas novēršanai – indometacīns,
selektīvie un specifiskie COX2 inhibitori (Rofecoxib) [12]
K saudzējošie diurētiķi (spironolaktons)
AKEi – varētu limitēt hiperaldosteronisma un
hiperangiotenzīna II efektus [13]
Izmantotā literatūra
I. Amirlak, K. P Dawson Bartter syndrome: and overview, QJM: An International Journal of Medicine Volume 93, Issue
4, 2000
1.
S. Bhandari the patophysiological and molecular basis of Barter’s and Gitelman’s syndromes, Postgraduate Medical
Journal, 1999
2.
3.
http://www.uptodate.com/contents/bartter-and-gitelman-syndromes
4.
Karl P. Schlingmann, M.D., Martin Konrad, M.D Salt Wasting and Deafness Resulting from Mutations in Two Chloride
Channels N Engl J Med 2004; 350:1314-1319 March 25, 2004
5.
http://emedicine.medscape.com/article/238670-overview#aw2aab6b2b3aa
6.
7.
8.
9.
Fauci, Braunwald, Kasper Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18th edition, 2012
Robert J.Unwin, G. Capasso Bartter’s and Gitelman’s syndromes: their relationship to the actions of loop and
thiazide diuretics, Current Opinion in Pharmacology, 2006
M. Favero, L.A. Calo, F. Schiavon, L.Punzi Bartter’s and Gitelman’s diseases, Best Practice & Research Clinical
Rheumatology, 2001, 637-648
Y. Ramesh Bhat, G. Vinayaka, K. Sreelakshmi Antenatal Bartter Syndrome: A Review, International Journal of
pediatrichs, 2012
10.
Kliegman, Behrman, Jenson, Stanton Nelson Textbook of Pediatrics, 19th edition, 2011
11.
Fred F. Ferri Ferri’s clinical Advisor 2014
12.
R.Kleta, C. Basoglu New treatment options for Bartter’s syndrome, New england Journal Of Medicine, 2000
13.
14.
http://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/congenital_renal_transport_abnormalities/bartter_syndro
me_and_gitelman_syndrome.html?qt=bartter%20syndrome&alt=sh
Gitelman syndrome: pathophysiological and clinical aspects, OJM: An internetaional Journal of Medicine, Volume
103,Issue 10, 2010
15.
M. Gjata, M. Tase, A. Gjata Gitelman’s syndrome,Hippokratia. 2007
16.
N. Knoers, E. Levtchenko Gitelman syndrome, Orphanet Journal of rare diseases, 2008
17.
Colussi G., Bartter syndrome, Orphanet encyclopedia, 2005
Paldies par
uzmanību!