Transcript Tromboembolismo venoso y Cancer
Tromboembolismo Venoso y Cáncer
Inés Gómez Seguí MIR en Hematología H.U.La Fe
Triada de Virchow en el cancer
Pérdida de naturaleza anticoagulante Disfunción endotelial Angiogénesis?
↑ viscosidad ↑ estasis Cambios en la pared de los vasos Cambios en el flujo sanguíneo ↑ activación y agregación plaquetar Cambios en los constituyentes de la sangre ↓ Factores anticoagulantes y fibrinolíticos ↑ factores procoagulantes Catéter venoso central infecciones encamamiento cirugía quimioterapia
Hipercoagulabilidad debida a las células tumorales Célula tumoral
Proteasa Factor Tisular
FVII FIX En tej conectivo FVIIa FIXa
“Actividad Procoagulante del Cáncer” (APC)
FX FVa FXa Ca ++ Cistein proteasa calcio dependiente FX FXa •Precursores mieloides en APL expresan FT y disminuye con ATRA •Grado de expresión de FT proporcional a grado de diferenciación de céls tumorales •No importa tanto la concentración como el tipo celular que produce el FT Complejo protrombinasa •Dudoso papel procoagulante •También se ha aislado en APL
Hipercoagulabilidad por la respuesta de células sanas Linf T Inmunocomplejos Monocitos Complemento Citoquinas ADP Célula tumoral ↑ Generación de trombina Citoquinas Células endoteliales IL-1 FvW TNF FT otros activadores directos del FX Plaquetas ↑ Reactividad ↑ Agregación ↓ actividad fibrinolítica del endotelio ↑ Moléc. de Adhesión ↑ PAF ↑ FT
TEV en pacientes con cáncer • Incidencia 4-6 veces mayor que en los pacientes sin enfermedad maligna.
• Hasta un 25% de los episodios de TEV están relacionados con una enfermedad neoplásica (no siempre conocida).
• Factores de Riesgo : edad avanzada, metástasis, neutropenia e infección, tratamientos, inmovilización.
Levitan N et al. Medicine 1999;78:285
TEV en pacientes con cáncer
• Tumores más frecuentemente asociados a TEV: – Hombres: pulmón, próstata, colorrectal.
– Mujeres: mama, ovario, pulmón.
Sallah S. Thromb Haemost. 2002;87:575 140 120 100 80 60 40 20 0
120 117 110 98 81 76 61
Levitan N et al. Medicine 1999;78:285 Ovario SNC Páncreas Linfoma Leucemia Colon Pulmón
TEV en pacientes con cáncer
Frecuencia de TEV en pacientes hospitalizados con cáncer Autor, Revista año Levitan, Medicine 1999 Sallah, thromb Haemost 2002 Stein, Am J Med 2006 Khorana, J Clin Oncol 2006 Khorana, Cancer 2007 Pacientes hospitalizados 1,211.944
1041 40,787.000
66.106
1,015.598
TEV (%) 7238
(0,6)
81
(7,8)
837000
(2)
5.272
(5,4)
4.666
(4,1)
TEV en pacientes con cáncer
• Se asocia a peor pronóstico : supervivencia a 1 año: 12% vs. 36% Sorensen HT et al. N Engl J Med 2000; 343:1846 • Historia natural más agresiva : – mayor recurrencia: 20.7% vs. 6.8 % – mayor riesgo de hemorragia grave: 12.4% vs 4.9%.
Prandoni P et al. Blood 2002; 100:3484 Levitan N et al. Medicine 1999;78:285 cáncer % DVT/PE al ingreso 0.6
% recurrencia en 3 meses % muerte en 3 meses 0.22
0.94
no cáncer 0.57
p = 0.001
0.065
0.29
0.001
0.001
TEV y neoplasia oculta
Variaciones en la frecuencia según la exhaustividad de la búsqueda y las características de los pacientes.
TEV y neoplasia oculta
Otras situaciones asociadas con mayor frecuencia de cáncer oculto : - TVP - EP bilateral Síndrome de Budd-Chiari.
- TEV en localización atípica TVP idiopática recurrente
¿ Screening ?
Población diana: TEV de alto riesgo y > 70 años.
Monreal M et al. J Thromb Haemost 2004; 2:286 Estudio SOMIT: 201 pacientes randomizados DETECCIÓN PRECOZ SIN BENEFICIO CLARO EN LA SUPERVIVENCIA Piccioli A et al. J Thromb Haemost 2004; 2:284
Profilaxis de TEV en el cáncer • Cirugía
•Al menos 2 x riesgo de TVP postcirugía y hasta 3 x el riesto de TEP fatal.
•Dosis
profilácticas de alto riesgo
.
•Prolongar la profilaxis hasta 3 semanas después del alta hospitalaria reduce el riesgo de TEV tardío en un 60% (Estudios Enoxacan II y FAME ) 7th ACCP Conference :
“We recommend that cancer patients undergoing surgical procedures receive prophylaxis that is appropriate for their current risk state (Grade 1A).
Geerts WH et al. Chest 2004;126:338S
Profilaxis de TEV en el cáncer • Cirugía
• • • • • Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO)
All patients undergoing major surgical intervention for malignant disease should be considered for thromboprophylaxis. Patients undergoing laparotomy, laparoscopy, or thoracotomy lasting greater than 30 minutes should receive pharmacologic thromboprophylaxis with either low-dose UFH or LMWH unless contraindicated because of a high risk of bleeding or active bleeding. Prophylaxis should be commenced preoperatively, or as early as possible in the postoperative period. Mechanical methods may be added to pharmacologic methods, but should not be used as monotherapy for VTE prevention unless pharmacologic methods are contraindicated because of active bleeding. Prophylaxis should be continued for at least 7 to 10 days postoperatively. Prolonged prophylaxis for up to 4 weeks may be considered in patients undergoing major abdominal or pelvic surgery for cancer with high-risk features such as residual malignant disease after operation, obese patients, and those with a previous history of VTE.
Profilaxis de TEV en el cáncer • Quimioterapia
Frecuencia: relativamente baja Estudio 1 2 3 N 311 353 547 Profilaxis W dosis bajas vs.P
HBPM vs P.
HBPM vs P.
TEV (%) 0,7 vs 4,4 4 vs. 4 4,5 vs 8,3 p 0,03 ns ns hemorragia grave 0,7 vs 1,3 1,7 vs 0 3,7 vs 2,2 1:Levitan. Lancet. 1994; 2 y 3: TOPIC 1 y 2. Haas Thromb Haemost 2005; 1 y 2 : ca. mama metastásico; 3: ca. pulmón estadío III-IV Thalidomida: con dexametasona: 17-26% con quimioterapia: 12-28% Ensayos no randomizados sugieren eficacia con profilaxis anticoagulante (W y HBPM) y antiagregante (AAS) Otros quimioterápicos trombogénicos: L-asparraginasa, bevacizumab, eritropoyetina
Profilaxis de TEV en el cáncer • Quimioterapia
Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO) •Routine prophylaxis with an antithrombotic agent is
not recommended
. • Patients receiving
thalidomide or lenalidomide
with chemotherapy or dexamethasone are at
high risk
for thrombosis and warrant prophylaxis. Until such time as data are available from RCTs, LMWH or adjusted-dose warfarin (INR~ 1.5) is recommended in myeloma patients receiving thalidomide plus chemotherapy or dexamethasone.
This recommendation is based on extrapolation from studies of postoperative prophylaxis in orthopedic surgery and a trial of adjusted-dose warfarin in breast cancer
. •Research identifying better markers of ambulatory patients with cancer most likely to develop VTE is urgently needed.
Profilaxis de TEV en el cáncer • Catéteres Venosos Centrales (CVC) Frecuencia : estudio prospectivo n=145
– 3% sintomática – 12% con ecografía Luciani A et al. Radiology 2001;220:655 Si mala colocación la incidencia aumenta enormemente: 6% vs 46% Becker DM et al. Arch Intern Med 1991;151:1934 Mayoría ocurren en los primeros 45 días desde la inserción
Profilaxis de TEV en el cáncer • Catéteres Venosos Centrales (CVC)
Factores de riesgo: Dependientes del paciente TEV previo Trombofilia Trombocitosis Quimioterapia Dependientes del catéter Diámetro Nº de luces Infección del CVC Lugar de inserción Posición de la punta
Profilaxis de TEV en el cáncer • Catéteres Venosos Centrales (CVC)
Autor, año Bern, 1990 Boraks, 1998 Heaton, 2002 Couban 2005 Abdelkefe, 2004 Monreal, 1996 Lagro 2000 PROTEKT, 2001 Reitchard, 2002 Verso, 2005 Mismetti, 2003 Tipo de ensayo R O R R R R O R R R R N 82 223 88 255 128 29 323 158 425 321 59 Tratamientos Método diagnóstico W / P W / N W / P W / P HNF / P venografía clínico clínico clínico doppler HBPM / P HBPM / N HBPM / P HBPM / P HBPM / P HBPM / W venografía clínico venografía clínico venografía venografía Incidencia 9,5 vs 37,5 5 vs 13 17,7 vs 11,6 4,6 vs 4 1,5 vs 12,6 6 vs 62 7 vs 6 14,1 vs 12,5 3,4 vs 3,7 14,1 vs 18 28,6 vs 16,7 R: randomizado; O: open; W: warfarina; P: placebo; N: no tratamiento; HNF: heparina no fraccionada; HBPM: heparina de bajo peso molecular p < 0,001 0,03 ns ns 0,03 0,002 ns ns ns ns ns
Profilaxis de TEV en el cáncer • Catéteres Venosos Centrales (CVC)
La mayoría de los estudios indican que el riesgo de TEV asociado a CVC clínicamente importante es demasiado bajo como para requerir el uso de profilaxis.
7th ACCP Conference :
“We suggest that clinicians not routinely use prophylaxis to try to prevent thrombosis related to long-term indwelling central venous catheter in cancer patients (Grade 2B). Specifically, we suggest that clinicians not use LMWH (Grade 2B), and we recommentd against the use of fixed-dose
warfarin
(Grade 1B).”
Quizás algunos subgrupos de pacientes (neoplasia hematológica con QT intensiva, pacientes con trombofilia o AP de TEV idiopático) sí que sean candidatos a recibir profilaxis. Huisman MV. J Thromb Haemost 2006;4:10
Profilaxis de TEV en el cáncer • Hospitalización con enfermedad aguda
MEDENOX PREVENT ARTEMIS • EC con una minoría de pacientes con cáncer • No diferencias significativas en este subgrupo • Complicaciones hemorrágicas desconocidas 7th ACCP Conference :
“We recommend that hospitalized cancer patients who are beddriden with an acute medical illness recieved prophylaxis for their curretnt risk sate.
Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Even in the absence of clear treatment data in hospitalized patients with cancer, the low complication rates observed with prophylaxis in the major medical trials appear to justify the use of pharmacologic prophylaxis in hospitalized patients with cancer.
Tratamiento • Inicial:
HBPM
: tan eficaz como la HNF. Trombolisis raramente indicada (EP masivo, inestabilidad hemodinámica)
• A largo plazo:
HBPM CANTHANOX CLOT LITE
Tratamientos Periodo Enoxaparina vs W 3 meses dalteparina vs W tinzaparina vs W 6 meses 3 meses N 372 672 200 TEV 9% vs 17% 8% vs 16% 7% vs 16% hemorragias ns ns ns CANTHANOX: Meyer et al.Arch Intern Med 2002;162:1729 - CLOT: Lee et al. N Engl J Med 2003;349:146 LITE: Hull et al. Am J Med 2006;119:1062 HBPM Efecto anticoagulante mantenido Inicio de acción inmediato No requiere laboratorio (ajuste por peso)
Tratamiento
Anti-vitamina K
(INR: 2-3) Segunda línea Difícil mantener rango terapéutico Frecuentes interrupciones Alta incidencia de recurrencia y hemorragia 7th ACCP Conference: For patients with DVT/PE and cancer we recommend LMWH for the first 3 to 6 months of long-term anticoagulant therapy ( Grade 1A). For these patients we recommend anticoagulant therapy indefinitely or until cancer is resolved ( Grade 1C)
Tratamiento
• • • • • Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO)
LMWH
is the preferred approach for the
initial
5 to 10 days of anticoagulant
treatment
of the cancer patient with established VTE.
LMWH
given for
at least 6 months
is also the preferred approach
for long-term
anticoagulant
therapy
. Vitamin K antagonists with a targeted INR of 2 to 3 are acceptable for long-term therapy when LMWH is not available. After 6 months, indefinite anticoagulant therapy should be considered for selected patients with active cancer, such as those with metastatic disease and those receiving chemotherapy. This recommendation is based on Panel consensus in the absence of clinical trials data. The insertion of a
vena cava filter
is only indicated for patients with contraindications to anticoagulant therapy and in those with recurrent VTE despite adequate long-term therapy with LMWH. For patients with
CNS malignancies
, anticoagulation is recommended for established VTE as described for other patients with cancer. Careful monitoring is necessary to limit the risk of hemorrhagic complications.
Anticoagulation should be avoided
in the presence of active intracranial bleeding, recent surgery, pre-existing bleeding diathesis such as thrombocytopenia (platelet count < 50,000/µL) or coagulopathy.
Efecto en la supervivencia
CLOT (dalteparina vs warfarina): Análisis posterior: supervivencia a 12 meses 36% vs 20% en el subgrupo de pacientes sin metástasis.
EC específicos: warfarina: diferencias no significativas HNF y HBPM: tendencia favorable, pero no significativa excepto en ca. microcítico de pulmón.
Metaanálisis de 11EC : reducción de la mortalidad en un año en 8% (HBPM) y en un 3%(W), con aumento del riesgo de sangrado.
Kuderer et al. Cancer 2007;110:1149 Guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO) • Anticoagulants are not recommended to improve survival in patients with cancer without VTE. • Patients with cancer should be encouraged to participate in clinical trials designed to evaluate anticoagulant therapy as an adjunct to standard anticancer therapies.