Transcript Cancérogénèse , mutagenèse

Année universitaire : 2010-2011
Fait par: Dr. BENBOUDIAF SABAH
PLAN:
1. Introduction
2. Mécanismes et Agents cancérogénes
3. Conséquences
4. Procédés d’évaluation
I. Introduction:
 1775, Sir Percivall POTT :relation cancer
du scrotum ramoneurs /fumées de
cheminées
Néoplasme ≈ tumeur
Croissance anarchique relativement autonome d’un
tissu
Néoplasme bénin
ou
tumeur bénigne
Néoplasme malin
ou
tumeur maligne
1.Augmentation du rapport nucléo plasmique,
anomalie de forme du noyau, anomalie de
nombre; cytoplasme : basophilie accrue
2. Immortalité
3.
Perte de l’inhibition de contact.
4. Indépendance en besoin de facteurs de
croissance.
Perte du "point de restriction"
5. L’insensibilité aux inhibiteurs physiologiques de
la croissance cellulaire ( L’échappement à
l’apoptose )
II. Cancérogénèse
Processus multi étapes provoqué par un agent cancérogène impliquant des
mécanismes génétiques ou epigénétiques conduisant à une transformation
néoplasique d’une cellule saine
1/ Initiation
:
atteinte irréversible de l’ADN par un cancérogène génotoxique dit
« initiateur »
Cellules initiées:
échappent au contrôle normal de division
cellulaire
relative autonomie de division
Agents génotoxiques initiateurs :
1. Agents chimiques (nombreux: électrophiles et RL)
2. Agents physiques (radiations ionisantes, UV)
3. Agents biologiques (virus, parasites)
Cancérogénes chimiques:
procarcinogéne
Toxiques électrophile a effet
carcinogéne
Molécule mère
Systéme enzymatique
BIOACTIVATION
Aflatoxin B1
Non ionique
Carcinogéne ultime
Epoxydes, arene oxides
Vinyl chloride
Aflatoxin B1 8,9-epoxyde
Benzo[a]pyrene
2-Chlorooxirane
Benzo[a]pyrene 7,8-diol
Etablir une Liaison covalente
9,10-oxide
impliqué
CYP
CYP
avec l’ADN ou
induire des lésions du génome
7,12-DMBA
Chargé positif
Carbonium ions
EPOXYDEAAF, DMAB,
Benzylic carbocation
1,2-dibromoethane
ELECTROPHILE
CATIONIQUE
Nitrenium ions
Arylnitrenium ion RL
Sulfonium ions
Episulfonium ion
CYP
CYP
Formation d’epoxyde:
Formation d’eléctrophile cationique:
Sources d’exposition:
1. HAP : combustion incomplète molécules
organiques : carburants fossiles (pétrole,
charbon), aliments, tabac …
ex : benzo[a]pyrène, DMBA
2. Amines aromatiques : colorants,
industrie du caoutchouc, tabac …
3. Nitrosamines, nitrosamides: tabac …
Cancérogènes physiques
RI(β;α et R X ;γ)
Mutation direct ou via RL
RNI (UV)
Dimères de pyrimidines
Mécanisme: Les différentes atteintes gènotoxiques initiatrices
Initiateur
Mutation:
Lésion irréversible et permanente du
génome
1- Mutations géniques
(ponctuelles) :
changements /
séquence ADN d’un
gène
Addition
substitution
Délétion
2- Mutations
chromosomiques
changements structure
ch
Lésion qualitatif
Clastogène
3- Mutations
génomiques :
changements
nombre
chromosomes
Lésion quantitatif
Aneugène
Un ou plusieurs
(trisomie 21,monosomie
X)
Toxiques du fuseau :
colchicine, ++ vinblastine.
Jeu complet
Relation mutation- cancer
PROTOONCOGENE
Anti-oncogène
MUTATION
et/OU
ONCOGENE
Anti-oncogène
inactivé
Onco protéines
•GF
•GF-R (TK-R)
•Protéines de transduction (protéines G
Ras, protéines kinases)
•Facteurs de transcription nucléaires(fos,
jun, myc )
P53
Rb
Le gène p53 est muté dans plus de 50 % des cancers humains
2. Promotion :
- Phénomène réversible
- processus épigénétique par un promoteur (co-carcinogéne)
stimulation de la sélection des cellules initiées
Conditions d’exposition :
- Tissus préalablement exposés / initiateurs
- Administré de façon répétée pendant une longue durée
Mécanismes de la promotion: EPIGENETIQUE
Mitogène
Cytotoxique
(++) prolifération
cellulaire sélection positive
Endogène
GH, GF,
irritation et
inflammatoire
(-) Le contrôle antitumoral exercé par
les cellules saines
sélection négative
Exogène
++ signaux de
transduction
++division cellulaire
3. Progression :
phase d’expression clinique
•Etape finale dans le développement d’un cancer
•Néoplasmes malins cliniquement détectables
•Métastases (cas sévères)
III. Etude de l’effet cancérigène
Etude à long terme
Tests de dépistage rapide
- Dose: DMT
- Durée: 24 mois (souris)
- Voie: celle de l’homme
- Signes: tumeurs après autopsie et
études anatomopathologiques
-Le profil métabolique de la
molécule doit etre connu.
- Test d’AMES (mutation génique)
- Test à micronucléus ( aberration)
Classification des cancérogènes (CIRC)
CATEGORIE I
CATEGORIE II
Cancérogéne
Preuves épidémiologiques
HAP; nitrosamines;
benzéne; Cd….
Assimilé à un
Structures
cancérogéne
Mécanismes d’action
Forte présomption Tests de cancéro non
concluants
CATEGORIE III Cancérogène possible
Preuves insuffisantes pour
cat II
PAS DE CLASSEMENT