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Variabilité de l’effet des médicaments
D. DEPLANQUE
Département de Pharmacologie médicale – EA 1046,
Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique,
Université de Lille II et CHU de Lille.
Variabilité des effets
• Impact du terrain génétique
• Autres particularités liées au terrain
– Age
– Grossesse
– Pathologie(s) associée(s)
• Environnement et habitudes de vie
– Autres médicaments +++
– Alimentation : tabac, alcool, jus de pamplemousse …
Médicament
ADN
Tissus
ADN
ADN
ADN
ADN
Résorption
Distribution
Métabolisme
Élimination
Circulation
générale
ADN
Sites d’action
Pathologies
récepteurs membranaires
récepteurs nucléaires
canaux ioniques
enzymes
protéines de transport
ADN
Effets Pharmacologiques
Réponses différenciées
Effets bénéfiques
Effets indésirables
Pharmacogénétique :
Impact sur la pharmacocinétique
Impact des variations pharmacogénétiques sur :
• Résorption (polymorphisme p-glycoprotéines)
• Métabolisme des médicaments + + +
P-glycoprotéine
– Fait partie des transporteurs ABC
•
Super famille ATP-Binding Cassette
•
Gène ABCB1 (MDR-1)  P-gp (polymorphisme + impact pathologies)
– Découverte : cellules cancéreuses “Multi Drug Resistance”
– Localisation : membranes cellulaires (entérocyte)
– Rôle(s) physiologique(s) : “protecteur” (protéine d’efflux = “rejet”)
 Rejet des xénobiotiques (MTs dans le TD par exemple)
 BHE (pied des astrocytes)
 Pôle biliaire de l’hépatocyte
 Pôle urinaire des cellules du TC
– Interactions médicamenteuses + + +
P - gp
Modulation résorption par transporteurs (1)
Inhibiteur de
P-Glycoprotéine
Lumière intestinale
P-Glycoprotéine
CL
CL
Circulation sanguine
Inhibiteurs de la P-gp
Macrolides (érythromycine …)
Ciclosporine
Antifongiques azolés
Hormones (progestérone …)
Inhibiteurs de protéase
Inhibiteurs calciques …
Modulation résorption par transporteurs (2)
Induction de
P-Glycoprotéine
Lumière intestinale
P-Glycoprotéine
CL
Circulation sanguine
CL
Inducteurs de la P-gp
De très nombreux médicaments (Rifampicine
Griséofulvine, Phénobarbital …)
Certains aliments (jus de pamplemousse…)
Métabolisme des médicaments
Cytochromes P450 : nombreux iso-enzymes
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C
CYP1A2
CYP2E1
Proportion de médicaments métabolisés
Médicaments et CYP 3A4
Psychotropes
Antidépresseurs
Amitriptyline
Clomipramine
Imipramine
Sertraline
Venlafaxine
Benzodiazepines
Alprazolam
Midazolam, Triazolam
Zoldipem
Carbamazepine
Neuroleptiques
Clozapine
Antiarythmiques
Amiodarone
Lidocaine
Quinidine, disopyramide
Antagonistes du calcium
Diltiazem
Félodipine
Nifédipine
Vérapamil
Antireflux
Cisapride
Hormones
Ethinyl estradiol, Testosterone
Antihistaminiques H1
Astemizole, Terfenadine
Antibiotiques, Antifongiques
Erythromycine
Itraconazole, Ketoconazole
Fluconazole
Inhibiteurs de Proteases
Ritonavir
Saquinavir
Indinavir
Nelfinavir
Corticoïdes
Corticostéroides
Dexamethasone, Budesonide
Statines
Lovastatine, Simvastatine
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, Tacrolimus
Opioïdes
Alfentanyl, fentanyl, méthadone
Autres
Flavonoïdes
Alcaloïdes ergot de seigle
Glyburide
Theophylline
Contrôle polygénique mais variabilité facteur ordre x 60
Polymorphisme du CYP 2D6
Quelles conséquences ?
• Métaboliseurs extensifs :
– Inefficacité thérapeutique : antidépresseurs
– Toxicité accrue d’un métabolite : agranulocytose/métianide (anti-H2)
– Interactions médicamenteuses + + +
• Métaboliseurs limités :
– Effet thérapeutique exagéré : antidépresseurs, anti-arythmiques …
– Réduction de l’effet thérapeutique : codéine
– Toxicité accrue du médicament :
• Captopril / agranulocytose
• Phenformine / acidose lactique …
– Toxicité accrue d’un métabolite : phénacétine / methémoglobinémie
Métaboliseurs limités du CYP 2D6
1-2%
7- 10%
2%
0,5%
29%
Médicaments et CYP2C
CYP 2C9
Tolbutamine
A.I.N.S.
Losartan
Phenytoin
S-warfarin, acénocoumarine
Torasemide
CYP 2C19
Clomipramine
Diazepam
Imipramine
Omeprazole
Propranolol
Polymorphisme génétique
Caucasiens: 4% limités
Orientaux: 23% limités
Accidents hémorragiques sous AVK : 37% limités 2C9
Polymorphisme pharmacocinétique
et effet des AVK
Susceptibilité aux AVK = polymorphisme pharmacocinétique ?
– Étude chez 263 volontaires sains
– Génotypage CYP 2C9
– Administration 4 mg acénocoumarol
• Confirmation polymorphisme avec impact sur INR
Variabilité de l’INR
5% liée au poids, 15% liée à allèle 2C9*3
Morin S et al. Clin Pharmacol Ther 2004
Polymorphisme de l’acétylation
Chromosome 8
NAT1
(?)
Acétylation
(N-Acétyl Transférases)
NAT2
(polymorphisme)
Foie et Colon
- Ac. 4-Amino-Salicylique
- Ac. Amino-Benzoique
Si acétylation limitée :
Neuropathie à INH
Augmentation arylamines carcinogènes  Cancers vessie
Si acétylation extensive :
+
Caféine
Dapsone
hydralazine
Isoniazide
Procainamide
Sulfasalazine
5-ASA
Sulfonamides
amines aromatiques
Augmentation excrétion biliaire dérivés hydroxylés Cancers colon
Esquimaux, Japonais : 5-10% limités, Caucasiens : 50 % limités
Egyptiens : 87 % limités, Marocains : 90 % limités
Méthylation (TPMT, TMT, HNMT, NNMT)
- Thio-Purine-Méthyl-Transférases (polymorphisme génétique)
- 6-MP
- autres thiopurines
- Thiol-Méthyl-Transférases (polymorphisme génétique)
-
captopril
D-pénicillamine
N-acétylcystéine
autres composés sulfhydriques aliphatiques
- Histamine N-Méthyl-Transférases (polymorphisme génétique)
- histamine (S.N.C., Neurotransmission, bronches, reins, estomac …) ?
- Nicotinamide N-Méthyl-Transférases (polymorphisme génétique?)
- ac. nicotinique (foie)
25% des sujets sont hyperextensifs
Conséquence du polymorphisme de la TMPT
Azathioprine
6 mercaptopurine
Thiopurine
-S-méthyltransférase
(TPMT)
Xanthine oxydase
XO
6-méthylmercapto-purine
(6-MMP)
6 thiouric-acide
(6-TU)
Hypoxanthine-guaninephosphoribosyl-transférase
(HGPRT)
6-thioguanine nucléotide
6-thioguanine
nucléotides
(6-TG)
6-TGN
TPMT :
Déficit complet = 1/300
Métaboliseurs intermédiaires = 11%  10% de la dose
Pharmacogénétique :
Impact sur la pharmacodynamie
Impact des variations pharmacogénétiques sur :
• Les cibles
• La survenue de pathologies
Mutation ou polymorphisme des cibles (1)
Récepteur
intra-cell.
ARNm
ADN
Synthèse
protéines
CL
Récepteur
canal
- nicotiniques
Récepteur
proteine G
- a
- b
- Muscariniques
Récepteur
enzyme
- Tyrosine-kinase
- Guanilate-cyclase
Récepteur
intra-cellulaire
-
Glucocorticoides
Minéralocorticoides
Hormones Thyroidiennes
Vitamine D
Ac. rétinoïque
PPARa, PPARg
Mutation ou polymorphisme des cibles (2)
Quelques exemples :
• Récepteurs adrénergiques 2 :
Asthme nocturne, HTA, insuffisance cardiaque, pathologies
métaboliques, moindre réponse aux agonistes/antagonistes…
• Récepteurs adrénergiques 3 : DNID ± précoce
• R-Glucocorticoïdes : HTA, obésité (inhibition transcription COX2)
• PPAR-gamma : diabète sévère
• Gènes codant cascade RAS/RAF/MAP kinases : Cancer…
AVK et pharmacogénétique
Susceptibilité aux AVK = polymorphisme de la cible ?
– Étude chez 222 volontaires sains
– Génotypage VKORC1 et CYP 2C9
– Administration 4 mg acénocoumarol
– Résultats :
• Mutation 1639 G>A de VKORC1 explique 33 %
environ de la variabilité d’effet
• Cumul avec CYP 2C9*3 = 50 % de la variabilité
Impact cumulé des différents polymorphismes
Sans oublier l’alimentation + + +
Polymorphisme de VKORC1
Bodin L et al. Blood 2005
Polymorphismes et médicaments
Enzymes phase I
2D6 (lents)
2C9 (lents)
2C19 (lents)
Déficit en dihydropyrimidine deshydrogénase
Déficit en pseudocholine estérase plasmatique
Nortryptiline
Codéine
Warfarine
Phénytoïne
Oméprazole
Diazépam
5 FU
suxaméthonium
Toxicité
Inefficacité
Hémorragie
Toxicité
Efficacité
Sédation
Neuro-myélotoxicité
Curarisation prolongée
Enzymes phase II
Déficit en N acéty-transférase
Déficit en uridine diphosphate glycuronyltranférase
Déficit en thiométhyltransférase
Isoniazide
Hydralazine
Procaïnamide
Irinotécan
Mercaptopurine
azathioprine
Neuropathies
Lupus
Lupus, TdP (rapides)
Diarrhée, myélotoxicité
Myélotoxicité
Cibles
Récepteur β2 adrénergique
Récepteurs B2 de la bradykinine
Récepteur D3
β2 agonistes
IEC
Neuroleptiques
Transporteur 5-HT
IRS
Réponse broncho/D
Toux
Dyskinésies tardives
Akathisie
Réponse thérapeutique
Variabilité des effets
• Impact du terrain génétique
• Autres particularités liées au terrain
– Age
– Grossesse
– Pathologie(s) associée(s)
• Environnement et habitudes de vie
– Autres médicaments +++
– Alimentation : tabac, alcool, jus de pamplemousse …
Variabilité des effets chez l’enfant
Modifications
en
rapport
pharmacodynamiques/pharmacocinétiques
avec
l’évolution
de
certains
processus
physiologiques au cours des premières années de vie.
Maturation et pharmacodynamie
• Immaturité de certaines voies / récepteurs :
– Na/K ATPase
– Récepteurs béta-adrénergiques
– Mécanismes de perception de la douleur …
• Immaturité de certains organes
– Foie
– Rein
– Cerveau…
Pharmacocinétique-enfant : résorption
• Flux sanguin au site d’administration :
– Résorption parallèle au flux sanguin du territoire concerné
– Rôle masse musculaire pour les IM (diminuée chez les prématurés).
• Fonction gastro-intestinale :
– Sécrétion acide retardée chez les prématurés.
– Temps de vidange gastrique allongé au cours des 2 premiers jours de vie.
– Péristaltisme irrégulier.
– Faible activité enzymatique (-amylase…) et faibles concentrations
d’acides biliaires et de lipase pendant les premiers mois.
Pharmacocinétique-enfant: distribution (1)
Volume de distribution : variable au cours du développement
– Volume en eau de l’organisme :
Impact sur les médicaments hydrosolubles
Eau totale : Adulte 60%
Eau extra-cellulaire :
Nouveau-né 70 à 75%
Adulte 20%
Nouveau-né 40%
– Masse grasse :
Impact sur les médicaments liposolubles
Nouveau-né 15%
Prématuré 85%
Prématuré 1%
Pharmacocinétique-enfant : distribution (2)
Fixation protéique :
– souvent diminuée chez le nouveau-né
 risque d’effets indésirables ou de toxicité.
– Compétition médicament/bilirubine sérique pour la fixation sur
albumine :
 Toxicité bilirubine si administration médicament chez enfant ictèrique.
 Toxicité médicament si augmentation de la bilirubine (incomp. foetomaternelle).
Pharmacocinétique-enfant : métabolisme
• Métabolisme principalement hépatique
• Réduction des activités de biotransformation (50 à 70% < à l’adulte)
– Oxydases mixtes (cytochrome P450).
– Enzymes de conjugaison.
• Fonctionnement maximal variable suivant enzyme concerné :
– Glycuro-conjugaison maximum entre 3 et 4 ans
– Maturation plus précoce si la mère a reçu du phénobarbital ou un autre
inducteur.
Principale conséquence = variation importante
de la demi-vie des médicaments
Demi-vies plasmatiques chez NN
Pharmacocinétique et enfant : excrétion
• Variation du débit de filtration glomérulaire :
– Nouveau-né 30 à 40% de celle de l’adulte
– 1 semaine = 50 à 60% de celle de l’adulte
– 6 à 12 mois = à celle de l’adulte
 se méfier des médicaments à élimination urinaire.
• Intérêt des dosages si doute ou pathologie associée.
Variabilité chez le sujet âgé
Des précautions à envisager au regard :
• De l’altération physiologique et/ou pathologique de certaines fonctions.
• Des données pharmacocinétiques.
• Des interactions médicamenteuses potentielles
Polythérapie +++
• Des effets indésirables liés aux produits utilisés.
Fonctions physiologiques et sujet âgé
Modifications de la pharmacocinétique
[c]
Sujet âgé
Augmentation de l’ASC :
• Absorption
• Distribution
• Métabolisme
• Elimination
Sujet jeune
Temps
Résorption orale et sujet âgé
• Au niveau gastrique :
– Augmentation du temps de vidange gastrique
– Augmentation du pH gastrique
• Au niveau intestinal :
– Diminution du flux sanguin intestinal
– Diminution de la motricité intestinale
– Diminution des systèmes de transport
Conséquences ?
Distribution médicament et sujet âgé
• Distribution plasmatique :
Modification du taux plasmatique des protéines de fixation
– Augmentation de l’alpha1-glycoprotéine acide
Diminution de la forme libre de certains médicaments (disopyramide)
– Diminution de la sérum albumine
• Distribution tissulaire :
– Diminution des flux sanguins régionaux
– Augmentation rapport masse grasse / masse maigre
Modification du volume de distribution +++
Volume de distribution et sujet âgé
Volume dans lequel devrait se distribuer le
médicament pour être à la même concentration que
celle retrouvée dans le plasma.
VD
T1/2 = 0,693
CLT
Chez le sujet âgé :
– Augmentation du VD pour les médicaments liposolubles
– Diminution du VD pour les médicaments hydrosolubles
Métabolisme médicament et sujet âgé
• Modifications liées à l’âge :
– Diminution du flux sanguin hépatique
– Diminution des capacités enzymatiques oxydatives (Cyt P450)
• Conséquences :
– Impact sur l’effet de premier passage hépatique
– Diminution de la clairance hépatique (saturation, compétition)
Élimination rénale et sujet âgé
• Modifications liées à l’âge = diminution de la clairance rénale
– Diminution du flux sanguin rénal
– Diminution de la filtration glomérulaire
– Diminution de la sécrétion
– Modification de la réabsorption tubulaire
• Conséquences :
– Augmentation de la demi-vie des médicaments à élimination urinaire
– Exemples :
• Digoxine
• Diurétiques thiazidiques
• IEC
Demi-vie plasmatique et sujet âgé
Prescription et personne âgée
• N’utiliser que les médicaments nécessaires + + +
• Surveiller les interactions
• Remettre en cause régulièrement la prescription
Variabilité des effets et grossesse
Prescription médicamenteuse restreinte par les problèmes d’impact
du médicament sur le fœtus ou le nouveau-né (toxicité, tératogénicité …).
De nombreux facteurs vont
modifier la pharmacocinétique
des médicaments administrés
par voie générale.
Résorption et grossesse
Résorption modifiée
– Per os :
•  mobilité gastro-intestinale ( temps de contact)
• Modification des secrétions ( H+ et pepsine,  mucus)
– IM. :
• Vasodilatation et  du débit sanguin
= modifications de la Bio-disponibilité
Distribution et grossesse (1)
Distribution modifiée
– Modifications des compartiments (+ FŒTUS)
•  eau totale =  Volume distribution médicaments hydrosol.
•  graisse en fin de grossesse =  VD médicaments liposol.
– Débits :
• Débit cardiaque  précocement (5  6,5l/min.)
• Débit rénal  50%
• Débit pulmonaire  30%
• Débit cutané, musculaire et muqueux 
• Débit utérin   (placenta)
Distribution et grossesse (2)
Distribution modifiée
– Protéines plasmatiques
• Albumine maternelle 
• Ligands acides endogènes
– Bilirubine et AGL  au 3ième trimestre
– Compétition avec acides faibles
Au total :
VD 
Forme libre des médicaments acides 
Autres aspects pharmacocinétiques
Métabolisme
– Débit hépatique non modifiée
– Activités enzymatiques peu modifiées
Élimination rénale
– Débit rénale  (filtration glomérulaire )
– Secrétion tubulaire et ré-absorption ?
Variabilité des effets et pathologies
• Insuffisance hépatique ou rénale
• Grands brulés
– Hypoprotidémie
– Besoins métaboliques majeurs
– Altérations hémodynamiques ( puis  du Q cardiaque)
– Insuffisance hépatique et/ou rénale
• Syndrome néphrotique
• Insuffisance cardiaque …
Variabilité des effets
• Impact du terrain génétique
• Autres particularités liées au terrain
– Age
– Grossesse
– Pathologie(s) associée(s)
• Environnement et habitudes de vie
– Autres médicaments +++
– Alimentation : tabac, alcool, jus de pamplemousse …
Variabilité des effets et environnement
• Interactions médicamenteuses +++
– Pharmacocinétique (différents mécanismes)
– Pharmacodynamique
• Habitudes de vie :
– Tabac
– Alcool (de manière contraire si aiguë ou chronique)
– Consommation de produits particuliers : jus de pamplemousse
Tabac et médicaments
• Un rôle inducteur enzymatique (CYP 450) :
– Hydrocarbones aromatiques poly-cycliques : CYP 1A1, 1A2, 2E1
1A1 : localisation extra-hépatique (poumon)  polymorphisme et cancer
1A2 : activation pro-carcinogènes et métabolisme médicaments (caféine…)
– Nicotine : CYP 2E1, 2A1/2A2, 2B1/2B2 dans le cerveau (impact ?)
• Interactions potentielles :
– Induction métabolisme :
théophylline, caféine, tacrine, imipramine, halopéridol,
pentazocine, propranolol, flecaïnide, estradiol
– Augmentation de la clairance de l’héparine (liée augmentation thrombose)
– Diminution absorption insuline en SC (vasoconstriction cutanée)
– Interactions pharmacodynamiques :
 effet anti-HTA et bradycardisant des béta-bloqueurs
 effets sédatifs BZD
 analgésie avec opioïdes (effet stimulant de la nicotine ?)
Les méfaits du jus de pamplemousse …
Dahan et Altman . Eur J Clin Nutr 2004
Variabilité des effets
• Nombreux processus complexes à prendre en compte
• Intégration de diverses données :
– Pharmacocinétique / Pharmacodynamie
– Impact du statut génétique
– État physiologique et/ou pathologique
– Impact de l’alimentation
– Prise d’autres médicaments +++