Quimioterapia en Cáncer de Colon y Recto

Dra. Mayté Lima Pérez Servicio de Oncología Hospital C.Q. “Hnos. Ameijeiras”

INTRODUCCION

► A nivel mundial, el CCR es la tercera causa de cáncer (950 000 nuevos casos/año).

► En Europa y USA, el CCR es la segunda causa de cáncer en mortalidad (280 000 y 150 000/año, respectivamente).

► En Cuba, es la cuarta en incidencia y mortalidad y la SV a 5 años (poblacional) está por debajo del 40%.

► En Cuba, más del 70% de los casos se presentan en etapas III y IV.

CCR: Estadios al Diagnóstico

Localizado (Estadio I-II) Regional (Estadio III) A Distancia ( Estadio IV)

National Cancer Institute. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2002/. Accessed June 2005.

No estadiable

Supervivencia 5 años por Estadio Clínico

National Cancer Institute. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2002/. Accessed June 2005.

Tratamiento Adyuvante del CCR

• 5-FU/Lev superior a Cirugía sola • 5-FU/LV superior a 5-FU/Lev • 6- y 12-meses • Capecitabina es tan efectiva al 5-FU/LV tratamiento equivalente • Lev innecesario • Altas- y Bajas-dosis LV • 5-FU/LV superior a Cirugía sola equivalente • Mensual o semanalmente son equivalentes en bolo • LV5FU2 mensualmente IC y bolo equivalentes • FOLFOX4 superior a 5-FU/LV

1990 1994 1998

Andre et at.

N Engl J Med

. 2004;350:2343.

Andre et al.

Proc Am Soc Clin Oncol.

2002;21:133a. Abstract 529.

Francini et al.

Gastroenterology.

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Haller et al.

Proc Am Soc Clin Oncol.

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Moertel et al.

Ann Intern Med.

O’Connell et al.

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1998;16:295.

Wolmark et al.

Proc Am Soc Clin Oncol.

1996;15:205. Abstract 460.

2000 2002 2004

Qué debe tratarse?????

•

Escenario en Adyuvancia

•

Escenario en Enfermedad Metastásica

Avances en el Tratamiento Cáncer de Colon

• •

A pesar del tratamiento quirúrgico correcto: el 30% de los pacientes en Estadio II el 60% de los pacientes en Estadio III, van a fallecer por diseminación tumoral.

Qué ha sucedido en el escenario de la Adyuvancia????

Tratamiento Adyuvante: SLE Variable Principal

•

18 Ensayos de 20,898 pacientes en estadios II y III de cáncer de colon

–

80% de las recurrencias ocurre a los tres años de la resección.

–

SLE a los tres años se correlaciona con SG a los 5 años.

•

La SLE es la variable principal para evaluar las nuevas terapias en el escenario adyuvante

Sargent et al.

J Clin Oncol

. 2005;23:8664.

CCR: Tratamiento adyuvante

Supervivencia Global a 5 años Estadío I Estadío II Estadío III Estadío IV 85 –95% 60 –80% 30 –60% <5% Beneficio absoluto (3 –5 años) SG: 8% (5 –19%) SLR: 9% (7–16%) Beneficio relativo: índice de riesgo (3–5 años) Recurrencia: 16 –35% Mortalidad: 12–22% Adapted from O’Connell In: ASCO Educational Book 1994

Cambios en el Tratamiento adyuvante del cáncer colorectal

• Qué avances en el tratamiento del CCR m se pueden aplicar a las etapas tempranas?

• Así curaremos más pacientes en estadios II/III del cáncer de colon?

FOLFOX: Tratamiento Efectivo en todas las situaciones del Cáncer Colorectal

SLE: 4.6 m RR: 12% Mejoría Síntomas 30% SG: 9.8 m SLE: 5.6 m RR: 9.6% Mejoría Síntomas 28% SG:19.5 m SLE: 8.7 m RR: 45% 23% reducción del riesgo de recaída Goldberg R, et al. J Clin Oncol 2004;22:23-30; Rothenberg M, et al. J Clin Oncol 2003;11:2059-60; de Gramont A, Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:253 (abst 1015)

Avances en el Tratamiento del Cáncer de Colon

• •

Redución de 10% en el riesgo de muerte a los 5 años.

Aumento supervivencia a los 5 años de 2,3 %.

•

Supervivencia mayor en aquellos pacientes con tratamiento durante más de un año.

5-FU monoquimioterapia: Meta-análisis JAMA 1988 (n= 4700 pacientes)

NSABP C-07 – SLE superior estadío III Oxaliplatino adyuvante

Probabilidad Estimada 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 HR=0.80 (95% CI: 0.66

–0.93) p=0.00234

FLOX 5-FU/LV 4 años DFS (%) (n=1200) (n=1207) 73.2

67.0

Diferencia Absoluta a 4 años: 6.2% 1 2 3 4 Años Kuebler et al. J Clin Oncol 2007 Kuebler et al. Oxaliplatin Combined With Weekly Bolus Fluorouracil and Leucovorin As Surgical Adjuvant Chemotherapy for Stage II and III Colon Cancer: Results From NSABP C-07. J Clin Oncol. 2007;25(16):2198 – 2204. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

MOSAIC – S Global superior Oxaliplatino adyuvante Estadío III

Probabilidad Estimada 1.0

FOLFOX4 (n=672) LV5FU2 6 años OS (%) (n=675) 73.0

68.6

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 HR=0.80 (95% CI: 0.66

–0.98) p=0.0029

2 4 Años 6 8 Diferencia Absoluta a 6 años : 4.4% de Gramont et al. ASCO 2007

C-07

Mosaic

C-07 y Mosaic Beneficio del oxaliplatino

5y S

80.3 %

81.3 % Δ HR

2.0 % 0.85

2.2 % 0.85

Conclusiones: MOSAIC

• •

FOLFOX4 es la primera combinación que demuestra superioridad sobre 5 FU/LV en

adyuvancia

del cáncer de colon (SLE 3 años: 78.2% vs 72.9%) Reducción del riesgo de recurrencia de un 23% (p=0.002)

Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Colon en los Estadios II: ¿Qué Pacientes Tratar?.

Cáncer de Colon: Estadio II Grupo Heterogéneo

• 28% pacientes con CC diagnosticados • 25–30% de los pacientes estadios II recurren en 5 años – IIA: T3 N0 M0 – IIB: T4 N0 M0 • Supervivencia Libre de Enfermedad a 5 años – IIA: 65–73% – IIB: 51–60%

AJCC Cancer Staging Manual 2002 Gill et al. J Clin Oncol 2004

¿Qué enfermos tratar (I)?

• El beneficio para el paciente en estadio II existe.

• Globalmente el beneficio es limitado 3-4 pacientes de cada 100.

• Necesitamos identificar los subgrupos con peor pronóstico y que puedan beneficiarse realmente del tratamiento complementario.

Factores Pronósticos Clásicos

• • • • • • •

T4.

Perforación.

Oclusión.

Componente mucinoso > 50%.

G3.

Invasión venosa intramural.

CEA preoperatorio elevado.

Estudios relevantes

PRO CONTRA Metaanálisis NSABP

Meta análisis IMPACT

Gill (ASCO 2003) NACCP trial

SEER-Medicare (Scharg).

INT 0035 Trial

MOSAIC –Estadío II. No beneficio SG

Probabilidad Estimada 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 1 2 3 4 Años 5 LV5FU2 6 7 8 6 años SG (%) FOLFOX4 (n=451) 86.9

(n=448) 86.8

HR=1.00 (95% CI: 0.71

–1.42) de Gramont et al. ASCO 2007

MOSAIC –Incremento SLE 7.2% en Estadío II de “alto riesgo”

Probabilidad Estimada 1.0

5 años SLE (%) FOLFOX4 (n=286) 82.1

LV5FU2 (n=290) 74.9

0.8

0.6

Ganancia Absoluta : 7.2% HR=0.74 (95% CI: 0.52

–1.06) 0.4

0.2

0.0

0 1 2 3 Años 4 5 6 de Gramont et al. ASCO 2007

Factores Pronósticos Emergentes

• • • • • • DNA Aneuploide.

Micrometástasis en ganglios por PCR.

Niveles TS.

Sobreexpresión de p53.

Alteración 18q (DCC).

Inestabilidad de microsatélite.

Preguntas en Adyuvancia

• • • •

Es útil la QT Adyuvante?

Sí

Cuál es el mejor Esquema?

FOLFOX

Cuál Estadío recibe adyuvancia?

Estadío III y Estadío II de Alto Riesgo

Cuál es el futuro?

Nuevos fármacos, agentes dianas, farmacogenómica (ECOG 5202,18q, MSI)?

Escenario Metastásico

• Qué Hacer????

• Es siempre operable el primario?????

• Qué hacer con las metástasis hepáticas???

Los pacientes no tratados con lesiones metastásicas hepáticas tienen una mediana de supervivencia 6-12 meses



15 35% sobrevive 1 año



27% si las lesiones están en un lóbulo o segmento



60% metástasis únicas

“Historia Natural” después de la Resección Hepática

1.0

Resección R0 (n = 473) 0.8

SLE Resección R1/2 (n = 72) 0.6

43.6 m 0.4

0.2

14.2 m 26.8 m 0.0

0 2 Mortalidad operatoria excluida 4 41% (159) 29% (60) 35% (137) 28% (57) vs.

p < 0.001

6 8 10 años de resección hepática

Scheele J et al Surg Oncol Clin N Amer 2003

Era Moderna: Resecciones Hepáticas Mortalidad Autor # Pac Operatoria Scheele, ‘95 469 Nordlinger , ‘96 1568 Jenkins, ‘97 131 4% 2% 4% Jamison, ‘97 Fong, ‘99 Choti , ’02 280 1001 226 Fernández, ’04 100 Elias, ’05 308 Pawlik , ’05 Wei, ’06 557 423 4% 3% 1% 1% 3% 1% 2% 84 89 93 86 97 93 % Supervivencia ( años) Mediana 1 5 10 (meses) 83 61 81 33 28 25 20 - - 40 31 33 27 37 40 59 32 58 47 20 22 26 28 33 42 46 NR 74 53

Candidatos para Resecciones Quirúrgicas

• • • •

Ausencia de Enfermedad extrahepática no resecable No invasión vascular bilobular Márgenes de resección negativos Reserva hepática adecuada

–

> 20-25% volumen residual funcional

mundo

Historia de los Regímenes Terapéuticos en el Tratamiento de CCR m 25+ 24 18 12 6 0 ~4-6 ~11-12 ~12-14 ~15-17 ~15-20 1960s 1980s 1990s 2000s 5-FU 5-FU biomodulación Irinotecan Oxaliplatino Cetuximab Bevacizumab Panitumumab

Adam et al, Ann Surg 2004

Resecable?

Qué sucede con la Quimioterapia neo-adyuvante en la Enfermedad resecable?

Quimioterapia neo-adyuvante

•

Disminuye el tamaño tumoral

–

Incrementa las tasas de resección

–

Resecciones más seguras

•

Tratamiento sistémica simultáneo de la enfermedad

•

Identificar respondedores de los no-responderos

–

Minimiza los regímenes inefectivos

–

“Diseña” mejores regímenes adyuvantes

Quimioterapia neo-adyuvante

• Aspectos Controversiales – Segura – toxicidad hepática – Ventajas de la Supervivencia?

– Papel de la Quimioterapia adyuvante ?

• Evidencia Significativa de los beneficios de QT neo-adyuvante – Menor tamaño, márgenes seguros

Cuando usar la Quimioterapia neo-adyuvante?

Alto riesgo de Enfermedad metastásica

–

Tumores sincrónicos ILE < 12 meses

–

Más de 4 lesiones o bilobulares

–

Ganglios positivos

–

CEA > 200

–

Lesiones voluminosas

–

Consideraciones Anatómicas

•

Inseguridad de márgenes negativos

•

No hígado residual

Qué QT utilizar para la enfermedad resecable?

Fase III de Bevacizumab en 1ra Línea CCRm

ORR (%) CR PR IFL + Placebo (n=411) 35 2.2 32.5

IFL + Bevacizumab (n=402) 45 3.7

41.2

P Value 0.0036

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235 –42

Primera Línea en CCR avanzado

50 40 30 20 10 0 31 34 45 35 38 38 46 36 47 39 43 39 p=0.60

Colucci et al. JCO 2005 IFL p=0.004

Hurwitz et al. NEJM 2004 XELOX/FOLFOX p=0.99

Saltz et al. JCO 2008 FOLFOX p=0.064

FOLFIRI p=0.0038

Irinotecan-based CTx Bokemeyer et al. ECCO 2007 Van Cutsem et al. ASCO 2007 n.s.

Hecht et al. ASCO GI 2008 ORR = overall response rate; CTx = chemotherapy

Escenario Clínico

Tipo de Tumor

•NSCLC •SCCHN •Colorectal* •Glioblastoma •Breast •Prostate •Ovarian •Esophageal •Pancreatic

Expression EGFR (%)

•40-80 •95 •25-77 •40-60 •14-91 •41-100 •35-70 •35-88 •30-50   Sobre-expresión 75%-89% (Cunningham et al, ‘04; Saltz et al, ‘04) La sobre-expresión se correlaciona con la pobre SV-Pronóstico (Hemming et al, ‘92; Mayer et al ’93)

CCR: la expresión de EGFR no es biomarcador clínico predictivo de eficacia para el uso de terapias anti EGFR (NCCN).

Evidencias Clínicas:

Cetuximab

 BOND I: (Cunningham et al, 2004) Ptes: CCRm Irinotecan-refractarios, 329 ptes Tto: IRI+Cetuximab vs Cetuximab. Rta: RR (%) = 22,9 vs 10,8

p=0.0074

TTP = 4,1 vs 1,5 mo

p= <0.0001

OS = 8.6 mo vs 6.9 mo

p=0.48

Junio ‘04 – Registro (FDA & EMEA): Erbitux + Q (IRI) en CCRm IRI-Refractarios - 2da y 3ra linea Abril ‘06 – Registro (EMEA) locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)

 NCIC-Co 17: (Jonker et al, 2007) Ptes: CCR QT-refractarios, 572 ptes Tto: Cetuximab+ BSC vs BSC.

Rta: OS 6.1 mo vs 4.6 mo

Evidencias Clínicas Previas:

Cetuximab Cx en 1ra linea con Q?

EC randomizados y controlados para demostrar eficacia de Cetuximab en combinación con QT estandar en 1ra –linea para tratar CCRm.

 OPUS (fase II) (‘04): Cx + FOLFOX vs FOLFOX RR = 46 vs 36 %, TTP = 4,1 vs 1,5 mo.

 CRYSTAL (fase III) (‘07): Cx + FOLFIRI vs FOLFIRI PFS = 8,9 vs 8 mo, RR = 46,9 vs 38,7 %.Resección secundaria de met hepáticas ( 9,8 vs 4,5 %).

Mayo ‘08 – Registro (EMEA): Cetuximab en 1ra-Linea en CCR

EMEA recomienda uso de Cetuximab en tratamiento de pacientes con:  Expresión de EGFR y KRAS wild-type mCRC  En combinación con QT  Como un agente simple en pacientes que han fallado al tratamiento con Oxaliplatino e Irinotecan y quienes son intolerantes al Irinotecan.

Otros Biomarcadores: K-ras

 KRAS normal, no mutado o salvaje en 65% CCRm.

 KRAS mutado en 35-45% de CCRm*. (pancreas*, pulmón* adenocarcinoma, vejiga, tiroides).

*alta frecuencia de mutación.

 Status del gen K-ras: predictivo de eficacia para el uso de terapias anti-EGFR en CCR (Cetuximab (Erbitux, Merck), Panitumumab (Vectibix, Amgen), Erlotinib (Tarceva, Roche/OSI Pharmaceuticals), or Gefitinib (Iressa, AstraZeneca) . monoterapia ó c/QT.

K-ras normal K-ras mutado

CRYSTAL: Efectos del estado del K-Ras en la eficacia de la Primera Línea del CCRm Cetuximab 400 mg/m 2 wk 1, 250 mg/m 2 initial dose cycle 1, weekly (n=50) Irinotecan 5-FU mg/m 2 180 mg/m 2 bolus +2400 mg/m 2 40-h CI LV every 2 weeks EGFR-expressing mCRC R Irinotecan 5-FU mg/m 2 180 mg/m 2 bolus + 2400 mg/m 2 40-h CI LV every 2 weeks

•

Estratificación: Regiones

•

ECOG PS Pacientes Aleatorizados: 1217 Van Cutsem, et al. ASCO 2008

70 60 50 40 30 20 10 0 CRYSTAL: Respuesta de acuerdo al Estado de K-Ras Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI 59 43 70 60 50 40 30 20 10 0 36 40 Wild-type p=0.0025

Odds ratio = 1.91

Mutant p=0.46

Odds ratio = 0.80

Van Cutsem, et al. ASCO 2008

Evidencias Clínicas Previas:

Panitumumab

Evidencias Clínicas Previas:

Nimotuzumab

 Tumores sólidos avanzados y refractarios: 13ptes CCR→/17, fase-I Escalado de dosis: 100-800 mg/sem x 6 sem y luego c/ 2 sem x 18 meses (ó tox. limit).

 DCR : 56% (9 ptes), 1 RP (mesotelioma) y 8 SD (CCR).

 mSV: 10 mo y 7,6-media.

 PFS prolongado en 3/16 .

La SD y la Rta al Tto contribuyen a prolongar la supervivencia, mientras que la respuesta tumoral por sí sola no es un indicador surrogado adecuado de respuesta.

(Masson y cols, 2008, Canadá)

Evidencias Clínicas Previas:

Nimotuzumab

 CCRm QT-refractarios (61ptes, fase-II, abierto, aleatorizado) 2008,Canadá, YMB: → Nimo (400mg/sem x 12 sem y luego quincenal hasta progresion)

BOND MABEL LABEL ELSIE YM RR (%) DCR (%) mTTP (w) mOS (95%CI) 22.9

55.5

18 8.6 (7.6 9.6) 20.1

45.2

14.1

9.2 (8.6 9.8) 26.6

55.7

17.4

9.2

(7.9 10.8) 13.8

49.6

12.1

9.5

(7.1 11.7) 3.4

50 12 9.3

(5.5-IND)

 Diferencias en la población de pacientes (solamente)  SG y TPP parecen ser comparables a los controles históricos  Diferencias moleculares entre Nimotuzumab y otros anti-EGF-R son consideraciones importantes para el desarrollo del producto

Eventos Adversos (hR3)

Tumores sólidos avanzados y refractarios  (dose-escalating up to 800 mg) fatiga, nauseas, escalofríos y vómitos y casi en su totalidad de intensidad ligera y moderada (G-1 y 2).

 1 EA G-3: fatiga (100 mg, en la primera infusión) CCRm QT-refractarios →

YMB N=60 % Any related AE Alopecia Asthenia Diarrhea Fatigue Nausea Vomiting 7 7 15 33 13 7 MABEL N=1147 % 23 23 67 22 41 28

Mecanismo de acción

Cetuximab (Mab de alta afinidad): acne-like skin rash se correlaciona con una buena respuesta al tratamiento

(Saltz y cols, 2003; Cunningham y cols, 2004; Perez-Soler y Saltz, 2005; Jonker y cols, 2007)

Cerca del 5% de pacientes desarrollan reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento. La mitad de ellas son reacciones severas.

Nimotuzumab (Mab de afinidad intermedia): Hasta 800 mg no produce rash cutáneo severo ¿Dosis mayores de nimotuzumab pueden llegar a inducir rash cutáneo y convertir este indicador en un predictor de respuesta clínica?