Transcript AstorgaMeet01 - Oncología Clínica / Hematología

15 Minutos Sobre Terapia
Adyuvante en Cáncer del Pulmón
de Células No Pequeñas
Mauricio Lema, MD
Oncología Clínica / Hematología
Director Médico
Clínica de Oncología Astorga
Medellín, Colombia
Oncología Clínica / Hematología
Clínica SOMA
Medellín, Colombia
Conflictos de Interés: Mauricio Lema
 Ninguno para esta conferencia
Terapia adyuvante
 Terapia sistémica que se administra después de cirugía (o
radioterapia) potencialmente curativa
 Incrementa supervivencia erradicando micrometástasis no
reseca(das/bles)
 Cuando se administra ANTES de la terapia locorregional
potencialmente curativa se denomina NEOADYUVANTE
Tratamiento Adyuvante en Cáncer
del Pulmón de Células No
Pequeñas
- NSCLC -
Funciona la quimioterapia en NSCLC E IV?
Año
Supervivencia
mediana, Meses
Supervivencia a
1-año, %
Supervivencia a 2años, %
1980s
4-6
10
--
2000
8
30-35
10-15
2005 (adeno, sin
12
50
20
metástasis cerebrales)
Meta-análisis de quimioterapia con
Cisplatino en NSCLC
 8 estudios clínicos basados en cisplatino (n = 1394)
– Pacientes aleatorizados a Cirugía sóla o Cirugía +
Quimioterapia
 Reducción del 13% en el riesgo de muerte en el grupo de
pacientes tratados con cirugía + quimioterapia adyuvante
vs cirugía sóla (P = .08)
Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 1995;311:889-890.
Cisplatino
Estructura
(cis)-dicloro-diamino-platino (DDP)
Mecanismo de acción
Similar a los alquilantes
Dosis usual (NSCLC)
70-100 mg/m2/día 1, IV, cada 3 semanas
Toxicidades importantes
Combina con
Riñón, oído, nervio periférico, potasio, magnesio,
náuseas y vómito
Vinorelbina, Etopósido, Paclitaxel, Vinblastina
IALT: Terapia basada en Cisplatino luego
de resección en NSCLC
Pacientes con
NSCLC estadío
I-III de 18-75 años de
edad, sin historia de
cáncer, después de
una resección
quirúrgica completa*
Quimioterapia basada en Cisplatino†
(n = 932)
No quimioterapia
(n = 935)
(N = 1867)
*Radioterapia postoperatoria permitida.
†Regímenes de quimioterapia: etoposido: 56.5%; vinorelbina: 26.8%; vinblastina: 11.0%;
vindesina: 5.8%.
Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350:351-360.
IALT: Beneficio en Supervivencia
Observado con la Quimioterapia
Desenlace
Quimioterapia
(n = 932)
Control
(n = 935)
P
Supervivencia mediana (meses)
50.8
44.4
< .03
DFS* mediana (meses)
40.2
30.5
< .003
Supervivencia a 5-años, %
44.5
40.4
< .03
DFS a 5-años, %
39.4
34.3
< .003
*DFS (Disease-Free Survival): Supervivencia libre de enfermedad
Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350:351-360. Le Chevalier T, et al. ASCO 2003. Abstract 6.
ANITA: Vinorelbina + Cisplatino
Adyuvante vs Observación

Abierto, Multicéntrico

Delta esperada en la supervivencia global a 2 años: 10%

Muertes esperadas: 466 eventos
Estratificado por Centro,
Estadío, e Histología
Pacientes con NSCLC
estadío
IB-IIIA de 18-75 años de
edad, sin malignidad
previa, después de una
resección completa*
Vinorelbina 30 mg/m2 IV cada semana x 16 +
Cisplatino 100 mg/m2 IV on Días 1, 29, 57, 85
(n = 407)
(N = 840)
Observación
(n = 433)
*Radioterapia postoperatoria permitida.
Douillard JY, et al. Lancet Oncol. 2006;7:719-727.
Cisplatino
Estructura
(cis)-dicloro-diamino-platino (DDP)
Mecanismo de acción
Similar a los alquilantes (Daño DNA)
Dosis usual (NSCLC)
70-100 mg/m2/día 1, IV, cada 3 semanas
Toxicidades importantes
Combina con
Riñón, oído, nervio periférico, potasio, magnesio,
náuseas y vómito
Vinorelbina, Etopósido, Paclitaxel, Vinblastina
Vinorelbina
Estructura
Alcaloide de la vinca
Mecanismo de acción
Veneno del microtúbulo (Interfiere con la mitosis)
Dosis usual (NSCLC)
25 mg/m2/semana, IV
Toxicidades importantes
Combina con
Neuropatía periférica, mielosupresión, dolor en la
infusión, constipación, vesicancia
Cisplatino
ANITA: Beneficio en la Supervivencia con
Cisplatino + Vinorelbina
Supervivencia (%)
100
Mediana, meses
75
Obs
Vinorelbina +
Cisplatino
43.7
65.7
P
HR (95% CI)
.017
0.80 (0.66-0.96)
50
Quimioterapia
25
Observación
0
0
20
40
60
80
100
Meses después de la asignación aleatoria
Reprinted from The Lancet Oncology, 7, Douillard JY, et al, Adyuvante vinorelbine plus cisplatin versus observation in
patients with completely resected Estadío IB–IIIA non-small cell lung cancer (Adyuvante Navelbine International Trialist
Association [ANITA]): a randomised controlled trial, 719-727, 2006.
JBR.10: Vinorelbina + Cisplatino
Adyuvante en NSCLC Resecado
Estratificado por Estado Nodal
(N0/N1), y por Mutación del RAS
(neg/pos/desconocido)
Pacientes con NSCLC
completamente
resecado: T2N0, T1N1,
or T2N1;
ECOG PS 0/1
(N = 482)
Vinorelbina 25 mg/m2*
Semanal por 16 wks +
Cisplatino 50 mg/m2 on Días 1, 8
cada 4 semanas for 4 ciclos
(n = 242)
Seguimiento
Mediano: 5.1 años
Observación
(n = 240)
Seguimiento
Mediano: 5.3 años
*La dosis fue de 30 mg/m2 para los primeros 18 pacientes; se redujo por toxicidad hematológica.
Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352:2589-2597.
JBR.10: Beneficio en Supervivencia con
Cisplatino + Vinorelbina
100
Vinorelbina + cisplatino
Observación
Supervivencia (%)
80
69%
60
54%
40
20
P = .03
0
0
2
4
6
Años
Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352:2589-2597.
8
10
CALGB 9633: Quimioterapia adyuvante en
NSCLC Estadíos IB
Estratificado por Escamocelular vs
Otros; Pobremente diferenciado vs
Otros; Mediastinoscopia: Si/No
Pacientes con NSCLC
completamente
resecados T2N0M0
Estadío IB
Quimioterapia adyuvante
Paclitaxel 200 mg/m2 IV +
Carboplatinoo AUC 6
4 ciclos en 12 wks
(n = 173)
(N = 344)
Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5043-5051.
Observación
(n = 171)
Carboplatino
Estructura
Estructura orgánica con platino
Mecanismo de acción
Similar a los alquilantes (Daño DNA)
Dosis usual (NSCLC)
AUC 6, IV, cada 3 semanas
Toxicidades importantes
Combina con
Náuseas y vómito, mielosupresión, trombocitopenia
Paclitaxel
Paclitaxel
Estructura
Taxano
Mecanismo de acción
Veneno del microtúbulo (Interfiere con la mitosis)
Dosis usual (NSCLC)
200 mg/m2/día 1, IV, cada 3 semanas
Toxicidades importantes
Combina con
Neuropatía periférica, mielosupresión, dolor en la
infusión, constipación, vesicancia
Cisplatino
CALGB 9633: Quimioterapia Adyuvante en
NSCLC Estadío IB
1.0
Quimioterapia (n = 173)
Supervivencia (%)
Control (n = 171)
0.8
0.6
0.4
Quimioterapia
Observación
95
78
OS mediana, m
0.2
P
.125
HR (90% CI)
0.83 (0.64-1.08)
0
0
20
40
60
Meses
Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5043-5051.
80
100
120
CALGB 1B Estudio Adyuvante:
Único
Estudios “Positivos” con Quimioterapia
Adyuvante NSCLC resecados
Estudio
Medicamento
n
5-A OS, %
HR
IALT[1]
IB-IIIA
Cirugía
Cis + VP16/vinca
935
932
40.4
44.5
0.86
CALGB[2]
IB
Cirugía
Carbo/paclitaxel
171
173
58.0
60.0
0.83
JBR.10[3]
IB-II
Cirugía
Cis/vinorelbine
240
242
54.0
69.0
0.69
ANITA[4,5]
IB, II, IIIA
Cirugía
Cis/vinorelbine
433
407
43.0
51.0
0.80
*OS: Supervivencia Global.
1. Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350:351-360. 2. Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26:50435051. 3. Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352:2589-2597. 4. Douillard JY, et al. Lancet Oncol.
2006;7:719-727. 5. Douillard JY, et al. ASCO 2005. Abstract 7013.
Adyuvante Quimioterapia Use and
Survival for NSCLC Pts With Surgical
Resection
 Uptake of Adyuvante Quimioterapia examined in patients in
Ontario diagnosed from 2001-2006 who underwent surgical
resection (N = 6304)
 Proportion of patients receiving Adyuvante Quimioterapia
increased from 7% in 2001-2003 time period to 31% in 20042006 time period (P < .001)
– Uptakes coincided with data presented at annual ASCO
conferences
 Rate of hospitalization did not increase with uptake of
Adyuvante therapy
 Significant improvement in 4-yr OS with uptake of Adyuvante
Quimioterapia from 52.5% to 56.1% (P = .001)
Booth CM, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3472-3478.
Quimioterapia adyuvante: Para todos?
 Estadío
 Quimioterapia
 Dura el efecto?
JBR.10: Supervivencia por Estadío
Estadío II NSCLC
100
100
80
80
Observación
60
Vinorelbina + cisplatino
40
20
Supervivencia (%)
Supervivencia (%)
Estadío IB NSCLC
Vinorelbina +
cisplatino
60
40
Observación
20
P = .79
P = .004
0
0
0
2
4
6
8
10
Yrs
Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352:2589-2597.
0
2
4
6
Yrs
8
10
IALT: Interacción con el estadío
HR
Estadío I
P = .41
Estadío II
Estadío III
Efecto total
A favor de Quimioterapia
0.86 1.00
Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350:351-360.
A faor del Control
ANITA: Supervivencia por Estadío
Estadío I
Supervivencia
1.00
0.75
0.50
Obs
VInorelbina + Cisplatino
0.25
0
0
20
40
60
80
100
120
Estadío
HR
P
Estadío I
NR
NS
Estadío II
NR
NR
Estadío IIIA*
0.54
< .001
*Estadío IIIA vs IB-II.
Meses
Estadío IIIA
Supervivencia
Supervivencia
Estadío II
1.00
0.75
0.50
Obs
Observation
VInorelbina
+ Cisplatino
0.25
0
0
20
Quimioterapia
40
60
80
Obs
VInorelbina + Cisplatino
1.00
0.75
0.50
0.25
0
100
Meses
Douillard JY, et al. ASCO 2005. Abstract 7013.
120
0
20
40
60
80
Meses
100
120
CALGB 9633: Supervivencia por Tamaño
Tumoral
Tumor ≥ 4 cm
Quimioterapia (n = 99)
Control (n = 97)
0.8
0.6
0.4
HR: 0.69
90% CI: 0.48-0.99
P = .043
0.2
0
Quimioterapia (n = 63)
Control (n = 71)
1.0
Supervivencia
1.0
Supervivencia
Tumor < 4 cm
0.8
0.6
0.4
HR: 1.12
90% CI: 0.75-1.07
P = .32
0.2
0
0
20 40 60 80 100 120
Meses
Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5043-5051.
0
20 40 60 80 100 120
Meses
Supervivencia (%)
Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung
Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled
analysis of five randomized clinical trials including
4.584 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24:
366s (abstr. 7008).
Quimioterapia (Cisplatino + Otro)
61
Observación
48.8
57
45.5
Información de pacientes
individuales de quimioterapia
basada en cisplatino
5 Ensayos clínicos
Seguimiento mediano
Resultados
Global
ALPI, ANITA, BLT, IALT,
JBR.10
4584 pacientes
5.1 años (3.1-5.9)
HR
5
Tiempo (años)
0.89 (0.82-0.96, p <0.005)
IA
1.41 (0.96-2.09)
IB
0.93 (0.78-1.10)
II
0.83 (0.73-0.95)
III
0.83 (0.73-0.95)
LemaTeachFiles® - 2007
LACE Meta-Análisis de Quimioterapia
Adyuvante: Efecto de Quimioterapia y
Estadío
Categoría
No. Muertos/
HR for OS
No. Pacientes (Quimio vs Control)
HR (95% CI)
Estadío IA
104/347
1.40 (0.95-2.06)
Estadío IB
515/1371
0.93 (0.78-1.10)
Estadío II
893/1616
0.83 (0.73-0.95)
Test for trend: P = .04
Estadío III
878/1247
0.5
1.0
1.5
2.0
Quimioterapia Better
Control Better
0.83 (0.72-0.94)
2.5
 Quimioterapia puede ser lesiva para Estadío IA, pero los Estadíos IA
no se les ofreció a menudo la mejor combinación cisplatino +
vinorelbina (13% de Estadío IA vs 43% para otros Estadíos)
Pignon JP, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3552-3559.
Estudios “Positivos” con Quimioterapia
Adyuvante NSCLC resecados
Estudio
Medicamento
n
5-A OS, %
HR
IALT[1]
IB-IIIA
Cirugía
Cis + VP16/vinca
935
932
40.4
44.5
0.86
CALGB[2]
IB
Cirugía
Carbo/paclitaxel
171
173
58.0
60.0
0.83
JBR.10[3]
IB-II
Cirugía
Cis/vinorelbine
240
242
54.0
69.0
0.69
ANITA[4,5]
IB, II, IIIA
Cirugía
Cis/vinorelbine
433
407
43.0
51.0
0.80
*OS: Supervivencia Global.
1. Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350:351-360. 2. Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26:50435051. 3. Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352:2589-2597. 4. Douillard JY, et al. Lancet Oncol.
2006;7:719-727. 5. Douillard JY, et al. ASCO 2005. Abstract 7013.
NATCH – Estudio Fase III: Adyuvante vs
PreOperatoria (Paclitaxel/Carboplatinoo)
vs Cirugía Sóla
Estratificada por Tamaño
(< 3 vs 3-5 vs > 5 cm) y edad
(≤ 60 vs > 60 años)
Pacientes no tratados con
NSCLC resecable
Estadío IA
(T > 2 cm), IB, II y T3N1
Cirugía
(n = 212)
Paclitaxel
200 mg/m2 +
Carboplatino
AUC 6
cada 3 semanas
por 3 ciclos
(n = 201)
Cirugía
(n = 181)
(N = 624)
 Desenlace Principal: DFS a 5-años
 Desenlaces Secundarios: toxicidad,
OS, biomarker analysis
Felip E, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3138-3145.
Cirugía
(n = 211)
Paclitaxel
200 mg/m2 +
Carboplatino
AUC 6
cada 3
semanas por 3
ciclos
(n = 139)
Adyuvante vs Preop
Paclitaxel/Carboplatino vs Cirugía: NATCH
 Tendencia hacia DFS superior
con Quimio Preoperatoria
Deselance
Brazo
3-Yr
DFS, %
5-Añ
DFS, %
5-Añ
OS, %
Median
a OS,
Meses
 No diferencia en la
supervivencia
Cirugía
41.9
34.1
44
48.8
Quemio →
Cirugía
48.4
38.3
46.6
55.2
 Más pacientes en el brazo
preoperatorio recibieron
quimioterapia
Cirugía →
Quimio
44.9
36.6
45.5
50.3
– DFS: 4.2% a los 5-Años
 Desenlaces quirúrgicos
similares en los tres grupos
Felip E, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3138-3145. Felip E, et al. ASCO 2009. Abstract 7500.
NATCH: Estadíos Clínicos
Estadío Clínico,
%
Quimioterapia
Preop
(n = 199)
Cirugía
(n = 210)
Quimioterapia
Adyuvante
(n = 210)
T1N0
8.0
9.5
14.3
T2N0
66.3
63.8
63.3
T1N1
2.0
0.5
1.4
T2N1
12.1
11.9
11.9
T3N0
9.1
12.4
8.6
T3N1
2.0
1.9
0.5
T4N0*
0.5
--
--
*Paciente no elegible.
Felip E, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3138-3145.
JBR.10: Actualización de la Supervivencia,
y Supervivencia por Estadío y Tamaño T
 La supervivencia a largo
plazo (seguimiento mediano
> 9 años) fue superior con
quimioterapia

– Puede estar limitado a Estadío II, y
Estadío IB voluminoso(≥ 4 cm).
Estadío
 Supervivencia Mediana: 7.8
año vs 6 años con
Quimioterapia vs
observación,
respectivamente
– HR: 0.78 (95% CI: 0.610.99; P = .04)
Beneficio que persiste > 12 yrs

Supervivencia Mediana - Años
Vin/Cis
Obs
P
Estadío II
6.8
3.6
.01
Estadío IB
9.8
11.0
.87
 T < 4 cm
7.6
11.2
.07
 T ≥ 4 cm
NR
9.8
.13
Incremento significativo en las
muertes asociadas a enfermedad (P
= .027), pero muertes no
relacionadas con neoplasia similar
(P = .660)
Vincent MD, et al. ASCO 2009. Abstract 7501. Graphic reproduced with permission.
Quimioterapia adyuvante: Lecciones
aprendidas
 Agentes
– El Platino seleccionado es importante
– Probablemente Cisplatino
– No hay un estudio con potencia suficiente con Carboplatino
– La Vinorelbina es eficaz
– No hay información suficiente con otros medicamentos junto con
cisplatino
 Estadío
– II-IIIA
– IB continúa siendo controvertido
Cáncer de Páncreas: Viven más de
3 meses
Mauricio Lema, MD
Oncología Clínica / Hematología
Director Médico
Clínica de Oncología Astorga
Medellín, Colombia
Oncología Clínica / Hematología
Clínica SOMA
Medellín, Colombia
Conflictos de Interés: Mauricio Lema
 Ninguno para esta conferencia
Cáncer de páncreas - Colombia
Explica el 3.5% de las muertes por cáncer en Colombia (10º causa de mortalidad)
Aprox. 1500/año
Registro poblacional de cáncer de Cali: http://rpcc.univalle.edu.co/es/index.php
Cáncer de páncreas
Distribución por estadío
Supervivencia mediana
60% 10% - Temprano
Metastásico
30% - Localmente
Temprano
• 15-19 meses
Localmente
avanzado
• 9-12 meses
Metastásico
• 3-6 meses
avanzado
•Page  37
•YOUR LOGO
Cáncer de páncreas: Evolución del tratamiento
•Adyuvancia / Metastásico
Quimiorradioter
apia adyuvante
con FU (GITSG,
1985)
1985
Radioterapia
adyuvante
supérflua –
(ESPAC)
1997
Gemcitabina
mejor que FU en
enfermedad
metastásica
(Burris, et al.)
•Page  38
Gemcitabina
adyuvante
menos tóxica
que FU –
(ESPAC 3)
2004
2010
Quimioterapia
adyuvante mejor
que
Observación –
(CONKO-01)
FOLFOXIRI
mejor que
Gemcitabina en
enfermedad
metastásica
(PRODIGE)
•YOUR LOGO
Cáncer de Páncreas Metastásico
- Quimioterapia con intención
paliativa -
Gemcitabina
Estructura
Mecanismo de acción
Dosis usual
Toxicidades importantes
Combina con
Similar a la citidina
Antimetabolito (interfiere con síntesis de DNA)
1000 mg/m2/día 1, 8 y 15, IV, ciclo cada 4 semanas
Astenia, trombocitopenia
Cisplatino / Carboplatino / Oxaliplatino
Fluoruracilo
Estructura
Mecanismo de acción
Dosis usual
Toxicidades importantes
Combina con
Similar al uracilo
Antimetabolito (interfiere con síntesis de DNA)
425 mg/m2/día 1-5, IV en bolo, ciclo cada 4 semanas; 400
mg/m2/día 1, IV en bolo, seguido por 2400 mg/m2/día en infusión
de 46 horas, ciclo cada 2 semanas
Diarrea, mucositis, mielosupresión
Folinato (antes de) / Oxaliplatino / Irinotecán
Irinotecán
Estructura
Mecanismo de acción
Dosis usual
Toxicidades importantes
Combina con
Camptotecina
Inhibidor de la topoisomerasa 1
180 mg/m2/día 1, IV, ciclo cada 2 semanas
Diarrea, mielosupresión, alopecia
Fluoruracilo / Oxaliplatino / Agentes Biológicos
Oxaliplatino
Estructura
Mecanismo de acción
Compuesto orgnánico con platino
Antimetabolito (interfiere con síntesis de DNA)
Dosis usual
85 mg/m2, IV, ciclo cada 2 semanas
Toxicidades importantes
Neurotoxicidad, mielosupresión
Combina con
Fluoruracilo / Gemcitabina / Irinotecán / Biológicos
Burris: Gemcitabina vs FU en Cáncer de
Páncreas Metastásico
Cáncer de páncreas
avanzado,
sintomático
(n = 126)
Gemcitabina*
FULV*
*Gemcitabina: 1000 mg/m2 IV cada semana x7, seguido por 1 semana de descanso. Seguido por Gemcitabina semanal x3, de cada 4 semanas
FULV: Folinato de calcio 20 mg/m2/día seguido por FU (Fluoruracilo) 425 mg/m 2/día en bolo x5 días, cada 4 semanas, hasta progresión

Desenlace principal: Beneficio Clínico (índice compuesto por control del dolor,
desempeño y peso). Se requiere de la mejoría de 1 parámetro por más de 1 mes, sin el
deterioro de otros.
– Gemcitabina: 22% vs FU: 4% (p=0.002)
– Supervivencia mediana: 5.6 vs 4.1 meses, a favor de Gemcitabina (p=0.002)
– Supervivencia al año: 18% vs 2%, a favor de la Gemcitabina
Referencia: Burris HA, et al. JCO 15; 2403, 1997
Irinotecan Plus Gemcitabine Results in No Survival
Advantage Compared With Gemcitabine Monotherapy in Patients
With Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer Despite
Increased Tumor Response Rate
Estratificado por
Desempeño, Extensión
de la enfermedad,
Radioterapia previa
Pacientes con
cáncer de
páncreas
localmente
avanzado o
metastásico
Pacientes seguidos
cada mes por 1 año, y
cada 3 meses en
adelante
Gemcitabina + Irinotecan
(n = 173)
Gemcitabina
(n = 169)
(N = 360)
Se continúa
tratamiento hasta
progresión de la
enfermedad,
toxicidad, pérdida de
adherencia o retiro del
consentimiento.
IV = intravenous
Gemcitabine + Irinotecan: 1000 mg/m2 gemcitabina en 30-min IV seguido por 100 mg/m2 irinotecan IV en 90
mins, en Días 1 y 8 de cada ciclo de 3 semanas.
Gemcitabina: 1000 mg/m2 cada semana por 7 weeks durante el ciclo de inducción de 8 semanas, seguido
por cada semana x3 en ciclo de cada 4 semanas
Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, et al.
J Clin Oncol. 2004;22:3776-3783.
Resultados
 En el subgrupo pequeño de enfermedad localmente avanzada (n = 51)
– La terapia combinada incrementó el tiempo a la progresión (TTP)
– La supervivencia mediana favoreción la monoterapia (NS)
Desenlace, meses (rango)
Irinotecan/Gemcitabina
(95% CI)
Gemcitabina
(95% CI)
P
Supervivencia mediana
6.3 (4.7-7.5)
6.6 (5.2-7.8)
.789
Supervivencia mediana en enfermedad
localmente avanzada
9.8 (7.8-15.5)
11.7 (8.7-15.2)
--
Supervivencia libre de progresión al
tratamiento
3.5 (2.8-4.2)
3.0 (2.5-3.7)
.352
Supervivencia mediana libre de
progresión al tratamiento en
enfermedad localmente avanzada
7.7 (5.3-12.1)
3.9 (2.4-5.9)
.017
Rocha Lima CM, et al. J Clin Oncol. 2004; 22:3776-3783.
PRODIGE: Gemcitabina vs FOLFIRINOX en
Cáncer de Páncreas Metastásico
Cáncer de páncreas
avanzado,
sintomático, PS 0/1,
(n = 342)
Gemcitabina*
FOLFIRINOX*
*Gemcitabina: 1000 mg/m2 IV cada semana x7, seguido por 1 semana de descanso. Seguido por Gemcitabina semanal x3, de cada 4 semanas
FOLFIRINOX: Oxaliplatino 85 mg/m 2/día 1, Irinotecán 180 mg/m2/día 1, seguido por Folinato de calcio 400 mg/m 2/día 1 seguido por FU
(Fluoruracilo) 400 mg/m 2/día en bolo, seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m 2 en infusión de 46 horas, cada 2 semanas, hasta progresión


Supervivencia Global (mediana)
– FOLFIRINOX: 11 meses vs Gemcitabina: 6.8 meses (p=0.001, HR: 0.57)
Supervivencia libre de progresión
– FOLFIRINOX: 6.4 meses vs Gemcitabina: 3.3 meses (p=0.001, HR: 0.47)

Respuesta objetiva
– FOLFIRINOX 31.6% vs 9.4% (p=0.001)

Toxicidad mayor con FOLFIRINOX (Neutropenia febril 5.4%)
Referencia: Conroy T, et al. NEJM, 2011;364:1817-25
Cáncer de Páncreas Resecable
- Quimiorradioterapia adyuvante -
GITSG: Quimiorradioterapia, seguida por
fluoruracilo vs Observación – (1985)
Pacientes con cáncer
de páncreas
resecable
Radioterapia* + Fluoruracilo, seguido
Por Fluoruracilo x 2 años
(N = 43)
Observación
*Radioterapia: En curso dividido – dosis total de 40 Gy
 Supervivencia Mediana
– 20 meses vs 11 meses, a favor de quimiorradioterapia
 Supervivencia a 2 años
– 43% vs 18%, a favor de quimiorradioterapia
Referencia:
Cáncer de páncreas: Quimiorradioterapia
adyuvante
Estudio
Cirugía sóla
(OS mediana, m)
Quimiorradioterapia
adyuvante
(OS mediana, m)
P
13.5
19.5
0.003
EORTC (n=218)
19.0
24.5
0.208
ESPAC-1 (n=541)
14.0
15.5
NS
GITSG (n=43)
11.0
20.0
0.03
No aleatorizado
Yeo (n=174)
Aleatorizados
EORTC: Quimiorradioterapia vs
Observación – (1999)
Pacientes con cáncer
de páncreas
resecable (incluyeron
tumores ampulares)
(N = 218)
Quimiorradioterapia* con fluoruracilo
Observación
*Radioterapia: En curso dividido – dosis total de 40 Gy



Supervivencia Mediana
– 24.5 meses vs 19 meses, (p=0.21)
Supervivencia a 2 años
– 41% vs 51%, (p=0.21)
Superioridad en tumores de la cabeza del páncreas
– Supervivencia a 2 años: 34% vs 26% (p=009)
– Supervivencia mediana 17.1 meses vs 12.6 meses
Referencia:
A randomized trial of
chemoradiotherapy and
chemotherapy after resection of
pancreatic cancer
Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al.
N Engl J Med. 2004;350:1200-1210.
Consideraciones
 El cáncer de páncreas tiene un mal pronóstico
– Supervivencia a 5 años del 4%, o menos
 La resección quirúrgica mejora la supervivencia pero el
pronóstico sigue siendo malo
 Los estudios aleatorizados muestran beneficios con
quimioterapia y radioquimioterapia adyuvante
– Pero los resultados no son uniformes
•Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:1200-1210.
Diseño del Estudio - ESPAC
Prospectivo, Aleatorizado, Multicéntrico, Grande
European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC)
Observación
n = 69
Adenocarcinoma
de páncreas
potencialmente
resecable
N = 289
Quimioterapia
FULV en bolo, cada 4 semanas x6 meses
n = 75
Quimiorradioterapia
10 fracciones de Radioterapia en 2 semanas (20 Gy) + 2
dosis de fluoruracilo
n = 73
Quimiorradioterapia y quimioterapia
Radioterapia + FU (20 Gy) + FULV x 6 meses
n = 72
Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:1200-1210.
Seguimiento
Mediano
47 meses
Baseline Characteristics
Characteristic
Received
Chemoradiotherapy
(n = 145)
No
Chemoradiotherapy
(n = 144)
Received
Chemotherapy
(n = 147)
No
Chemotherapy
(n = 142)
79 (54)
91 (63)
82 (56)
88 (62)
Median age, yrs
62
61
61
61
Negative resection
margins, %
81
84
81
84
Negative nodal
status, %
41
42
46
36
Maximal tumor
size, cm
3.0
3.0
3.0
3.0
No local invasion
at surgery, %
70
71
72
68
Male, n (%)
•Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:1200-1210.
Quimioterapia vs No quimioterapia
 Quimioterapia se asocia a una mejor supervivencia
– Supervivencia mediana
– 20.1 meses con quimioterapia
– 15.1 meses sin quimioterapia
 Recurrencia de la enfermedad
– Menos común, menos rápida con quimioterapia
– 72% con una mediana de 15.3 meses con quimioterapia
– 81% con una media de 9.4 meses sin quimioterapia
•Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:1200-1210.
Quimiorradioterapia vs No
quimiorradioterapia
 Quimiorradioterapia asociada a menor supervivencia
– Supervivencia mediana
– 15.9 meses con quimiorradioterapia
– 17.9 meses sin quimiorradioterapia
 Recurrencia de la enfermedad
– Más frecuente, más rápica con quimiorradioterapia
– 82% con una median de 10.7 meses con quimiorradioterapia
– 70% con una mediana de 15.2 meses sin quimiorradioterapia
•Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:1200-1210.
Conclusiones
 La quimioterapia de mantenimiento incrementa la supervivencia
en pacientes con cáncer de páncreas resecado
 Sin embargo, la combinación de quimioterapia con radioterapia
puede disminuir la supervivencia
 El estándar de tratamiento en pacientes con cáncer de
páncreas resecable debe incluir quimioterapia adyuvante
•Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:1200-1210.
RTOG 9704: Quimiorradioterapia con FU +
(Gemcitabina vs FU adyuvante)
Pacientes con cáncer
de páncreas
T1-T4 N0-N1 MO)
(N = 442)
FU x1 mes, seguido por XRT+FU,
seguido por FU x 3meses*
Gemcitabina x1 mes,
seguido por XRT+FU, seguido por
Gemcitabina x 3 meses
*Gemcitabina: 1000 mg/m2 IV cada semana x3 (antes de RT), y por 12 semanas (después de RT)
FU (Fluoruracilo) 250 mg/m2/día en infusión continua por 3 semanas (antes de RT) y por 3 meses (después de RT)
XRT: 50.4 Gy + FU 250 mg/m2/día en infusión continua durante la radioterapia

No diferencia en la supervivencia al analizar todos los grupos
– Sin embargo, los pacientes con tumores de la cabeza de páncreas mostraron
incremento de la supervivencia a favor de gemcitabina
– Supervivencia mediana: 36.9 meses vs 20.6 meses (p=0.047, HR: 0.79)
– Supervivencia a 3 años: 32% vs 21%
Referencia: -, 2006
Cáncer de Páncreas Resecable
- Quimioterapia adyuvante -
CONKO-001: Quimioterapia vs Observación
Pacientes con cáncer
de páncreas
resecable (R0 o R1)
(N = 368)
Gemcitabina*
Observación
*Gemcitabina: 1000 mg/m2 IV cada semana x3. Se repite ciclo cada 4 semanas, x6

Supervivencia libre de enfermedad (DFS) Mediana
– 13.4 meses vs 6.9 meses, a favor de quimioterapia (p=0.001)
– R0: 13.1 meses vs 7.3 meses
– R1: 15.8 meses vs 5.5 meses

Supervivencia mediana
– 22.1 meses vs 20.2 meses, (p=0.06)
– Recaídas en 83% de los pacientes
Referencia: Oettle et al. JAMA, 2007
ESPAC 3: Gemcitabina vs FU adyuvante
Pacientes con cáncer
de páncreas
resecado
Gemcitabina x6 meses*
(n = 1088)
FULV x6 meses*
*Gemcitabina: 1000 mg/m2 IV cada semana x3, se repite ciclo cada 4 semanas, por 6 ciclos.
FULV: Folinato de calcio 20 mg/m2/día seguido por FU (Fluoruracilo) 425 mg/m 2/día en bolo x5 días, cada 4 semanas, por 6 ciclos

No diferencia en la supervivencia al analizar todos los grupos
– Supervivencia mediana: 23 meses en ambos grupos

Gemcitabina con menores eventos adversos serios (7.5% vs 14%), p=0.01
Referencia: Neoptolemos JP, et al. JAMA 310(10); 1073, 2010
Cáncer de páncreas: Evolución del tratamiento
Adyuvancia / Metastásico
Quimiorradioter
apia adyuvante
con FU (GITSG,
1985)
Incremento en la supervivencia
mediana de 11 meses a 23
meses en pacientes resecados
1985
Incremento en la supervivencia
mediana de 3 meses a 11
meses en pacientes con
enfermedad metastásica
1997
Gemcitabina
mejor que FU en
enfermedad
metastásica (Burris, et al.)
Radioterapia
adyuvante
superflua –
(ESPAC)
2004
Gemcitabina
adyuvante
menos tóxica
que FU –
(ESPAC 3)
2010
FOLFOXIRI
mejor que
Gemcitabina en
enfermedad
metastásica
(PRODIGE)
Cáncer de Páncreas
Árbol de decisión
Diagnóstico
Estadío
Opciones
Fluoruracilo
Resecable
Gemcitabina
QuimioRT
Cáncer de páncreas
Metastásico
Gemcitabina
FOLFIRINOX
Diagnóstico histológico:
Adenocarcinoma
Ca 19.9
Mejor enfoque para los localmente
avanzados (M0) – por definir...
Cuándo adicionar RT?
 Controversia
 R1 (?)
FOLFIRINOX sólo para ECOG 0/1
Cáncer de mama triple negativo
Mauricio Lema, MD
Oncología Clínica / Hematología
Director Médico
Clínica de Oncología Astorga
Medellín, Colombia
Oncología Clínica / Hematología
Clínica SOMA
Medellín, Colombia
Conflictos de Interés: Mauricio Lema
 Asesor y Speaker de Bristol-Myers Squibb que
manufacturan Ixabepilona y Paclitaxel
 Asesor y Speaker de Roche que manufacturan
Capecitabina y Bevacizumab
Subtipos de Cáncer de Mama
Tipo
Receptores
hormonales
Her2
Grado
Frecuencia
relativa (%)
Luminal A
ER/PgR+
Her2-
1-2
40
Luminal B / Her2-
ER/PgR+
Her2-
3
25
Luminal B / Her2+
ER/PgR+
Her2+
Cualquiera
Her2+ (no luminal)
ER/PgR-
Her2+
Cualquiera
20
Triple negativo
ER/PgR-
Her2-
Cualquiera
15
*ER/PgR: Receptor de Estrógeno / Receptor de Progesterona

Importancia del cáncer de mama triple negativo
– Es el único subtipo sin una diana terapéutica definida
– Mal pronóstico
– Marcadores moleculares de interés para el cáncer de mama
St. Gallen, 2011.
Cáncer de mama basal-like
 ER cluster: Bajo
 Her2 cluster: Bajo
 Basal cluster: Alto
– Citoqueratinas basales
– EGFR
– c-kit
– Otros
 Muy proliferativo
 Evidencia de inestabilidad
genética
Fenotipo triple negativo y subtipos moléculares
Triple negativo
25% TN sin BL
Baja claudina
Concordancia: 75%
Basal-like
25% BL sin TN
Usualmente Her2+
•Page  69
•YOUR LOGO
Subtipos de Cáncer de Mama, Edad y Raza
Tipo
PreMen AA
(n=260)
PostMen
AA (321)
PreMen
noAA (378)
PostMen
noAA
(n=465)
Luminal A
41%
56%
67%
66%
Luminal B / Her2-
7%
9%
12%
11%
Enriquecido Her2
8%
8%
6%
6%
Basal
27%
16%
15%
9%
No clasificado
13%
11%
10%
8%
*PreMen: Premenopáusica, PostMen: Postemenopáusicas, AA: Afroamericanas

Cáncer de mama Basal-Like más común en
– Jóvenes
– Afroamericanas

Cáncer de mama Luminal A menos común en el mismo grupo de mujeres
Carolina Breast Cancer Study. Millikan et al. Br Cancer Res 2008.
•Probabilidad de supervivencia
En los Pacientes con tumores Triple- Negativos se
observa una tasa de supervivencia mas corta
•(Prueba de Log-Rank)
•otro
•Triple negativo
•Años después del diagnóstico
1.
Dent R, Trudeau M, Pritchard K et al. Triple Negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence.
Clin Cancer Res. 2007;13(15):4429-4434.
Respuesta patológica a antraciclinas y
taxanos por subtipo
Tipo
Enfermedad residual
pCR
Basal-like
58%
42%
Baja Claudina
67%
33%
Enriquecido Her2
63%
37%
Luminal A
98%
2%
Luminal B
85%
15%
Normal-like
76%
24%

Respuesta patológica completa (pCR): 22% (82/369)
Perou et al.
Supervivencia a largo plazo vs Respuesta
a terapia neoadyuvante
Liedtke et al. JCO 2008.
Los pacientes con Cáncer de Mama Triple-Negativo tienden a recaer
dentro de los 3 años, en comparación a los pacientes con cáncer que no
es Triple-Negativo
Después de 3 años, la tasa de recaída en cáncer TN y no-TN es similar
Tasa de riesgo de progresión
La mayoría de los tipos de CMTN
recaen <3 años
Tiempo después de la cirugía (años)
Liedtke C, Mazouni C, Hess K, et al. Response to neoadyuvant therapy and long-term survival in patients with
Triple Negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281.
74
CALGB 9344: AC +/- Paclitaxel adyuvante
Pacientes con cáncer
de mama temprano
de alto riesgo
operable, con
ganglios linfáticos
comprometidos
(N = 3121)
AC x4 seguido por Observación
AC x4 seguiro por Paclitaxel x4*
*AC (había diferentes dosis de Doxorrubicina en el AC), Paclitaxel 175 mg/m2/día 1, cada 3 semanas x4

Supervivencia libre de enfermedad (DFS) a 5 años
– Superior para paclitaxel sobre antraciclinas: 65% vs 70%
 Superioridad en supervivencia global a 5 años a favor de paclitaxel
– 80% vs 77%
 Paclitaxel luego de AC estándar es superior con un HR de 0.72
Referencia: Henderson, IC. et al. J Clin Oncol 21:976–983, 2003
Doxorrubicina
Estructura
Mecanismo de acción
Dosis usual
Toxicidades importantes
Combina con
Antraciclina
Inhibidor de la topoisomerasa 2
60 mg/m2/día 1, IV, ciclo cada 3 semanas
Alopecia, mielosupresión, mucositis, cardiotoxicidad
Ciclofosfamida / Fluoruracilo
Paclitaxel
Estructura
Mecanismo de acción
Dosis usual
Toxicidades importantes
Combina con
Taxano
Veneno de microtúbulo (interfiere con la mitosis)
175 mg/m2/día 1, IV en 3 horas, ciclo cada 3 semanas; 80
mg/m2/día 1, 8 y 15, IV en 1 hora, ciclo cada 3 semanas
Alopecia, mielosupresión, dolores ostoearticulares,
neuropatía periférica
Carboplatino / Gemcitabina
DFS por Her2 y RH
DFS: Supervivencia libre de enfermedad.
CALGB 9344 - Hayes, et al. NEJM 2007.
GEICAM 2006-03: Carboplatino neoadyuvante en
cáncer de mama basal-like (Fase II)
Paciente con cáncer
de mama operable,
basal-like,
quimioterapia
preoperatoria
EC x4 seguido por D x4
EC x4 seguido por DCarbo x4
EC: Epirrubicina 90 mg/m2 + Ciclofosfamida 60 mg/m2; D: Docetaxel: 100 mg/m2 DCarbo:
Docetaxel 75 mg/m2 + Carboplatino: AUC 6

Desenlace principal: Tasa de respuesta patológica completa (Miller & Payne)
– EC-D: 35%
– EC-DCarbo: 30%

El Carboplatino no incrementa la tasa de respuesta, ni la toxicidad
Referencia: Alba E, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1015)
RIBBON-2: QT +/-Bevacizumab en 2nda línea
Cáncer de mama
metastásico, Her2-,
que ya recibieron una
1a línea
(N = 642)
Quimioterapia + Placebo*
2:1 Bevacizumab vs Placebo
Quimioterapia + Bevacizumab
*Quimioterapia podía ser: capecitabina, taxano, vinorelbina o gemcitabina

Supervivencia libre de progresión (PFS) mediana
– Superior para Bevacizumab sobre placebo: 7.2 meses vs 5.1 meses
– HR: 0.78
 No superioridad en supervivencia global
Referencia: Brufsky AM, et al. J Clin Oncol , 2011
Bevacizumab
Estructura
Mecanismo de acción
Dosis usual
Toxicidades importantes
Combina con
Anticuerpo monoclonal
Anti VEGF-A
15 mg/kg/día 1, IV, cada 21 días
Hipertensión, proteinuria, cicatrización retardada,
perforación intestinal, sangrado
Paclitaxel / Capecitabina / Otros
•Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT)
for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON.
•Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)
•Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT)
for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON.
Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)
•Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT)
for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON.
Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)
Estudios Ixabepilona en Cáncer de Mama
Fase II: Agente único ixabepilona en cáncer de mama triplemente refractario
Estudio 081
N=126
Previo Tx con
Antraciclina, taxano y
capecitabina en CMM
Ixabepilona
Objetivo primario:
Respuesta global
Dos Estudios de Fase III: Ixabepilona más capecitabina
Estudio 046
N=752
Resistentes a A/T < 3
líneas
Ixabepilona +
Capecitabina
Capecitabina
Estudio 048
N=1221
Pre- tratados con A/T < 2
líneas
Ixabepilona +
Capecitabina
Objetivo primario:
Supervivencia libre de
progresión (SLP)
Objetivo primario:
Supervivencia global
(OS)
Capecitabina
1. Perez E, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy y Safety of Ixabepilone (BMS-247550) in a Phase II study of patients With
Advanced breast cancer resistant to an Anthracycline, a Taxane, and Capecitabine. J Clin Oncol. 2007; 25(23):3407-3414.
2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After
Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217.
3. Hortobagyi GN, Perez E, Vrdoljak C, et al. Analysis of Overall Survival (OS) among patients (pts) with metastatic breast
cancer (MBC) receiving either ixabepilone (I) plus capecitabine (C) o (C) alone: Results from two randomized phase II
Studies. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Breast Cancer Symposium. May 2008. Chicago, Illinois. Abstract
186.
84
Capecitabina
Estructura
Mecanismo de acción
Similar al uracilo (prodroga oral)
Antimetabolito, interfiere con la síntesis de DNA
Dosis usual
2000 mg/m2/día, días 1-14, PO, cada 21 días
Toxicidades importantes
Diarrea, sindrome mano-pié, mielosupresión
Combina con
Ixabepilona / Agentes Biológicos
Ixabepilona
Estructura
Mecanismo de acción
Epotilona
Veneno de microtúbulo, interfiere con la mitosis
Dosis usual
40 mg/m2, IV, ciclo cada 3 semanas
Toxicidades importantes
Neurotoxicidad, mielosupresión
Combina con
Capecitabina
Capecitabina +/- Ixabepilona en TNBC
refractarias a Antraciclinas y Taxanos
mejoría
(meses)
1.3 meses
14%
mejoría
106%
incremento
•A.
Mediana
2.5 meses
147%
Supervivencia
Total
Tasa de respuesta
SLP
Promedio
(meses)
SLP Promedio
ORR y la SLP fueron calculados en todos los pacientes aleatorizados en el Estudio 046 y los pacientes aleatorizados
para el estrato de la enfermedad medible en el Estudio 048
•b
1.
Todos aleatorizados
Rugo H, et al. Poster presented at the San Antonio Breast cancer Symposium (SABCS) 2008;
December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 3057.
Estudios negativos en Cáncer de Mama
Triple Negativo
 CMF vs CMF + Epirrubicina (Cáncer de mama temprano)1
– CMF es insuficiente, se requiere de la antraciclina
 Carboplatino (Neoadyuvante, Cáncer de mama temprano)2
– No incrementa la tasa de respuesta patológica
 Inhibidor de la PARP-1 (Iniparib)3
– No incrementa la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama
metastásico triple negativo
 Inhibidor de tirosina kinasa antiangiogénico + (Sorafenib)4
– No incrementa la supervivencia libre de progresión
1. Rocca A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1031)
2. Alba E, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1015)
3. O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2011 (suppl; abstr1007).
4. Hudis C et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1009)
Agentes antineoplásicos en cáncer de
mama triple negativo metastásico
Medicación
Línea
TTP/PFS
OS
OR
Brufsky, 2010 (RIBBON-2, análisis de subgrupo)
Bev + CT (TNBC)
2
6
17.9
41%
CT (TNBC)
2
2.7
12.6 (NS)
18%
Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC)
Ixab + Cape (TNBC)
RAT
4.2
10.3
31%
Cape (TNBC)
RAT
1.7
9 (NS)
15%
Conclusiones
 El cáncer de mama triple negativo:
– Es definido como lo que NO es... Que en nada ilustra lo que es
– Heterogéneo desde el punto de vista molecular (Basal, Claudina, otros)
– 15% de las pacientes con cáncer de mama
– Epidemiología distinta, más agresivo, recaídas tempranas

La quimioterapia es la única estrategia de terapia sistémica
– Antraciclinas y Taxanos necesarios para una respuesta óptima
– Sin respuesta patológica completa (neoadyuvante), mal pronóstico
– Opciones limitadas en enfermedad metastásica
– Bevacizumab + Quimioterapia
– Ixabepilina con capecitabina

Sólo las raras pacientes con mutación del BRCA tienen un mecanismo
entendido potencialmente explotable
– Letalidad sintética
Cáncer de colon y recto
metastásico potencialmente
resecable: perspectiva del
oncólogo
Mauricio Lema, MD
Oncología Clínica / Hematología
Director Médico
Clínica de Oncología Astorga
Medellín, Colombia
Oncología Clínica / Hematología
Clínica SOMA
Medellín, Colombia
Conflictos de Interés: Mauricio Lema
 No conflictos de interés para esta conferencia
•http://rpcc.univalle.edu.co/
Colombia
•
•Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2010
•http://rpcc.univalle.edu.co/
Colombia
•
•Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2010
Cáncer de colon y recto en Colombia
12
5
Casos nuevos por día en
Colombia
Muertes
diarias
•Caso clínico
•Paciente de 71 años con cáncer de colon estadío III en 07/2004,
Metástasis hepáticas en 06/2008
•65 años,
enfermedad
coronariana,
médico.
Resección
carcinoma de
colon T3N1M0
•07/2004
•Termina
FOLFOX x12
03/2005
06/2008
11/2008
•- Lesiones
hepáticas –
ambos lóbulos
06/2010
•06/2008
•06/2008
Metástasis hepáticas
15–20% resecables
80–85% no resecables
Quimioterapia
Resección
10–20% se vuelven resecables
Total resecables
30%
Criterios de resecabilidad
 Resección completa (+/-ablación) del tumor
 Márgen libre de neoplasia
 Preservar al menos 1 de las 3 venas hepáticas
 Preservación del pedículo portal homolateral
 Preservación de ≥25% del parénquima hepático
La resecabilidad NO depende del
número de metástasis
Quimioterapia postoperatoria
luego de resección de metástasis
hepáticas
Supervivencia después de resección por enfermedad
metastásica hepática de cáncer colorrectal: Tendencias
en los desenlaces para 1,600 pacientes durante dos
décadas en una institución única
 N+ en el tumor primario
 Intervalo libre de enfermedad > 12 meses
 > 1 Metástasis hepáticas
 > 5 cm (en cualquier lesión)
 CEA antes de la cirugía > 200 ng/mL
– Bajo riesgo – CRS 0,1 or 2
– Alto riesgo – CRS 3, 4 or 5
House MG, et al. J Am Coll Surg 2010; 210:744-54. Fong Y et al. Ann Surg 1999.
Este paciente tiene una metástasis de
“bajo riesgo”
La cirugía sóla no es suficiente; 2/3 de los pacientes recaen1
Expectativa de vida por puntaje de riesgo de recurrencia2
Supervivencia (%)
Puntaje
1-a
2-a
3-a
4-a
5-a
Mediana
(meses)
0
93
79
72
60
60
74
1
91
76
66
54
44
51
2
89
73
60
51
40
47
3
86
67
42
25
20
33
4
70
45
38
29
25
20
5
71
45
27
14
14
22
1. Nordlinger, et al. Cancer 1996
2. Fong, et al. Ann Surg 1999
Meta-Análisis de los estudios con Fluoruracilo:
Supervivencia Libre de Enfermedad
1.0
p=0.058
Supervivencia
0.8
Quimioterapia adyuvante
Cirugía sóla
0.6
0.4
0.2
0 0
20
40
Tiempo (meses)
60
80
Mitry, et al. JCO 2008
Survival after Hepatic Resection for Metastatic
Colorectal Cancer: Trends in Outcomes for 1,600
Patients during Two Decades at a Single Institution
•Era I: Pre-Chemo
House MG, et al. J Am Coll Surg 2010; 210:744-54.
•Era II: Chemo
Quimioterapia perioperatoria
(antes y después)
EORTC 40983: Quimioterapia perioperatoria
FOLFOX4
Aleatorizar
(n=364)
6 ciclos
(3 meses)
Cirugía
FOLFOX4
6 ciclos
(3 meses)
Cirugía
Con los siguientes centros: CR UK, ALM CAO, AGITG, FFCD
Nordlinger, et al. Lancet 2008
Supervivencia libre de progresión
EORTC 40983: Supervivencia libre de
progresión
1.0
+9.2%
a 3 años
0.8
Quimioterapia
perioperatoria
0.6
42.4%
Cirugía sóla
0.4
33.2%
0.2
HR=0.73; CI: 0.55–0.97, p=0.025
0
0
1
2
3
Tiempo (años)
4
5
La quimioterapia perioperatoria con FOLFOX disminuye el
riesgo de progresión en un 27%.
Nordlinger, et al. Lancet 2008
6
FOLFOX-4
FOLFOX4: ciclo de 14-días
iv 2 h
d1
5-FU 600mg/m2
iv 22 h
LV 200mg/m2
iv 2 h
d2
5-FU 400mg/m2
iv bolus
iv 2 h
LV 200mg/m2
5-FU 400mg/m2
iv bolus
OX 85mg/m2
5-FU 600mg/m2
iv 22 h
d3
5-FU = 5-fluorouracilo; LV = leucovorin (Folinato de calcio); OX = oxaliplatino
Daño hepático inducido por quimioterapia
 El tipo de lesión hepática depende de
la droga
– Lesiones vasculares: oxaliplatino1
– Esteatosis: 5-FU, irinotecan?2
– Esteatohepatitis: irinotecan3
•1. Rubbia-Brandt, et al. Ann Oncol 2004; 2. Parikh, et al. J Gastrointest Surg 2003; 3. Vauthey, et al. JCO 2006
Cáncer de colon metastásico
resecable
Sospecha
Cáncer de colon metastásico
resecable
Sospecha
TAC de TAP
PET-CT
Cáncer de colon metastásico
resecable
Sospecha
TAC de TAP
PET-CT
Cirugía
hepática
Cáncer de colon metastásico
resecable
Sospecha
TAC de TAP
PET-CT
Cirugía
hepática
Quimioterapia
preoperatoria
(?)
Cáncer de colon metastásico
resecable
Sospecha
TAC de TAP
PET-CT
Cirugía
hepática
Quimioterapia
postoperatoria
Quimioterapia
preoperatoria
(?)
Conclusiones
 La metastasectomía hepática es una opción
potencialmente curativa para un subgrupo de pacientes
con metástasis de cáncer de colon y recto
 Las opciones de terapia sistémica incluyen:
– Quimioterapia post-operatoria (Fluoruracilo)
– Quimioterapia perioperatoria (FOLFOX)
 El papel de los biológicos (Bevacizumab / Cetuximab)
por definir
 Si se hace quimioterapia preoperatoria, esta debe ser
corta (aprox. 3 meses) para evitar daño hepático
TNM – Colon y Recto (AJCC 2010)
 M0: No metástasis a distancia
 M1: Metástasis a distancia
– M1a: Sitio único de metástasis a distancia
– M1b: Más de un sitio de metástasis a distancia
Caso clínico
Paciente de 71 años con cáncer de colon estadío III en 07/2004,
metastasectomía hepática en 11/2008
65 años,
enfermedad
coronariana,
médico.
Resección
carcinoma de
colon T3N1M0
07/2004
Termina
FOLFOX x12
03/2005
Metastasectomía
hepática luego de
FOLFIRI +
Bevacizumab x3
meses
06/2008
- Lesiones
hepáticas
11/2008
06/2010
Quimioterapia
postoperatoria
con FOLFIRI +
Bevacizumab
- K-ras nativo
•16/06/2010
16/06/2010
PROSTATA
Terapia de mantenimiento en
cáncer del pulmón de células no
pequeñas
Mauricio Lema, MD
Oncología Clínica / Hematología
Director Médico
Clínica de Oncología Astorga
Medellín, Colombia
Oncología Clínica / Hematología
Clínica SOMA
Medellín, Colombia
Conflictos de Interés: Mauricio Lema
 Asesor y Speaker de Roche que manufacturan
Capecitabina y Bevacizumab
Maintenance therapy in NSCLC
Topics
Should systemic therapy be given to non-progressors after 1st-line
chemotherapy in mNSCLC?
Switch maintenance
Continuation maintenance
Scope & definition
Conclusions
Historical approach to NSCLC treatment
Break from
treatment
1st-line Tx
Pt Doublet
2nd-line Tx
to PD
(4–6 cycles)
Diagnosis
Tumour
response or
stable
disease
PD
Death
How can we further improve patient
outcomes in NSCLC?
Patients may not be eligible for further therapy
upon progression after first-line chemotherapy
Socinski et al. 20021
Belani et al. 20032
Brodowicz et al. 20063
von Plessen et al. 20064
Barata et al. 20075
Park et al. 20076
Ciuleanu et al. 20087
Pirker et al. 20088
Scagliotti et al. 20089
Fidias et al. 200910
0
25
50
75
100
Patients receiving 2nd-line therapy (%)
In recent studies, approximately 50% of patients did not receive second-line therapy
1J
Clin Oncol 2002;20:1335–43; 2J Clin Oncol 2003;21:2933–39; 3Lung Cancer 2006;52:155–63; 4Br J Cancer
2006;95:966–73; 5J Thoracic Oncol 2007;2(Suppl. 4):S666 Abs. P2-235; 6J Clin Oncol 2007;25:5233–39; 7J Clin
Oncol 2008;26(Suppl. 15S):426s Abs. 8011; 8J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):6s Abs. 3; 9J Clin Oncol
2008;26:3543–51; 10J Clin Oncol 2009;27:591–98
Maintenance therapy
Continuation maintenance: the continued use of
one of the agents given as 1st line therapy after 4-6
cycles of initial therapy in the absence of disease
progression
Switch maintenance: the initiation of a new agent
not part of initial therapy after 4-6 cycles of initial
therapy the absence of disease progression.
Kalemkarian et al, ASCO 2010
Revised approach to NSCLC treatment
2nd-line Tx
Active
treatment
1st-line Tx
Pt Doublet
to PD
(4–6 cycles)
Diagnosis
Tumour
response or
stable
disease
PD
Patients with non-PD receive maintenance therapy
deferring disease progression
deferring symptom deterioration
deferring death
Death
Revised approach to NSCLC treatment
2nd-line Tx
Active
treatment
1st-line Tx
Pt Doublet
to PD
(4–6 cycles)
Diagnosis
Tumour
response or
stable
disease
PD
Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy
continued cytotoxic doublet therapy
continuation of agent used in first-line therapy (Avastin)
different cytotoxic therapy (single agent, Alimta)
targeted therapy (Tarceva)
Death
Revised approach to NSCLC treatment
2nd-line Tx
Active
treatment
1st-line Tx
Pt Doublet
to PD
(4–6 cycles)
Diagnosis
Tumour
response or
stable
disease
PD
Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy
continued cytotoxic doublet therapy
continuation of agent used in first-line therapy (Avastin)
different cytotoxic therapy (single agent, Alimta)
targeted therapy (Tarceva)
Death
Limited benefits and cumulative toxicity
with extended cycles of chemotherapy
Median no. of
cycles (range)
Overall survival,
months (range)
Socinski et al, Arm A (standard)
4 (0–6)
6.6 (5.4–9.0)
Socinski et al, Arm B (extended)
4 (0–19)
8.5 (6.3–10.3)
Park et al, Arm A (2 + 4 cycles)
6 (2–6)
14.9 (13.0–16.8)
Park et al, Arm B (2 + 2 cycles)
4 (2–4)
15.9 (12.4–19.4)
Patients who received additional cycles of chemotherapy had higher
incidences of grade 3–4 neurological and
haematological toxicities
Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002;20:1335–43
Park JO, et al. J Clin Oncol 2007;25:5233–9
Limited benefits and cumulative toxicity
with extended cycles of chemotherapy
Median no. of
cycles (range)
Overall survival,
months (range)
Socinski et al, Arm A (standard)
4 (0–6)
6.6 (5.4–9.0)
Socinski et al, Arm B (extended)
4 (0–19)
8.5 (6.3–10.3)
Park et al, Arm A (2 + 4 cycles)
6 (2–6)
14.9 (13.0–16.8)
Park et al, Arm B (2 + 2 cycles)
4 (2–4)
15.9 (12.4–19.4)
Patients who received additional cycles of chemotherapy had higher
incidences of grade 3–4 neurological and
haematological toxicities
Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002;20:1335–43
Park JO, et al. J Clin Oncol 2007;25:5233–9
Quimioterapia de mantenimiento en NSCLC
Estrategia
Continuar la quimioterapia
original (dupleta)
↑ PFS
↑ OS
Toxicidad
Sesgo de
selección
+
-
+++
-
Maintenance with cytotoxic chemotherapy
Standard vs extended
regimen (n)
HR (95% CI)
for PFS
HR (95% CI)
for OS
Brodowicz, 2006
gemcitabine
68 vs 138
0.69
(0.56–0.86)
0.84
(0.52–1.38)
Belani, 2003
paclitaxel
65 vs 65
NR
1.02
(0.66–1.57)
Study
Significantly longer PFS but modest improvement in OS
Increased adverse events and impaired QoL
Soon, Y et al. J Clin Oncol 2008; 26(Suppl. 15 Pt I): 427s Abs. 8013
Quimioterapia de mantenimiento en NSCLC
↑ PFS
↑ OS
Toxicidad
Sesgo de
selección
Continuar la quimioterapia
original (dupleta)
+
-
+++
-
Continuar el agente no platino
(no pemetrexed)
+
-
++
-
Estrategia
Revised approach to NSCLC treatment
•1st-line Tx
•(4–6 cycles)
•Diagnosis
•2nd-line Tx
•Active
treatment
Pt Doublet
•Tumour
response or
stable
disease
to PD
•PD
 Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy
– continued cytotoxic doublet therapy
– continuation of agent used in first-line therapy
– different cytotoxic therapy (single agent, Alimta)
– targeted therapy (Tarceva)
•Death
Phase III trial of bevacizumab
in non-squamous NSCLC: ECOG 4599
(PC)
Paclitaxel 200 mg/m2
Carboplatin AUC 6 mg/m2 q3wk)
Eligibility
Non-squamous NSCLC
No crossover to
bevacizumab
permitted
No Hx of hemoptysis
No CNS metastases
(PCB)
PC x 6 cycles + bevacizumab
(15 mg/kg q3wk) to PD
Stratification variables
RT vs no RT
Stage IIIB or IV vs recurrent
Wt loss < 5% vs ≥ 5%
Measurable vs nonmeasurable
Parameter
PC
PCB
RR (%)
15
35
10.3
12.3
1-year survival (%)
44
51
2-year survival (%)
15
33
Median survival (months)
Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-50.
p value
p = 0.003
E4599: unprecedented OS benefit in bevacizumabtreated patients with adenocarcinoma histology
Bevacizumab-based therapy extends OS to 14.2 months
1.0
increase of 3.9 months vs CP
0.9
31% reduction in the risk of death
OS estimate
0.8
CP
(n=302)
0.7
0.6
HR
(95% CI)
0.5
Median OS
(months)
Bevacizumab
15mg/kg + CP
(n=300)
0.69
(0.67–0.92)
10.3
14.2
0.4
0.3
10.3
0.2
0.1 0
6
0
Note: preplanned subgroup
analysis in E4599
14.2
12
18
24
30
36
Duration of survival (months)
42
48
Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)
Rationale for continuation of Avastin until
disease progression
CD31
Untreated
AG-013736, 7 days
Withdrawal, 2 days
Withdrawal, 7 days
RIP-Tag2
tumours
Continuous VEGF inhibition maintains tumour control
*Anti-VEGF agent: AG013736 (VEGF TKI);
terminal half-life of 2–5 hours
Mancuso, et al. J Clin Invest 2006
Bevacizumab treatment to progression in
NSCLC
Retrospective
Advanced non-squamous NSCLC
receiving Bevacizumab from 07/2006 –
07/2008 (n=498)
Remaining
(n=403)
No Bevacizumab treatment to
progression (n=249)
Nader, E. The Oncologist 2011;16
Multiple first-line regimens, Bevacizumab
monotherapy, deaths within a month of last
Bevacizumab (n=95)
Bevacizumab treatment to
progression (n=154)
Bevacizumab treatment to progression in
NSCLC
Nader, E. The Oncologist 2011;16
Bevacizumab treatment to progression in
NSCLC
Nader, E. The Oncologist 2011;16
PARAMOUNT: Continuación de Pemetrexed (Pem)
después de no progresión con Cisplatino + Pem
Pacientes con cáncer
del pulmón noescamoso avanzado,
sin progresión después
de 4 ciclos de
Cisplatino +
Pemetrexed*, y PS 0/1
Placebo
(n=180)
1:2
Pemetrexed**
(n=359)
* Cisplatino 75 mg/m2/día 1, IV + Pemetrexed 500 mg/m2/día 1, IV; **Pemetrexed: 500 mg/m2/día 1, IV

939 pacientes participaron en la fase de inducción
– No progresión en 539 (57.4%)

Desenlace Principal: Supervivencia Libre de Progresión (mediano, meses)
– Placebo: 2.6 meses
– Pemetrexed: 3.9 meses
– HR: 0.64 (p=0.00025)
Referencia: Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510)
Quimioterapia de mantenimiento en NSCLC
↑ PFS
↑ OS
Toxicidad
Sesgo de
selección
Continuar la quimioterapia
original (dupleta)
+
-
+++
-
Continuar el agente no platino
(no pemetrexed)
+
-
++
-
Continuar con bevacizumab (1)
++
++
+
-
Continuar el pemetrexed (2)
++
?
+
+
Estrategia
1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-50.
2. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510)
Revised approach to NSCLC treatment
2nd-line Tx
Active
treatment
1st-line Tx
Pt Doublet
to PD
(4–6 cycles)
Diagnosis
Tumour
response or
stable
disease
PD
Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy
continued cytotoxic doublet therapy
continuation of agent used in first-line therapy
different cytotoxic therapy (single agent)
targeted therapy
Death
Phase III Trial of Immediate Versus Delayed
Docetaxel After Initial Chemotherapy in Advanced
NSCLC
R
Eligibility criteria:
Stage IIIB/IV NSCLC
Chemotherapy naive
ECOG PS 0-2
Central nervous
system metastases
allowed if treated
and stable
A
GC Phase
Gemcitabine 1000
mg/m2/day, days 1 and
8
CR, PR,
SD
Carboplatin AUC = 5,
day 1
q 3 weeks × 4 cycles
N=566
Primary endpoint: Overall survival post randomization
Secondary: response rate, progression-free survival post
randomization, and QOL
N
D
Immediate Treatment
Docetaxel 75 mg/m2, day
1, q 3 weeks until
progression or a
maximum of 6 cycles
N=153
O
Delayed Treatment
M
I
Best supportive care,
then start docetaxel at
disease progression
Z
Docetaxel 75 mg/m2, day
1, q 3 weeks until
progression or a
maximum of 6 cycles
N=309
E
N=156
Fidias et al. J Clin Oncol 2009; 27:591-8.
Phase III Trial of Immediate Versus Delayed
Docetaxel After Initial Chemotherapy in Advanced
NSCLC
Immediate Docetaxel (n=145)
ORR after BOTH Gem/Carbo and Docetaxel: 52 (36%)
ORR with single agent Docetaxel: 17 (11.7%)
Gem/Carbo
ORR: 175/563 (31%)
Delayed Docetaxel (n=98)
ORR: 11 (11.2%)
Fidias et al. J Clin Oncol 2009; 27:591-8.
Phase III Trial of Immediate Versus Delayed
Docetaxel After Initial Chemotherapy in Advanced
NSCLC
Immediate
Docetaxel
(n = 153)
Delayed
Docetaxel
(n = 156)
P Value
Median OS
12.3 months
9.7 months*
.0853
Median PFS
5.7 months
2.7 months
.0001
* Median OS for the 98 patients in the delayed-docetaxel arm who actually
received therapy: 12.5 months
Fidias et al. J Clin Oncol 2009; 27:591-8.
Tolerability and toxicity with
maintenance chemotherapy
Grade 3/4 events in >2% of patients
30
Docetaxel maintenance1
(median 6 cycles given)
Patients (%)
25
20
15
10
5
0
Neutropenia
Fatigue
1Fidias
Febrile
neutropenia
Anaemia
P, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I): 388s Abs. LBA7516
Quimioterapia de mantenimiento en NSCLC
↑ PFS
↑ OS
Toxicidad
Sesgo de
selección
Continuar la quimioterapia
original (dupleta)
+
-
+++
-
Continuar el agente no platino
(no pemetrexed)
+
-
++
-
Continuar con bevacizumab (1)
++
++
+
-
Continuar el pemetrexed (2)
++
?
+
+
Switch docetaxel
++
-
+++
+
Estrategia
1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-50.
2. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510)
Pemetrexed vs placebo prior to
disease progression
2:1
R
A
Stage IIIB/IV NSCLC
PS 0-1
N
No-PD D
Pemetrexed 500 mg/m2
(d1,q21d) + BSC
N=441
O
Platinum agent + taxane or
gem X 4
M
I
Randomization factors:
gender
PS
stage
best tumor response to induction
non-platinum induction drug
brain mets
Ciuleanu et al, Lancet 2009;374:1432-40
Placebo (d1, q21d) + BSC
S
E
N=663
N=222
Primary Endpoint: PFS
Secondary Endpoint: OS
Response-enriched randomization
Pemetrexed maintenance study results:
overall population PFS and OS
OS1
Pemetrexed 4.0 months
Placebo 2.0 months
1.0
0.8
1.0
HR = 0.60 (95% CI: 0.49–0.73)
p < 0.00001
0.6
0.4
0.2
0 0
3
6
9
12
15
18
21
Time (months)
Substantial improvement in MST
in the non-squamous patient population.
Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:1432-40.
24
Survival probability
Progression-free probability
PFS1
0.8
Pemetrexed 13.4 months
Placebo 10.6 months
HR = 0.79 (95% CI: 0.65–0.95)
p = 0.012
0.6
0.4
0.2
0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Time (months)
Overall Survival by Histology
Non-squamous (n=481)
Squamous (n=182)
HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88)
HR=1.07 (95% CI: 0.49- 1.73)
P =0.002
P =0.678
Survival Probability
1.0
1.0
0.9
Pemetrexed 15.5 mos
0.8
Placebo 10.3 mos
0.7
0.6
0.6
0.5
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
0.2
0.2
0.1
0.1
0.0
0.0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Time (months)
33
36
39
42
Placebo 10.8 mos
0.8
0.7
0
Pemetrexed 9.9 mos
0.9
45
48
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Time (months)
RETROSPECTIVE
Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:1432-40.
Tolerability and toxicity with
maintenance chemotherapy
•30
•Grade 3/4 events in >2% of patients
•Docetaxel maintenance1
(median 6 cycles given)
•Patients (%)
•25
•Pemetrexed maintenance2
(median 4 cycles given)
•20
•15
•10
•5
•0
•Neutropenia
•Fatigue
•N
R
•Febrile
neutropenia
•Anaemia
•1Fidias P, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I): 388s Abs. LBA7516
•2Ciuleanu, T et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15 Pt I):426s Abs. 8011
Maintenance treatment
Pemetrexed
(n = 441)
Placebo
(n = 222)
478 mg/m2
-
5
3.5
Range
1-55
1-46
6<cycles
48%
27%
Median dose intensity
Median # cycles Administered
Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:1432-40.
Systemic Post-study Therapy
Post-study Therapy
Pemetrexed
(n=227) %
BSC
(n=222) %
Patients with post-study therapy
51
67
Pemetrexed
<1
18
Docetaxel
22
29
Erlotinib
22
21
Gefitinib
13
10
Vinorelbine
13
17
Gemcitabine
9
14
Carboplatin
7
9
Cisplatin
5
6
Paclitaxel
4
6
Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:1432-40.
Quimioterapia de mantenimiento en NSCLC
↑ PFS
↑ OS
Toxicidad
Sesgo de
selección
Continuar la quimioterapia
original (dupleta)
+
-
+++
-
Continuar el agente no platino
(no pemetrexed)
+
-
++
-
Continuar con bevacizumab (1)
++
++
+
-
Continuar el pemetrexed (2)
++
?
+
+
Switch docetaxel
++
-
+++
+
Switch pemetrexed (3)
++
++
+
+
Estrategia
1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-50.
2. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510)
3. Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:1432-40
Not all RANDOMIZATIONS are
EQUAL...
Arm A
Inclusion criteria
R
Arm B
•“Unselected” randomization
Maintenance
2011
ECOG 4599
Pemetrexed
Maintenance
Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)
Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:1432-40.
Not all RANDOMIZATIONS are
EQUAL...
Arm A
R
Arm B
Arm A
Induction
treatment
Nonprogessors
R
•“Response-enriched” randomization
Arm B
Not all RANDOMIZATIONS are
EQUAL...
ECOG 4599
Arm A
R
Arm B
Pemetrexed
Maintenance
Arm A
Induction
treatment
Nonprogessors
R
•“Response-enriched” randomization
Non-progressors are likely to fare better...
Arm B
ECOG 4599
Pemetrexed
Maintenance
Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)
Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:1432-40.
Pemetrexed continuation pitfalls
 Not suitable for patients with squamous-NSCLC
 Not applicable to patients treated with Bevacizumab + CT
in 1st line
 Comparison with Bevacizumab + CT continuation not
possible due to randomization strategy
– Unselected in Bevacizumab + CT trials
– Response-enriched in Pemetrexed trial
 No evidence of continuation maintenance with pemetrexed
– Pemetrexed likely benefit small or nil due to little evidence of
benefit of pemetrexed after 5 cycles in ANY setting
Revised approach to NSCLC treatment
•1st-line Tx
•(4–6 cycles)
•Diagnosis
•2nd-line Tx
•Active
treatment
Pt Doublet
•Tumour
response or
stable
disease
to PD
•PD
 Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy
– continued cytotoxic doublet therapy
– continuation of agent used in first-line therapy (Avastin)
– different cytotoxic therapy (single agent, Alimta)
– targeted therapy (Tarceva)
•Death
EGFR in NSCLC: two distinct
pathways
EGFR
mutation
+ve
Proliferation
Survival
PIP3
PTEN
Preferential signalling through the PI3Kmediated anti-apoptotic pathway –
RAF
addiction’
GDP‘oncogene
-RAS
GTP-RAS
PIP2
ATP
PI3K
Adaptor
ATP
Reduced affinity for ATP means EGFR
TKIs have less competition for
Adaptor
binding sites; lower concentrations
MEK
sufficient to inhibit
Successful inhibition of mutated EGFR
produces ‘apoptotic
MAPKshock’
AKT
Higher incidence
of complete or
Transcription
partial response
factors
Apoptosis
regulators
Nucleus
Sordella, et al. Science 2004
EGFR in NSCLC: two distinct pathways
Proliferation
Survival
Greater signalling through the
PTEN
MAPK pathway
producing
PIP3
PIP2
excessive cell proliferation
ATP
Higher affinity for ATP than mutant
receptor, so greater
PI3Kcompetition
Adaptor
with EGFR TKIs for binding
sites; higher concentrations
needed to inhibit
Successful AKT
inhibition of wild-type
EGFR reduces proliferation and
halts tumour growth
GDP-RAS
EGFR
wild-type
RAF
GTP-RAS
ATP
Adaptor
Apoptosis
regulators
MEK
MAPK
Transcription
factors
Higher incidence of stable disease Nucleus
Sordella, et al. Science 2004
Immediate sequential use of EGFR TKI:
WJTOG0203 (Japan) study design
Stage IIIB/IV
NSCLC
1
1st-line
chemotherapy*
(3 cycles)
Gefitinib
250mg/day
PD
1st-line
chemotherapy*
(up to 6 cycles)
No further 1stline therapy
PD
No prior
treatment
PS 0–1
(n=600)
1
*carboplatin + paclitaxel; cisplatin + irinotecan; cisplatin +
vinorelbine; cisplatin + gemcitabine; cisplatin + docetaxel
Hida, T et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15 Pt I): 427s Abs. LBA8012
Gefitinib as immediate sequential therapy
Progression-free survival
100
Chemotherapy followed
by gefitinib (PFS = 4.60 mo)
Chemotherapy alone
(PFS = 4.27 mo)
80
Overall survival (%)
Progression-free survival (%)
100
Overall survival
HR=0.68; 95% CI = 0.57–0.80
60
p<0.001
40
20
0 0
Chemotherapy followed
by gefitinib (OS = 13.68 mo)
Chemotherapy alone
(OS = 12.89 mo)
80
HR=0.86; 95% CI = 0.72–1.03
60
p=0.10
40
20
10
20
30
40
50
60
Time from randomisation (months)
0 0
10
20
30
40
50
60
Time from randomisation (months)
Maintenance gefitinib
prolonged PFS
failed to improve OS (primary endpoint)
Hida, T et al. J Clin Oncol
2008;26(Suppl. 15 Pt I): 427s
Abs. LBA8012
SATURN study design
Erlotinib
Chemonaïve
advanced
NSCLC
N = 1,949
4 cycles of
1st-line
platinumbased doublet*
PD
150mg/day
Non-PD
N = 889
1:1
Placebo
Mandatory tumor
sampling
PD
Co-primary endpoints:
PFS in all patients
Stratification factors:
PFS in patients with EGFR IHC+ tumors
EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate)
Stage (IIIB vs IV)
ECOG PS (0 vs 1)
CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others)
Smoking history (current vs former vs never)
Region
Secondary endpoints:
Overall survival (OS) in all patients and those with
EGFR IHC+ tumors, OS and PFS in EGFR IHC–
tumors; biomarker analyses; safety; time to
symptom progression; quality of life (QoL)
*Cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel
cisplatin/vinorelbine; carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel
carboplatin/paclitaxel
EGFR = epidermal growth factor receptor; IHC = immunohistochemistry
Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)
PFS*: all patients (ITT)
1.0
Erlotinib
Placebo
PFS at 12 wks
53%
40%
PFS at 24 wks
31%
17%
PFS probability
0.8
0.6
HR=0.71 (0.62–0.82)
0.4
Log-rank p<0.0001
Erlotinib (n=437)
0.2
Placebo (n=447)
0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
Time (weeks)
*PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-totreat population
Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)
PFS*: EGFR IHC+ tumors
(co-primary endpoint)
1.0
PFS probability
0.8
Erlotinib
Placebo
PFS at 12 wks
54%
40%
PFS at 24 wks
32%
18%
0.6
HR=0.69 (0.58–0.82)
Log-rank p<0.0001
0.4
Erlotinib (n=307)
0.2
Placebo (n=311)
0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
Time (weeks)
*PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase;
assessments were every 6 weeks
Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)
72
80
88
96
Maintenance phase best overall
response
50
p<0.0001
Erlotinib Placebo p(n=436) (n=445) value
Response
(CR/PR)
11.9
5.4
0.0006
Stable
disease* (SD)
48.6
45.4
NS
Disease
control rate
(DCR=CR+
PR+SD)
60.6
50.8
0.0035
*Stable disease ≥ 6 weeks
‡CR
+ PR + SD ≥ 12
weeks
Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)
40.
8%
Patients (%)
%
Disease control rate
≥12 weeks‡
40.8%
25
0
27.
27.4%
4%
Erlotinib
(n=436)
Placebo
(n=445)
Subgroup analysis of PFS
HR (95% CI)
n
All
0.71 (0.62–0.82)
884
Male
0.78 (0.66–0.92)
654
Female
0.56 (0.42–0.76)
230
Caucasian
0.75 (0.64–0.88)
744
Asian
0.58 (0.38–0.87)
128
Adenocarcinoma
0.60 (0.48–0.75)
401
Squamous-cell
0.76 (0.60–0.95)
359
Never smoker
0.56 (0.38–0.81)
152
Former smoker
0.66 (0.50–0.88)
242
1.2 0.80 (0.67–0.97)
490
Current smoker
0.4
0.6
0.8
1.0
Favours
erlotinib
HR
Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)
Favours
placebo
OS*: all patients (ITT)
1.0
Erlotinib (n=438)
OS probability
0.8
Placebo (n=451)
0.6
HR=0.81 (0.70–0.95)
Log-rank p=0.0088
0.4
0.2
0
0
3
6
9
12
15 18 21
Time (months)
24
*OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase;
ITT = intent-to-treat population
Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)
27
30
33
36
Summary of safety data
Erlotinib
(n=433)
Placebo
(n=445)
Withdrawal due to any AE, %
5
2
Dose modification/interruption due to any AE, %
16
3
Rash, %
grade 3/4
60
9
9
0
Diarrhea, %
grade 3/4
20
2
4
0
AEs occurring in ≥10% of patients
Erlotinib has a well-characterized safety profile; no unexpected
safety signals were seen in this study
Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)
Post-study treatment
Erlotinib
Placebo
(n=438)
(n=451)
% with at least one treatment
All classes
71
72
taxanes (including docetaxel)
30
31
antimetabolites (including pemetrexed)
24
23
antineoplastic agents
16
18
tyrosine-kinase inhibitors
11
21
platinum compounds
9
12
•Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)
ATLAS Study Design
Bevacizumab (15mg/kg) +
erlotinib (150mg) to PD
Chemo-naïve
4 cycles of
1st-line
advanced
NSCLC
chemotherapy*
N=1,160
+ bevacizumab
Non-PD
n=768 (66%)
1:1
Unblind
at PD
Post
progression
therapy
Bevacizumab +
placebo
to PD
Eligibility
Stage IIIB**/IV NSCLC
ECOG performance status 0-1
Stratification factors
Gender
Smoking history (never vs
former/current)
ECOG performance status (0 v >1)
Chemotherapy regimen
Primary endpoint
PFS in all randomized pts
Secondary endpoints
Overall survival
Safety
Exploratory endpoints
Biomarker analyses
(IHC, FISH, EGFR & K-Ras mutation)
*Carbo/paclitaxel; cis/vinorelbine; carbo or cis/gemcitabine; carbo or cis/docetaxel.
**IIIB with pleural effusion
Quimioterapia de mantenimiento en NSCLC
↑ PFS
↑ OS
Toxicidad
Sesgo de
selección
Continuar la quimioterapia
original (dupleta)
+
-
+++
-
Continuar el agente no platino
(no pemetrexed)
+
-
++
-
Continuar con bevacizumab (1)
++
++
+
-
Continuar el pemetrexed (2)
++
?
+
+
Switch docetaxel
++
-
+++
+
Switch pemetrexed (3)
++
++
+
+
Switch gefitinib
+
-
+
+
Switch erlotinib (4)
++
++
+
+
Continuar con bevacizumab +
switch erlotinib
+
-
+
+
Estrategia
1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-50.
2. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510)
3. Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:1432-40
4. Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)
Rejilla de decisión: NSCLC Avanzado (IV)
2PA
PA
2PA
2PE
PA
PCB
GCB
Candidato a Bev
No candidato a
Bev
No escamoso
Escamoso
PG o PVCet
No anciano frágil
Anciano frágil
Vinorelbine
2PE
2PE
Chevalier, 1994
ECOG 0-1
ECOG 2
Erlotinib
mEGFR
Fumador /
Gefitinib
Sospecha
mEGFR*
wtEGFR
BSC
ECOG 3-4
Estadío IV
BSC
Por: Mauricio Lema Medna
05/2011
ECOG 0-2
*Sospecha de mutación de
EGFR en: adenocarcinomas,
tabaquismo leve o ausente, y
mujeres
Inicio
E: Erlotinib; G: Gefitinib; PA: Platino + Pemetrexed; 2P-A: Dupleta basada en platino x4,
seguida por Pemetrexed; PCB: Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab; GCB:
Gemcitabina + Platino + Bevacizumab; BSC: Mejor terapia de soporte; PG: Platino +
Gemcitabina; PVCet: Platino + Vinorelbina + Cetuximab; mEGFR: EGFR mutado; wtEGFR:
EGFR no mutado.
Maintenance therapy in NSCLC
Should systemic therapy be given
to non-progressors after 1st-line
chemotherapy in mNSCLC?
In squamous-cell carcinoma
Solid evidence with Erlotinib switch maintenance
In bevacizumab-treated patients
Non squamous histology
Probably,
YES
Bevacizumab should be used until progression
In non squamous-cell carcinoma, non
bevacizumab-treated patientes
Pemetrexed + P indicated in 1st-line, no evidence
of benefit with pemetrexed continuous
maitenance
Solid evidence with Erlotinib switch maintenance
Less likely to benefit (personal opinion)
Asymptomatic patient after inductionin nonbevacizumab induction chemotherapy
Blurred distinction between 1st- and 2nd- line therapy