Transcript Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu

İlaç Endüstrisinde Gerçekleştirilen
Temizlik ve Su Sistemlerinin
Validasyonunda TOC Cihazının
Kullanımı
ATOTEST
07 Haziran 2012
LEGACY OTTOMAN HOTEL
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu
1
Temizlik Validasyonunda TOC
Kullanımı
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
2
Temizlik Validasyonu



İlaç sektöründe, bir ürünün üretiminden
sonra, üretim ekipmanlarına uygulanan
temizlik prosedürünün valide edilmesi
GMP’nin gerekliliklerindendir.
Temizlik Validasyonu, ekipmanlara
uygulanan temizlik prosedürünün etkinliğini
ve tutarlığını kanıtlamak için
gerçekleştirilen belgelenmiş bir prosestir.
Amacı, çapraz bulaşmayı önlemektir,
önceki üründen geçen kirliliklerden
korumaktır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
3
Kirlilik Tipleri(temizlenenler)

Hazırlanan Temizlik prosedüründe tüm
kirleticiler dikkate alınmalıdır.
Eskiden sadece aktif maddenin
temizliği ile ilgileniyorduk oysa ki
başka kirleticilerin olduğunu da
hatırlamalıyız:
1. Ürün kalıntıları, aktif madde ve
yardımcı maddeler;
2. Temizlik ajan kalıntıları;
3. Hava kaynaklı toz ve partiküller;
4. Kaydırıcılar, dezenfektanlar;
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
4
Kirlilik Tipleri(temizlenenler)
5. Bozunma kalıntıları:
a. Temizlik prosesi sırasında kullanılan kuvvetli asit
ve alkali çözeltileri ile ürün kalıntıların etkileşmesi
sonucunda oluşan bozunma ürünleri;
b. Temizlik prosesin bir parçası olan deterjanların,
asit ve alkali maddelerin bozunma ürünleri;
6. Bakteriler, küf ve pirojenler.
Ekipman temizlenmeden önce uzun süre ıslak bir
şekilde bekletilirse mikroorganizmaların üremesi
için uygun bir ortam olacaktır. O halde ıslak
bekletme süresi ne olmalı? Ya da temizlenmeden
önce ekipmanın kirli kalma süresi ne olmalıdır?
Kirli bekletildiğinde kalıntıları uzaklaştırmak zor
olacaktır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
5
Temizlik Prosedür Sayısının
Belirlenmesi






Bir ürünün bir şarjından diğer şarja geçişte yapılan temizlik
ile bir üründen başka bir ürüne geçişte yapılan temizlik
farklıdır.
Bundan dolayı Otoriteler farklı senaryolar için farklı
prosedürler görmek ister. Senaryolar:
1. Aynı ürünün farklı şarjları arasında; (batch’ten batch’e)
2. Aynı ürünün farklı dozajları arasında;
3. Aynı farmasötik şekle sahip olan farklı ürünler arasında;
4. Farklı farmasötik şekiller ve farklı ürünler arasında;
5. Suda çözünen ürünler ve suda çözünmeyen ürünler
arasında;
Firmada kullanılan temizlik prosedürleri farklı olan bu
senaryoları tarif etmelidir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
6
Temizlik Türleri

Batch’ten Batch’e temizlik:
Çözücü kullanılmaması gereken bu
durumda:
 Katı kalıntıdan örnek alınır ve örneğe
safsızlık tayini uygulanır, böylece bu işlem
sırasında üründe bozunma ürünlerinin
oluşmadığı ispatlanmış olur.
 Rutin kontrollere “Görsel kontrol” mutlaka
ilave edilmelidir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
7
Temizlik Türleri


Periyodik derinlemesine temizlik için
kriter:
Çözücü kullanıldığı zaman son durulama
dan sonra alınan çalkalama suyu örneği
(çalkalama suyu hacmi her zaman sabit
olmalıdır) HPLC ile analiz edilmeli ve
örneğin saflığı saptanmalıdır.
Ekipman yüzeyinden bir sonraki
batch’e bozunma ürünü taşınmadığı
ispatlanmalıdır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
8
Temizlik Türleri

Periyodik derinlemesine temizlik:
Periyodik derinlemesine temizliğin kaç
batch’ten sonra uygulanacağını saptamak için
ve bu batch sayısını sabitlemek için
ekipmandan toplanan örnek sonuçları
incelenerek karar verilmelidir.
 Bunun için ekipmandan her 5 batch’te, 10
batch’te, 15 batch’te, 20 batch’te, 25
batch’te örnek toplanır.

Örnekler bozunma ürünleri açısından HPLC ile
incelenir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
9
Temizlik Türleri



Örnekler Renk ve tanıma açısından da
incelenmelidir.
Kampanyalarda da batch sayısı sabitlenmelidir
ve seçilen batch sayısı analitik veriler ile
desteklenmelidir.
Kampanya için batch sayısı sabitlendiğinde ,
ekipman temizlik prosedürü uygulanarak
temizlik validasyonu gerçekleştirilmelidir.
Bunun için validasyon çalışması üç defa
tekrarlanmalıdır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
10
Temizlik Metotları
1. Otomatik temizleme metodu: CIP (clean in
place): ekipmanın içinde gerçekleştirilen
temizliktir. Temizlik çözeltisi ekipmanın içinde
sirküle edilir. Zaman, sıcaklık ve uygun güç
seçimi ile istenen temizlik sağlanmış olur.
2. Yarı otomatik temizleme metodu : COP (clean
out of place): bazı ekipman parçaları ancak
ekipmandan ayrıldıktan sonra
temizlenebilmektedir. Bu gibi durumlarda kirli
parçalar uygun taşıma kapları ile temizlik
alanına aktarılır, yıkama makinalarında
temizleme çözeltisi ile temizlenir.
3. Elle temizleme metodu : El ve fırçalar ile
yapılan fiziksel bir temizliktir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
11
Deterjan Seçimi
Bir çok deterjan tedarikçisi deterjan kompozisyonu
ile ilgili bilgi vermek istemez, bu durum kalıntı tayini
geliştirilmesine engel teşkil eder.
 Firma, temizlik proses validasyonu ile kullandığı
temizlik prosesin sadece ürün kalıntılarını değil,
temizlik sırasında kullandığı deterjan kalıntılarını da
etkin bir şekilde uzaklaştırdığını ispatlamalıdır.
 Alınan örneklerde ultra hassas analitik test metotları
ile yapılan analizlerde aktif maddeye rastlanmazken
deterjan kalıntılarına rastlanmıştır.
 Deterjanlar üretim prosesin bir parçası değildir,
onlar üretim sisteminin temizliğini kolaylaştırmak için
kullanılırlar. Bunun için kolayca uzaklaştırılmaları
gerekir. Aksi taktirde farklı bir deterjan
seçilmelidir.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
12
Deterjan Seçimi
Deterjan seçimi kriterleri:
1. Temizlenecek kalıntı tipine;
2. Temizlik şekline (CIP, COP, elle temizlik); elle
temizlik ekipmanın bulunduğu bölgede
yapılıyorsa seçilen temizleme malzemesi bu
alan için uygun olmalı;,
3. Malzemeler ile geçimlilik özelliklerine;
4. Ekolojik ve toksikolojik profiline;
5. Uygun analitik metot ile saptanabilmesine
bağlıdır.
Temizlik malzemesi tedarikçisi söz konusu
malzemeyi ppm cinsinden tayinini sağlayan
metot ile ilgili bilgi vermelidir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
13
Planlama & Dokümantasyon
Temizlik validasyonunu gerçekleştirmek için uygun bir
programınız olmalıdır. Program şu basamakları içermelidir:
1. Temizlik Validasyon Master Plan (VMP) hazırlanmalıdır;
1.1 Araştırma basamağı:
1.1.1 Kalıntı Limitlerinin hesaplanması ( Kirletici belirleme )
a) aktif madde
b) deterjan
1.1.2. Örnekleme metotların seçimi ( Swab ve/veya çalkalama
suyu)
1.1.3 Analitik metot seçimi (analitik metot için “Recovery”
çalışması gerçekleştirilmelidir)
1.1.4 Analiz için kullanılacak Analitik Metodun laboratuvara
adaptasyonu,
1.1.5 Metot validasyonu
1.2. Planlama basamağı: üretim ve KKL ekipmanın
belirlenmesi

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
14
Planlama & Dokümantasyon
2. TV’da kullanılacak ekipmanların (üretim ve KKL
ekipmanlarının) kalifiye edilmesi;
3. TV’de kullanılacak ekipmanlar için Temizlik
Prosedürlerinin (SOP) hazırlanması;
4. Valide edilecek temizlik prosedürleri için Validasyon
Protokollerinin hazırlanması;
4.1 Ekipman tanımlaması
4.2 Örnekleme noktaların belirlenmesi
4.3 Yüzey alan hesaplamaları
4.4 Şematik belgeleme
5. Uygulama basamağı: ekipman temizliği, örnekleme,
örneklerin test edilmesi ve raporlanması (Validasyon
Raporunun hazırlanması).
6. Sürekli izleme ve revalidasyon koşullarının belirlenmesi.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
15
TV için Örnekleme Metotları
1. Çalkalama örneği: büyük yüzey alanların
örneklenmesinde; rutin olarak demonte edilmeyen
parçaların örneklenmesinde (elek gibi swab ile
örneklenmesi mümkün olmayan parçalarda) kullanılır;
 Çalkalama basamağında kullanılan çözücü kalıntıyı
tamamen absorbe edecek özellikte olmalıdır.
 Kalıntılar suda tamamen çözünüyorsa çalkalamada su
kullanılmalıdır.
 Kalıntı suda çözünmüyorsa, organik çözücülerde
çözünüyorsa o zaman tabii ki organik çözücü kullanılır.
Seçilen organik çözücü (genellikle alkol kullanılır)
toksik ve korozif olmamalıdır.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
16
TV için Örnekleme Metotları


2. Swab ile yüzey örneklemesi:
Otoriteler Swab örneklemesini tercih
etmekte. Temizlenen yüzeyden
kalıntıyı alabilecek, sonra da geri
verecek uygun swab materyali ve uygun
çözücü seçilmelidir. Swab materyali
partikül bırakmamalıdır, istenmeyen
ilave kirlilikler üretmemelidir.
Suda çözünmeyen kalıntılar için Swab
örneklemesi uygun bir seçimdir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
17
TV için Örnekleme Metotları
3. Diğer örnekleme metotları:
3.1.Plasebo üretimi kullanmak: Otoriteler bu
örnekleme metoduna sıcak bakmıyor (çıkış
vanasındaki kirliliğin homojen dağılmaması,
plasebo partikül büyüklüğü ile kalıntı partikül
büyüklüğü farklı olduğu taktirde homojen
dağılımın sağlanamaması).
 3.2.Buhar örneklemesi: bazı firmalar
ekipmanların temizliği için buhar banyoları
kullanır, banyodan çıkan suda kalıntı tayin
edilir. Bu yöntem, kalıntıların suda ya da sıcak
suda çözündüğünde uygulanır. Dezavantajı:
kullanılan buharın kalitesinin analiz üzerindeki
etkisi ve buhar elde etme süresi.


Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
18
TV için Örnekleme Metotları
TV örnekleme metotları olarak
genellikle:
 1. Swab;
 2. “Çalkalama suyu” kullanılmaktadır;

Aynı ekipman için gerçekleştirilen
kalıntı tayinini “çalkalama suyu” ve
“swab” ile yaparsak sonuçlar aynı olur
mu?
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
19
TV için Örnekleme Metot
Seçimi



“Çalkalama suyu” sonucu ekipmanın tüm iç
yüzeyinde bulunan kalıntıyı temsil eder,
“swab” sonucu ise ekipmanın iç yüzeyinin
sınırlı bir bölümünü, çoğu zaman “worst
case” olarak seçilen en kirli bölümünü
temsil eder.
Bu açıklamalar ışığında yukarıda
sorduğumuz sorunun cevabı: “Hayır” olurdu.
Temizlik validasyonunda kullanılacak
örneklemenin (çalkalama suyu ya da swab)
seçimi kalıntının çözünürlüğüne bağlı
değildir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
20
Çalkalama Suyu Örneklemesi
Çalkalama suyu ile örneklemenin Avantajları


Örnekleme kolaylığı
Büyük yüzey alanlarından ve poröz alanlardan örnek alma
imkanı sağlaması.
Çalkalama suyu ile örneklemenin Dezavantajları





Artıkların dağılımı homojen olmayabilir.
Kalıntı lokasyonlarının saptanamayışı.
Sonuçlar açısından Çalkalama hacmi kritik bir değerdir.
Kalıntı çözünür olmayabilir ya da ekipmanı tıkamış olabilir.
“Kirli yer” temizlendikten sonra çalkalama suyu uçurularak
kalıntı kalıp kalmadığı kontrolü yapılabilir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
21
Swab ile Örnek Toplama

Seçilen Metodun Validasyonu için
gerçekleştirilecek % Geri Kazanım
çalışmalarında orijinal ekipmanı kalıntı ile
kirletmek mümkün olmadığından (ekipman
lokasyonu, pozisyonu ya da boyutu) bu
çalışmalarda “kupon” lar kullanılmaktadır.
Kupon’lar ekipmanın orijinal malzemesinden
yapılan 5x 5cm ya da 10x10 cm plakalardır
ve onların kullanımı, kalıntının ekipman
yüzeyine homojen dağılmış olduğu
varsayımına dayanmaktadır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
22
Swab ile Örnek Toplama

Temizlik validasyon çalışmalarında
Swab ile örnekleme kritik bir
basamaktır. Swab devinimi
(hareketi), yüzey ile swab arasında
fiziksel bir etkileşimdir. Genellikle
swab devinimi birkaç el
basamağından oluşur ve uygulamayı
gerçekleştiren operatörden
operatöre değişkenlik gösterebilir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
23
Swab ile Örnek Toplama


Geri kazanımı tekrarlanabilir kılmak
için sabit bir swab devinimi seçilmelidir
ve operatör bu konuda eğitilmelidir.
Swab ile örnekleme yapan operatör
birkaç basamağı takip etmelidir:
1. Swab önce örnek çözücüsü ile
ıslatılmalıdır, çözücü hacmi
sabitlenmelidir ve analiz metodu olarak
TOC kullanıldığında örnekleme öncesi
çözücünün TOC değeri mutlaka
ölçülmelidir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
24
Swab ile Örnek Toplama




2. Swabın bir yüzü ile metal plakanın yüzeyi
(kupon) yatay olarak , diğer yüzü ile de
dikey olarak taranmalıdır.
3. Swab kolu kırılarak swab ucu santrifüj
tüpüne aktarılmalıdır.
4. Seçilen hacimdeki (genellikle 10 ml)
örnek çözücüsü kullanılarak (geri kazanma
çözücüsü ya da ekstraksiyon çözücüsü)
swab’taki kalıntı ultrasonik banyo
yardımıyla ekstre edilmelidir.
5. Ekstre edilen örnek süzülmeli ve HPLC ya
da TOC ile analiz edilmelidir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
25
Swab ile Örnek Toplama


Kuponların örneklenmesi, gerçek temizlik
prosesin uygulanmasından sonra
gerçekleştirilecek örneklemeyi taklit
etmelidir.
Dikkate alınması gereken bazı noktalar:
kullanılacak swab sayısı, her swabın ıslatılması
için kullanılan çözücü miktarı, yüzey üzerindeki
swab hareketinin tanımlanması, yüzeyin
taranmasındaki swab hareket sayısı (2 defa
yatay, iki defa dikey), swab ile tarama süresi,
ultrasonik banyoda bekletme süresi.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
26
Swab ile Örnek Toplama
Her uygulamada 1.nci swab ıslak,
2.nci swab kuru kullanılır (kalan
damlaların alınması için).
 Ekstraksiyon metodunda bir çok
faktör araştırılmalıdır: santrifüj
hızı ve süresi, ultrasonik banyoda
bekletilme süresi, nihai örnek
konsantrasyonu (i. e., 7, 10, 13
mg/swab) gibi.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
27
Swab ile Örnek Toplama
Filtre ve çözücü seçimi:
 Temizlik validasyonunda filtre ve çözücü
seçimi de kritik bir basamaktır.
Filtrasyon verimliliğini saptamak için :
süzülen ve süzülmeyen örnekler analiz
edilir, iki örnek için elde edilen değerler
karşılaştırılarak filtrasyon verimliliği
hesaplanır.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
28
Örnekleme Metot Optimizasyonu
Örnekleme metodu olarak swab seçildiğinde
gerçekleştirilecek % Geri kazanım çalışması
ile:
1. Swab tipi;
2. Ekstraksiyon çözücüsü;
3. Çalkalama süresi;
4. Analiz edilmeden önce numunenin bekleme
süresi
5. Numunenin stabil kaldığı süre optimize
edilmiş olur.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
29
TV için Analitik Metot Seçimi

EU GMP ANNEX 15 (September 2001) &
PIC/S, PI 006-3 (September 2007)
Temizlik Validasyonu




Kalıntı veya bulaşmayı saptayabilecek
hassasiyette valide analitik metot
kullanılmalıdır (detection limit).
Metodun geri kazanma düzeyi saptanmalıdır.
Kalıntı limiti pratik, erişilebilir, doğrulanabilir
olmalı ve en zararlı kalıntıya dayanmalıdır.
Limitler ürünün ve onun en zararlı elemanının en
az bilinen farmakolojik, toksikolojik veya
fizyolojik aktivitesi ile saptanmalıdır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
30
Temizlik Validasyonunda Kullanılacak
Analitik Metot için Gereklilikler

Otoriteler Temizlik Validasyonunda
kullanılacak analitik metot için aşağıdaki
dört kriterin önemini vurgulamaktadır.
1. Hassasiyet: kalıntı limitlerini tayin
edecek kadar hassas bir metot olmalıdır.
 2. Pratiklik: metot pratik ve hızlı olmalıdır.
 3. ICH, FDA kılavuzlarına uygun şekilde
valide edilebilir olmalıdır.
 4. Kalıntı için başarılı bir % Geri kazanım
tayini sağlamalıdır.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
31
Temizlik Validasyonunda Kullanılacak
Analitik Metot için Gereklilikler

Temizlik validasyonunda kullanılacak
test metodu analiz örneğinde
mevcut diğer maddelerin varlığında
hedef maddeyi tespit yeteneğine de
sahip olmalıdır. Spesifik olmalıdır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
32
Spesifiklik

Spesifiklik, analitik metodun sadece
amaçlanan maddeyi veya maddeleri
tayin edebilme yeteneğidir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
33
Spesifiklik
Spesifik metot: potansiyel
kirleticilerin varlığında hedef
maddeyi tayin eden metot’tur. Örn.
HPLC; TLC
 Spesifik olmayan metot: Aynı
tepkiyi veren maddeleri dedekte
eden metot’tur. Örn. TOC; İletkenlik

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
34
Total Organik Karbon (TOC)

TOC , organik maddelerin
oksidasyonu sonucunda oluşan CO2
tayinidir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
35
TOC

TOC metodu non-spesifik olarak
sınıflandırılmaktadır ve organik
karbon içeren tüm aktif maddelerin,
eksipiyanların ve temizlik ajan
kalıntıların saptanması için uygundur.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
36
TOC



TOC, örnekte bulunan tüm organik
karbonu tayin eder.
Spesifik metotlar sadece hedef
maddeyi tayin eden metotlardır.
Ekipmana uygulanan temizlik prosedürü
sonrasında alınan örnekte hedef madde
bulunmadığı taktirde yorumumuz ne
olur?
Ekipman temizdir.
Peki bu yorum gerçeği yansıtıyor mu
sizce?
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
37
Cevap
Hayır.
 Neden?
 Spesifik metotlar, örnekte bulunan
hedef maddesi dışındaki maddeleri
tayin etmek için elverişsizdir.
 Eğer örneğin TOC değeri, organik
karbon kabul kriterinden daha düşük
ise ekipmanın organik yapıdaki
kirliliklerden arındırıldığına emin
olabiliriz.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
38
Kalıntı suda çözünmüyorsa
HPLC kullanabilir miyiz?
Hayır.
 Çözünürlük ifadesi tanımlanması
(Merck Index)

Klasifikasyon
Çözünürlük
(g/ml)
Çözünürlük
(ppm)
TOC ile
dedeksiyon
“Soluble”
> 1g/100 ml
10.000 ppm
Evet
“Slightly Soluble”
0.1 g/100 ml
1g/100 ml
1.000 ppm
10.000 ppm
Evet
“Insoluble”
< 0.1 g/100 ml
1.000 ppm
Evet
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
39
TOC
Literatürde kalıntı için suda
çözünmez, “insoluble” bilgisi yer
alıyorsa, bu kalıntının 1.000 ppm’i
suda çözünüyor demektir.
 Bu miktarı TOC ile tayin etmek
mümkündür.
 Temizlik validasyonunda 10 ppm’lik
değerler saptanabilmelidir.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
40
TOC
“Insoluble” olarak kabul edilen
kalıntıları tayin etme imkanı verir.
 Yüksek hassasiyet sağlar.
 HPLC’ye nazaran daha ucuz.
 HPLC’ye nazaran daha kısa sürede
sonuç verir, zaman tasarrufu sağlar.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
41
Öneri
Bir çok firma temizlik
validasyonunda HPLC kullanmakta.
Peki, sizce bu yeterli midir?
 Temizlik validasyon çalışmalarında
HPLC’nin yanında TOC kullanımı da
önerilmektedir.
 TOC potansiyel olan tüm organik
kirlilikleri tayin edebilmekte,
“Worst-case” metodu olarak kabul
edilmekte.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
42
Öneri

Yüksek TOC değerine sahip olan
örnek saptandığında ise kirleticinin
hedef madde olup olmadığını
belirlemek amacıyla HPLC analizi
yapılabilir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
43
TOC için Özet
Non-Spesifik (spesifik olmayan) bir
metottur, bundan dolayı organik
karbon içeren tüm molekülleri
dedekte edebilir.
 Bu özellik TOC metodunu “Worstcase” metodu kılmakta.
 TOC temizlik validasyon
çalışmalarında kullanıldığı gibi
temizlik doğrulama “verification”
çalışmalarında da kullanılabilir.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
44
HPLC ve TOC Sonuçlarının
Karşılaştırılması
1 ppm’lik değer her iki metot için
aynı sonucu mu işaret eder?
 HPLC sonucu 1 ppm ise bizler bu
sonucun nereden geldiğini biliyoruz
değil mi?

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
45
TOC sonuçlarının yorumlanması
TOC ile elde edilen ppm ya da ppb
değerleri çözeltideki karbon
konsantrasyonunu ya da çözeltideki
madde konsantrasyonunu ifade eder.
 Değerlendirmede hangisini
kullandığınızdan emin olmalısınız.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
46
Kalıntıdaki % C Miktarı

Kalıntıdaki % C miktarı = (C atom ağırlığı) x (Mol. C sayısı) x 100
(Maddenin MW)
TOC limiti (ppm C)(mg/cm2)(mg/L) = Kalıntı ağırlığı (mg) ( % C)( 1 )
Hacim (L)
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
1000
47
Örnek
Katı Preparat
% (w/w)
1
Laktoz
74
2
Aktif Madde
12
3
Magnezyum Stearat
8
4
Nişasta
6
% C (w/w)
% 39
1 ppm sonuç
1/0.39 = 2.56 ppm ürün
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
48
TV için TOC Metot Validasyonu
TV için TOC metodu kullanılacaksa,
seçilmesi gereken validasyon
parametreleri :
 % Geri kazanma (Recovery);
Kesinlik; LQ; LD; Doğrusallık ;
Doğrusal Aralık; Sağlamlık
(Robustness); Spesifiklik; Hassaslık
(Sensitivity) olmalıdır.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
49
TOC ile Spesifiklik (Seçicilik)
TOC metodunun analiz edilen
maddede bulunan organik C için
spesifik olduğunu göstermeliyiz.
 Bunun için kuponun üzerine bilinen
miktarda organik madde, dolayısıyla
bilinen miktarda Organik C yayılır,
kupon swab ile örneklenir, örnekler
analiz edilir. Sonuçlar incelenir, %
Geri kazanım hesaplanır.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
50
% Geri Kazanma

Geri kazanma (Recovery), belirlenen
örnekleme yöntemi ile yüzeyden geri
alınan yüzde kalıntı miktarıdır.
Geri kazanma ve bu çalışmanın RSD si
temizlik prosesin etkinliğini ve güvenirliğini
değerlendirmek için kullanılan
parametrelerdir.
 Sonuçlar örnekleme yönteminin (swab ve
çalkalama suyu) uygunluğunu onaylaması
gerekir.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
51
Swab örnekleme metodu için “Spiking”
Tekniği ile Geri Kazanım Çalışması
Bilinen konsantrasyona sahip olan standart
çözelti hazırlanır. Konsantrasyonu yüksek
olan çözeltiler daha stabil olurlar.
 Ekipman yüzeyi ile aynı malzemeden
hazırlanan 5x5 cm ya da 10x10 cm kupon
yüzeyine standart çözeltinin bilinen miktarı
yayılır. Uygulamada, standart çözelti pipet
yardımıyla kuponun tüm yüzeyine yayılır.
Yayma işlemi uygulaması daha tutarlı
“recovery” sonuçları sağladığı saptanmıştır.
 Çapraz bulaşmayı önlemek amacıyla iyi
laboratuvar teknikleri kullanılır.
 Kupon tamamen kurutulur.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
52
“Spiking” Tekniği

Kuruma işlemi tamamlandıktan sonra
kupon önce ıslak swab ile sonra kuru
swab ile taranır. Swablar deney tüpüne
aktarılarak örnek çözeltisi hazırlanır.
“Spike” Blank çözeltisi hazırlanır
(“Spike” Blank’i: swab blank’i, su blank’i
ve kupon blank’inden oluşur). Spike
blanki ve örnek çözeltisi seçilen
analitik metot ile analiz edilir. Sonuç
bize swab ile standardın ne kadarını
geri kazandığımızı gösterir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
53
Swab ile örnekleme
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
54
“Spiking” Tekniği

Eğer seçilen analiz metodu TOC ise
Spike çözeltisinde kullanılan suyun
TOC değeri de çok önemlidir (Örn.
Yaklaşık 0.033 ppm gibi). Bu TOC
değeri sonucu çok az etkiler, bu
yüzden ihmal edilebilir ama mutlaka
bilinmeli ve kaydedilmelidir.
Çalışmada kullanılan su temiz olmalı
ve bunun kaydı da olmalıdır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
55
% Geri Kazanma

%Geri kazanma hesaplanması oldukça
basittir:
(geri alınan miktar/ uygulanan miktar) x 100


Pratikte % 100 geri kazanma elde
etmek mümkün değildir.
FDA kılavuzlarında minimum % 50 Geri
kazanma (recovery) önerilmesine
rağmen kabul gören değer % 70’tir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
56
TOC ile Doğrusal Aralık




TOC yöntemi temizlik validasyonu için
kullanılacaksa, worst case olarak
belirlenen ürün için, Doğrusal aralık
çalışması o ürünün LQ ile % 200 MAC
konsantrasyon değerleri arasında
gerçekleştirilmelidir.
Blank Çözeltisi: TOC Su:
TOC değeri  0.10 mg/l (  0.1 ppm)
olan su
En düşük Konsantrasyon :LQ
En yüksek Konsantrasyon: %200 MAC
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
57
Swab ile Doğrusal Aralık ve
Doğrusallık



ICH ’ye göre en az 5 farklı
konsantrasyon ile çalışılır.
Doğrusal Aralık:Farklı konsantrasyonda
kalıntı içeren (farklı C kon. sahip)
çözeltiler hazırlanır, kuponlara yayılır,
kuponlar swab ile örneklenir, swab
çözeltilerin TOC değerleri ölçülür.
C konsantrasyonu ve TOC değerleri
kullanılarak grafik çizilir, regresyon
katsayısı hesaplanır, r > 0.95 olmalıdır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
58
Doğruluk/Kesinlik
Swab doğruluk çalışması,
örnekleme ve analiz metodunun
kalıntının yüzeyden alınmasındaki
yeteneğini ve yeterliliğini gösterir.
 Metot validasyonunun bir parçası
olarak doğruluk/kesinlik çalışmaları
için birkaç farklı yol mevcuttur.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
59
Doğruluk/Kesinlik


Çözelti doğruluğu için, kalıntıyı içeren
stok çözeltisinden ekstraksiyon
çözeltisine ilave yapılır.
Referans standart stok çözeltisinden
ekstraksiyon çözeltisine üç farklı
konsantrasyon elde etmek amacıyla
ilaveler yapılır. Üç konsantrasyondan
üçer ölçüm gerçekleştirilerek kalıntının
ekstraksiyon çözeltisinden % Geri
kazanımı saptanmış olur. Elde edilen
doğruluk değeri swab ve yüzey % Geri
kazanımı ile karşılaştırılır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
60
Doğruluk/Kesinlik


Swab doğruluğu, metodun kalıntıyı swab
yüzeyinden geri alma yeteneğidir.
Swab doğruluk çalışmasında, üç farklı
konsantrasyondaki standart kalıntı
çözeltilerinden (LQ, % 50, %100) üçer
swab’a ayrı ayrı spike gerçekleştirilir.
Swab’lar metotta belirtilen ekstraksiyon
çözeltisi ve ekstraksiyon süresi ile ekstre
edilir. Metotta belirtilen bekleme süresi
sonunda LQ ve % 50’ lik çözeltilerinden
üçer, % 100 çözeltisinden ise 6 ölçüm
gerçekleştirilerek analiz tamamlanır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
61
Doğruluk/Kesinlik
Swab doğruluğu için Kabul Kriteri:
 %90 ≥% Geri kazanım ≤ % 110
 %RSD ≤ % 10
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
62
Doğruluk/Kesinlik


Yüzey doğruluğu ise metodun belirlenen
yüzeyden kalıntıyı geri alma yeteneğidir.
Hazırlanan standart kalıntı çözeltilerinden
(LQ, % 50, % 100) makine malzemesini
taklit eden kuponlara ( genellikle 25 cm2 –
100 cm2) spike’lar gerçekleştirilir. Her
konsantrasyon için üç kupon. Kuponlar
kurutulur, swab çubukları ile taranır,
swab’lar ekstraksiyon çözücüsü ile ekstre
edilir, elde edilen çözeltiler metottaki
bekletme süresinin sonunda, her çözeltiden
üçer ölçüm olmak üzere analiz edilir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
63
Doğruluk/Kesinlik
Yüzey doğruluğu için Kabul Kriteri:
 %85 ≥% Geri kazanım ≤ % 115
 %RSD ≤ % 15
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
64
Doğruluk/Kesinlik
Ara kesinlik/doğruluk çalışması için
bir başka analist ile yukarıdaki
çalışma tekrarlanabilir.
 Valide edilen temizlik prosedürü
birden fazla malzemeden oluşan
makine parçalarına uygulanıyorsa
kesinlik/doğruluk çalışması her
malzeme için ayrı ayrı ve her
malzeme için ayrı iki analist
tarafından gerçekleştirilmelidir.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
65
Doğruluk Tayini
(% Geri Kazanım)
ICH/USP göre:
 En az 3 konsantrasyon seviyesinde 3’er
analiz tekrarı ile (toplam 9 ölçüm)
 Ölçüm sonuçlarından % Geri kazanım
hesaplanır.
Temizlik validasyonunda kullanılan
TOC metodu için % Geri Kazanım :≥
% 70
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
66
TOC ile Kesinlik –Çalkalama Suyu


Kesinlik (Precision): Aynı şartlar altında,
aynı örneğin analizinden elde edilen
sonuçların birbirine yakınlığıdır.
TOC değerleri için hesaplanan geri
kazanma sonuçları :  % 5 olmalıdır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
67
TOC ile Kesinlik-Swab ile
örneklemede
Bu çalışma 2 farklı günde, 2 farklı
analist tarafından, 2 x 3= 6 kupon ile
gerçekleştirilmelidir ve elde edilen
sonuçlardan swab geri kazanımı
hesaplanmalıdır.
 Swab geri kazanım testi çalışılacak her
etkin madde için ayrı ayrı yapılmalıdır.
 Sonuçlar her etkin madde için en az
2x3=6 swab sonucun ortalaması olmalıdır.
 Kabul kriteri:
Swab için geri kazanım  % 75 - % 110
olmalıdır.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
68
TOC ile Dedeksiyon Limit
Tayini





LD tayini: Bu tayin cihazdan kaynaklanan gürültü signali ile
analiz edilen maddeden gelen signalin ayırt edilmesinde
önemlidir.
LD Signal gürültüsünden farklı olarak tespit edilen
fakat miktarı belirlenemeyen en küçük madde
miktarıdır.
Dedeksiyon limiti için Blank metodu kullanılmalıdır.
Örnekleme olarak çalkalama suyu kullanıldığında blank :
ölçüm kaplarından 10 adeti blank olarak kullanılan su ile
doldurulur, vortex’te 1-2 dakika karıştırılır, analizden
önce 1 saat bekletilir , TOC değerleri ölçülür. Her kaptan
4’er ölçüm alınır. Sonuçlar için SD; RSD ve % 95 güven
aralığı hesaplanır.
Blank olarak su kullanıldığında LD genellikle 50 ppb
civarındadır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
69
TOC ile Dedeksiyon Limit
Tayini
• Örnekleme olarak swab çubuğu
kullanıldığında blank : ölçüm kaplarından
10 adeti blank olarak kullanılan su ile
doldurulur, her birine 2 adet swab çubuğu
(örneklemede 1 noktadan numune almak
için kullanılan swab çubuğu sayısı kadar )
ilave edilir, vortex’te 1- 2 dakika
karıştırılır, analizden önce 1 saat
bekletilir , TOC değerleri ölçülür. Her
kaptan 4’er ölçüm alınır. Sonuçlar için SD;
RSD ve % 95 güven aralığı hesaplanır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
70
TOC ile LQ tayini
Kantitativ (LQ) limit tayini:
 Uygun Doğruluk ve Kesinlikle saptanan
en küçük madde miktarıdır.
 LD değerine yakın olan analiz
sonuçları organik maddelerin varlığını
gösterir fakat miktarlarını doğru
göstermeyebilir.
 Analiz sonuçları LD ile LQ
arasındaysa, bu sonuçlar ilgilenen
maddenin varlığını gösterir fakat
miktarını doğru göstermez.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
71
TOC ile LQ tayini


Blank çözeltisi olarak düşük TOC
değerine sahip olan su veya swap
blank’leri kullanılmalıdır. Böylelikle
gerek sudan, gerekse de cam
malzemeden veya swap’lardan
gelebilecek etkileşimler bertaraf
edilmiş olur.
Blank’ler için gerçekleştirilen
ölçümlerin RSD hesaplanır. RSD
değerini üç (3) ile çarpımı LD, on
(10) ile çarpımı ise LQ değerini
vermektedir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
72
TOC ile Sağlamlık
(Robustness) Tayini
Farklı operatör;
 Farklı Lot/ Tip swab, Numune şişesi;
kupon;
 Farklı TOC cihazı;
 Farklı günlerde örnekleme;
 Farklı sıcaklıklarda örnekleme;
 Farklı Lot’taki kirletici;
 Bu değişkenliklerin metodu
etkilemediğini ispatlanması gerekir.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
73
Stabilite


Standart Stok Çözeltilerin, Çalışma
(Working Standard) Standart’
larının, Swabların (Working Swab) ve
çalkalama suyu örneklerinin
stabilitesi validasyon çalışmasının bir
parçası olarak kabul edilmeli ve
çalışılmalıdır.
Stabilite çalışmaları, buzdolabında
bekletme, ışıktan koruyarak bekletme
gibi farklı koşullarda gerçekleştirilmeli
ama oda koşullarında bekletme tercih
edildiği unutulmamalıdır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
74
Stabilite

Stabilite periyodunun belirlenmesi,
temizlik validasyonu sırasında
toplanan örneklerin sağlıklı bir
şekilde toplanmasını, uygun bir
şekilde analiz alanına taşınmasını ve
uygun koşullarda analiz edilmesini
sağlamak için önemlidir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
75
Sistem Uygunluk Testleri
(System Suitability Testing)
USP<643>: Kullanılan ekipmanın periyodik
olarak uygunluğu gösterilmelidir.
 TOC:Sistem Uygunluk Testi için,
 Reaktif Su Kontrolü: Standart çözelti ve
Sistem Uygunluk çözeltisinin hazırlanmasında
düşük TOC değerine sahip olan su
kullanılmalı.
 Standart çözelti: Şekerin sudaki çözeltisi,
500 ppb C çözeltisi kullanılır.
 Sistem Uygunluk Çözeltisi: 1,4-Benzokinonun
sudaki çözeltisi, 500 ppb C.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
76
Sistem Uygunluğunun
Hesaplanması
Reaktif Su TOC değeri: rw
 Standart çözelti TOC değeri:rS
 Sistem Uygunluk Çözeltisi TOC değeri:
rSS
 Cevap Uygunluğu aşağıdaki formül ile
hesaplanır:
 100((rSS – rw) / (rS - rw))
 Sistem Uygunluk Kriteri: Teorik
cevabın
 % 85 < Cevap Uygunluğu >%155

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
77
Sistem Uygunluk Testi


TOC ile QC de ister su analizi
yapılsın ister validasyon, Sistem
Uygunluğu belli zaman aralıklarında
mutlaka yapılmalıdır.
Sistem Uygunluk Testi ister 30 teste
bir, ister ayda bir yapılsın, uygun
bulunmadığı taktirde daha önce yapılan
testlere geri dönülmeli ve test edilen
ürünler toplatılmalıdır. Bu yüzden bir
çok firma bu testleri günlük ya da her
analizden önce yapmayı tercih ediyor.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
78
Revalidasyon Çalışması
Swab çubuklarının tipi ya da swab ile
tarama şekli değiştiğinde tekrar
valide edilmesi gerekenler: swab
doğruluğu, yüzey doğruluğu, yüzey
spesifikliğidir (swab yüzeyi
değiştiğinde).
 Bu değişiklikler LD ve LQ için
revalidasyon gerektirmemektedir.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
79
Revalidasyon Çalışması

Örnekleme metodu olarak
“Çalkalama suyu” kullanıldığı
durumlarda ise: aktif
madde/maddelerin sentez
yönteminde değişiklik, üründe
kompozisyon değişikliği, analitik
prosedürde değişiklik olduğu
durumlarda revalidasyon çalışması
gerçekleştirilmelidir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
80
Düzeltme faktörü






Temizlik validasyon çalışmalarında kullanılan örnekleme
metodu ile kalıntının ne kadarı geri alındığı önemlidir.
Geri kazanım çalışmaları sırasında, kalıntının tamamı
geri alınamadığı durumlar için Düzeltme faktörü
kullanılabilir:
Düzeltme faktörü ile ilgili kesin standart bir limit
olmamasına rağmen genellikle geri kazanım sonuçları
% 70’ten az olduğu durumlarda kullanılır.
Çok düşük Geri kazanım sonuçları elde edildiğinde
Düzeltme faktörü kullanılması anlamlı değildir ve
kullanılmamalıdır (örn. % 10 Geri kazanım gibi) ,
Düzeltme faktörleri validasyon çalışmaları sırasında
saptanmalıdır, rutin izleme sırasında değil.
Düzeltme faktörünü belirleme çalışmaları sırasında elde
edilen sonuçlar tutarlı ve tekrarlanabilir olmalıdır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
81
Su Sistemlerin Validasyonunda
TOC Kullanımı
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
82
Su
Su içinde bulunan safsızlıklar:
 Organik ve İnorganik safsızlıklar;
 Mikrobiyal kontaminasyon;
 Endotoksin;
 Partikül kontaminasyonu.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
83
Su
Düşük kalitedeki suyun kullanımı:
 Ürün degradasyonuna;
 Ürün kontaminasyonuna;
 Ürün kaybına neden olur.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
84
Su
USP <1231> Farmasötik amaçlar için
kullanılacak suyun kalite özellikleri ile ilgili
bilgi içerir.
 Farmasötik kaliteye sahip olan su üretme
sistemleri saflaştırma, dağıtım ve depolama
istasyonlarından oluşur.
 Bu bölüm, su saflaştırma sistemlerinin
validasyonu ve kalifikasyonu ile ilgili
rehberlik eden bilgiler içerir.
 TOC, iletkenlik ve mikrobiyolojik testler
validasyon programının ayrılmaz bir
parçasını oluşturur.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
85
Su


Farmakopelerde Enjektabl Su (Water
for Injection (WFI)) ve Saf Su
(Purified Water (PW) bölümleri yer
almaktadır. Parenteral çözeltilerinde
Enjektabl Su (WFI) , Saf Su (PW) ise
parenteral olmayan dozaj formlarında
kullanılmalıdır.
Su örneklerinde Total Organik Karbon
(USP <643>) ve Su İletkenliği (USP
<645>) testleri söz konusu bölümlerde
açıklanan gereksinimlerini karşılamak
için gerçekleştirilmelidir.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
86
TOC Testi
Total Organik Karbon (USP <643>)
testi su içinde bulunan organik
maddelerin Karbon olarak dolaylı
tayinidir.
 TOC testi su saflaştırma ve dağıtma
sisteminin performans izlemesini de
sağlamaktadır.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
87
Su
USP, okside olan maddeler testini
TOC ile değiştirdi. Bu maddeler
aslında organik kirleticilerdi.
 İnorganik kirleticiler ise İletkenlik
testi ile takibe alındı. Ağır metaller
testi dışındaki tüm inorganik
kimyasal testler (Ammonia, Calcium,
Carbon dioxide, Chloride, Sulfate)
bölüm dışında bırakıldı.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
88
Su Sistemi
UR
URS
TESİS MALİYETİ
DİZAYN SPEK.
DQ
TESİS
TESİS ONAYLAMA
SATICI İLE
GÖRÜŞME
TEKNİK SPEK.
OQ
IQ
PQ3
PQ2
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
PQ1
89
PQ1

Amaç: 2 ila 4 hafta arası sürede (10
ila 20 işgünü arası) yoğun örnekleme
ile örneklerin Farmakopede
belirtilen fiziksel, kimyasal ve
mikrobiyolojik gereklilikleri
karşıladığını göstererek sisteminin
istenen kalitede su ürettiğini
ispatlamak.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
90
PQ2
Amaç: 2 ila 4 hafta arası sürede (10 ila
20 işgünü arası) sistemin istenilen
kalitede su sağladığını ispatlamak için
gerçekleştirilir.
 PQ1 aşamasında olduğu gibi, PQ2’de de
yoğun ve uzun örnekleme ve test etme
planı uygulanır, kontrol limitlerinin
seçimi için temel oluşturacak veri
toplanması sağlanır.
 PQ2 aşaması sistemin sağlamlığını
(robustness) onaylamak için
gerçekleştirilmelidir.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
91
PQ3
Amaç: Bu aşama mevsimsel
değişiklikleri kapsayacak kadar uzun
(12 aya kadar) olmalıdır.
 Tüm sistemin yeterli performans ile
çalıştığını gösteren örnekleme planına
sahip olmalıdır.
 Uygun gerekçelere sahipseniz ve bu
gerekçeleri açıklarsanız
örneklendirmeyi haftalık ya da iki
haftada bir gerçekleştirebilirsiniz.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
92
PQ3
PQ3’ün sonunda Validasyon raporu
yazılmadan önce tüm sapmalar
değerlendirilmeli ve kapanmalıdır.
 Rutin analitik sonuçların ve
trendlerinin izlenmesine devam
edilmelidir.

Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
93
PQ3

FDA :
 PQ phase is complete when “the firm has a
full years worth of data” (Guide to
Inspection of High Purity Water Systems July 1993)
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
94
Sürekli İzleme




Bu aşamadaki örnekleme sıklığı PQ3 gibi
olmalıdır.
Bu aşamada on-line ve off-line
örnekleme bir arada kullanılabilir ve
seçilen örnekleme noktaları sistemi
temsil eder nitelikte olmalıdır.
Elde edilen analiz sonuçları için
trendler hazırlanmalı ve
değerlendirilmelidir.
Trend dışı (OOT) sonuçlar
araştırılmalıdır.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
95
Validasyon Kayıtları

Validasyon tamamlandığında:
Tesis işletim SOP’si;
2. Operatör eğitim planları ve kayıtları;
3. Rutin izleme için sistem değişkenlerin tanımlanması;
4. Planlı bakım programı;
5. Yedek parça yönetim programı;
6. Alarm yönetim SOP’si;
7. Sistem dekontaminasyon SOP’si;
8. Kalibrasyon programı;
9. Re-start SOP’si;
10. Örnekleme SOP’si (Sıcak su örnekleme;Örnek nokta
dönüşü);
1.
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
96
Teşekkürler
Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM
97