Transcript Hepatitis B

Kronični B hepatitis
Prof. dr. sc. Rajko Ostojić, FACG
Referentni centar Ministarstva
zdravstva za kronične bolesti jetre
KBC Zagreb
Sjeverna Amerika/
Zapadna Europa
Sahara Afrika/
Daleki Istok
Endemičnost
Niska
Visoka
Dob infekcije
Rana adultna dob
Po rođenju, novorođenčad
Perkutano,
spolno
Perinatalno,
horizontalno
Kronicitet
Rijetko
Uglavnom
Rizik ESLD
Niska
Visoka
Rizik HCC
Nizak
Visok
Primarni način
prijenosa
Custer B, et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38:S158-S168.

Rutinski: novorođenčad

Procijepiti necijepljenu djecu i adolescente

Odrasli:
◦ Neovisno o HBsAg statusu majke
◦ + HBIG kod HBsAg+ majki
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Na hemodijalizi
HIV pozitivni
Kronična bolest jetre
Profesionalna izloženost
Ukućani i spolni partneri HBV poz
IVDA pojedinci
Promiskuitentni
Homoseksualci
CDC. Weekly report
G
A, B, C,
D, G
A, D,
E
H, F
A
D
B, C
D
F
A, B,
C, D
Hrvatska
G D 80%
G A 8%

Imunotolerantna faza
◦ HBeAg poz; visoka HBV DNA (2x108-11 IU/mL); uredan ALT

HBeAg poz KH (imunoaktivna; imunoeliminacijska faza)
◦ Intermedijarna do visoka viremija (HBV DNA 2x105 – 2x109 IU/mL);
povišeni ili fluktuirajući ALT, aktivna upala histološki

Inaktivni HBsAg nosioc (niskoreplikativna – nereplikativna
faza)
◦ HBeAg neg; niska viremija (HBV DNA < 2x103 IU/mL); uredan aALT
◦ HBsAg može postati nedetektabilan (serokonverzija)

HBeAg neg KH (reaktivacijska faza)
◦ Intermedijarna do visoka viremija (HBV DNA 2x105 – 2x109 IU/mL);
povišeni ili fluktuirajući ALT; aktivna upala histološki
Lok AS i sur. Hepatology. 2007;45:507-539.
Pungpapong S i sur. Mayo Clin Proc. 2007;82:967-975.

HBeAg pozitivan KH (divlji tip)[1]
◦ Povezan s značajno višom viremijom i većom infektivnosti
◦ Polovica ima “core promoter “ mutante (44% US KHB)[3]
◦ “Precore” mutanti (27% US KHB)[3]

[2]
HBeAg negativan KH (genetska mutacija u precore ili core
promotor regiji)
◦ Povezan s lošijim kliničkim ishodom, lošijim terapijskim odgovorom
ali i manjom mogućnosti spontane serokonverzije
◦ Nemogućnost sinteze eAg
1. Keeffe EB i sur. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.
2. Buchwold VE i sur. J Virol. 1996;70:5845-5851.
3. Chu CJ i sur. Gastroenterology. 2003;125:444-451.

Uglavnom kod G B, C i D
◦ Azija i Južna Europa

Ne nastaje tipično kao “de nuovo” infekcija
◦ Precore i core promotor mutantne varijante nastaju tijekom imunoaktivne
faze (imuno-eliminacijska faza)

2 osnovna oblika
◦ Kontinuirano povišen ALT, intermedijarna do visoka viremija
 30% - 40% bolesnika
 Visoka HBV DNA prije porasta ALT
◦ Nepravilan porast ALT, niska do negativna HBV DNA
 45% - 60% bolesnika

Održana spontana remisija izuzetno rijetka (6% -15%), dugotrajna
prognoza značajno lošija u odnosu na eAg po KHB bolesnike
Keeffe EB i sur. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.
Djeca
>95%
Imuno
Tolerantna f.
Odrasli
<5%
HBeAgKHB
Ciroza
Inaktivni
nosioc
HBeAg+
KHB
Djeca
>95%
Imuno
Tolerantna f.
Odrasli
<5%
HBeAgKHB
HCC
Inaktivni
nosioc
HBeAg+
KHB
 Hepatitis B virus:
 All patients with HBsAg
 Cirrhosis >>non-cirrhosis
HCC
 Hepatitis C virus:
 Only patients with cirrhosis
Imuno
Tolerantna faza
HBeAg+ KHB
Inaktivni
HBsAg nosioc
HBeAg- KHB
(Precore mutant)
HBsAg
+
+
+
+
HBeAg
+
+
–
–
Anti-HBe
–
–
+
+
Uredan

Uredan

HBV DNA
>2x104 IU/mL
(>105 kopija/mL)
>2x104 IU/mL
(>105 kopija/mL)
<2x102 IU/mL
(<103 kopija/mL)
>2x103 IU/mL
(>104 kopija/mL)
Histologija
Uredan/blagi KH
Aktivni KH
Uredan
Aktivni KH
ALT
Lai CL i sur. Lancet. 2003:362:2089.
Lok AS i sur. Gastroenterology. 2001:120:1828.

HBV genotip

Endemsko područje

HBeAg pozitivitet

Starija dob

Muški spol

Prisutnost histološke
upale/fibroze/ciroze

◦ Stadij pri prezentaciji

Perzistentnost aktivne bolesti
◦ Patološki ALT
◦ Aktivna viremija

Koinfekcija (HCV ili HDV)

Željezo (tkivo jetre)

Mast (tkivo jetre)
Imunološki status: HIV ili
transplantirani pacijent

Konzumacija alkohola

Pušenje


Pozitivna obiteljska anamneza
za HCC*
Izloženost aflatoxinu*
*samo za HCC
Fattovich G i sur. Gastroenterology. 2004;127:S35-S50.
Yang HI i sur. N Engl J Med. 2002;347:168-174.
Tang B i sur. J Med Virol. 2004;72:35-40.

Inicijalna evaluacija
1. Anamneza i fizikalni status
2. Obiteljska anamneza: KH ili HCC
3. Lab: KKS, Trc, jetreni enzimi (ALT, AST), testovi
jetrene funkcije (PV, bilirubin, albumin)
4. Testiranje HBV replikacije: HBeAg/anti-HBe, HBV
DNA kvantifikacija
5. Ultrazvuk jetre i slezene
6. AFP (probir na HCC)
7. Eventualna koinfekcija: HCV, HDV, HIV
8. Biopsija jetre: aktivnost i stadij
Lok AS i sur. Hepatology. 2007;45:507-539.
Abbott RealTime HBV
HBV Digene Hybrid-Capture I
Versant HBV DNA 1.0
HBV Digene Hybrid-Capture II
Ultra-Sensitive Digene Hybrid-Capture II
Amplicor HBV Monitor
Versant HBV DNA 3.0
Cobas Amplicor HBV Monitor
HBV PCR Kit
TMA Assay LLQ 5 IU mL
Cobas Taqman 48 HBV
1
10 102 103 104 105 106 107 108 109 1010
HBV DNA (IU/mL)

Genotip C
◦ Učestalije povezan s težim KH i HCC-om u odnosu na G B

Genotip B
◦ Češća serokonverzija ( u odnosu na G C) HBeAg u anti-HBe
posebno kod mlađih

Genotip A i B
◦ Bolji učinak antivirusne th: češći HBeAg gubitak nakon PEGIFN alfa-2a (u odnosu na GD i G C)
Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.

ALT >20 IU/L povezan s većim rizikom komplikacija
(smrtnosti) od KH [1]

Bolesnici s blago povišenim ALT (>1-2x) povećan rizik
progresije fibroze[2,3]

24% bolesnika s urednim ALT ima F2-F4

AASLD preporuke[6]
[4,5]
◦ Svrsishodnost u procjeni težine bolesti i identifikaciji bolesnika za
liječenj
◦ Procjena prirodnog tijeka KH
◦ ALT >1-2x najveći rizik razvoja komplikacija
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Kim HC i sur. BMJ 2004;328:983-986.
Yuen MF i sur. Gut. 2005;54:1610-1614.
Lai M i sur. J Hepatol. 2007;47:760-767.
Lai M i sur. Hepatology 2005;42(suppl 1):720A.
Alberti A i sur. Ann Intern Med. 2002;137:961-964.
Kim WR i sur. Hepatology. 2008;47:1363-1370.
NE,
ali:
Može se kontrolirati
 Jedini,
konačni th cilj:
HBsAg serokonverzija
TERAPIJA
Lamivudin
100 mg/dan
48-52 tj
HBV DNA neg
40-44%
HBeAg gubitak
17-32%
HBeAg
serokonv.
16-21%
HBsAg gubitak
<1%
ALT
normalizacija
41-75%
Histološko
poboljšanje
49-56%
Trajnost th
učinka
50-80%
Lok A. Hepatology. 2007; 45: 507-39
Lamivudin
Adefovir
100 mg/dan
48-52 tj
10 mg/dan
48 tj
HBV DNA neg
40-44%
21%
HBeAg gubitak
17-32%
24%
HBeAg
serokonv.
16-21%
12%
<1%
0%
ALT
normalizacija
41-75%
48%
Histološko
poboljšanje
49-56%
53%
Trajnost th
učinka
50-80%
~90%
HBsAg gubitak
Lok A. Hepatology. 2007; 45: 507-39
Lamivudin
Adefovir
Entekavir
100 mg/dan
48-52 tj
10 mg/dan
48 tj
0,5 mg/dan
48 wk
HBV DNA neg
40-44%
21%
67%
HBeAg gubitak
17-32%
24%
22%
HBeAg
serokonv.
16-21%
12%
21%
<1%
0%
2%
ALT
normalizacija
41-75%
48%
68%
Histološko
poboljšanje
49-56%
53%
72%
Trajnost th
učinka
50-80%
~90%
69%
HBsAg gubitak
Lok A. Hepatology. 2007; 45: 507-39
Lamivudin
Adefovir
Entekavir
PegIFN
100 mg/dan
48-52 tj
10 mg/dan
48 tj
0,5 mg/dan
48 wk
180 mcg/tj
48 wk
HBV DNA neg
40-44%
21%
67%
25%
HBeAg gubitak
17-32%
24%
22%
30%/34%
HBeAg
serokonv.
16-21%
12%
21%
27%/32%
<1%
0%
2%
3%
ALT
normalizacija
41-75%
48%
68%
39%
Histološko
poboljšanje
49-56%
53%
72%
38%
Trajnost th
učinka
50-80%
~90%
69%*
>80%
HBsAg gubitak
Lok A. Hepatology. 2007; 45: 507-39
Lamivudin
Adefovir
Entekavir
PegIFN
100 mg/dan
48-52 tj
10 mg/dan
48 tj
0,5 mg/dan
48 wk
180 mcg/tj
48 wk
PegIFN + LAM
48 tj
HBV DNA neg
40-44%
21%
67%
25%
69%
HBeAg gubitak
17-32%
24%
22%
30%/34%
27%/28%
HBeAg
serokonv.
16-21%
12%
21%
27%/32%
24%/27%
<1%
0%
2%
3%
3%
ALT
normalizacija
41-75%
48%
68%
39%
46%
Histološko
poboljšanje
49-56%
53%
72%
38%
41%
Trajnost th
učinka
50-80%
~90%
69%*
>80%
N/A
HBsAg gubitak
Lok A. Hepatology. 2007; 45: 507-39
Lamivudin
Adefovir
Entekavir
PegIFN
100 mg/dan
48-52 tj
10 mg/dan
48 tj
0,5 mg/dan
48 wk
180 mcg/tj
48 wk
PegIFN + LAM
48 tj
HBV DNA neg
40-44%
21%
67%
25%
69%
HBeAg gubitak
17-32%
24%
22%
30%/34%
27%/28%
HBeAg
serokonv.
16-21%
12%
21%
27%/32%
24%/27%
<1%
0
2%
3%
3%
ALT
normalizacija
41-75%
48%
68%
39%
46%
Histološko
poboljšanje
49-56%
53%
72%
38%
41%
Trajnost th
učinka
50-80%
~90%
69%*
>80%
N/A
HBsAg gubitak
Lok A. Hepatology. 2007; 45: 507-39
Lamivudin
100 mg/dan
48-52 tj
HBV DNA neg
60-73%
ALT
normalizacija
60-79%
Histološko
poboljšanje
60-66%
Trajnost th
učinka
<10%
Lok A. Hepatology. 2007; 45: 507-39
Lamivudin
Adefovir
100 mg/dan
10 mg/dan
48-52 tj
48 tj
HBV DNA neg
60-73%
51%
ALT
normalizacija
60-79%
72%
Histološko
poboljšanje
60-66%
64%
Trajnost th
učinka
<10%
~5%
Lok A. Hepatology. 2007; 45: 507-39
Lamivudin
Adefovir
Entekavir
100 mg/dan
10 mg/dan
0,5 mg/dan
48-52 tj
48 tj
48 wk
HBV DNA neg
60-73%
51%
90%
ALT
normalizacija
60-79%
72%
78%
Histološko
poboljšanje
60-66%
64%
70%
Trajnost th
učinka
<10%
~5%
NA
Lok A. Hepatology. 2007; 45: 507-39
Lamivudin
Adefovir
Entekavir
PegIFN
100 mg/dan
10 mg/dan
0,5 mg/dan
180 mcg/tj
48-52 tj
48 tj
48 wk
48 wk
HBV DNA neg
60-73%
51%
90%
63%
ALT
normalizacija
60-79%
72%
78%
38%
Histološko
poboljšanje
60-66%
64%
70%
48%
Trajnost th
učinka
<10%
~5%
NA
~20%
Lok A. Hepatology. 2007; 45: 507-39
Lamivudin
Adefovir
Entekavir
PegIFN
100 mg/dan
10 mg/dan
0,5 mg/dan
180 mcg/tj
48-52 tj
48 tj
48 wk
48 wk
PegIFN + LAM
48 tj
HBV DNA neg
60-73%
51%
90%
63%
87%
ALT
normalizacija
60-79%
72%
78%
38%
49%
Histološko
poboljšanje
60-66%
64%
70%
48%
38%
Trajnost th
učinka
<10%
~5%
NA
~20%
~20%
Lok A. Hepatology. 2007; 45: 507-39
Lamivudin
Adefovir
Entekavir
PegIFN
100 mg/dan
10 mg/dan
0,5 mg/dan
180 mcg/tj
48-52 tj
48 tj
48 wk
48 wk
PegIFN + LAM
48 tj
HBV DNA neg
60-73%
51%
90%
63%
87%
ALT
normalizacija
60-79%
72%
78%
38%
49%
Histološko
poboljšanje
60-66%
64%
70%
48%
38%
Trajnost th
učinka
<10%
~5%
NA
~20%
~20%
Lok A. Hepatology. 2007; 45: 507-39
1998
2002
2005
2006
2008
LAM
ADV
ETV
LdT
TDF
Antivirusna
potentnost
+
++
++++
+++
++++
Genetska
barijera*
1
1
3
1
?
*Broj mutacija potrebnih za primarnu rezistenciju lijeka

TELBIVUDIN - sintetski analog nukleozida
timidina. Aktivan oblik lijeka, telbivudin 5’trifosfat inhibira HBV DNK polimerazu
(reverzna transkriptaza) kompetirajući s
prirodno prisutnim supstratom timidin 5’trifosfatom ili inkorporiranjem u virusnu
DNK izaziva prekid sinteze DNK.

Telbivudin – kod HBeAg + pacijenata

HBe serokonverzija: 26%

nedetektabilna HBV-DNA: 60%

normalizacija ALT: 77%

Telbivudin – kod HBeAg - pacijenata

nedetektabilna HBV-DNA: 88%

normalizacija ALT: 74%







Telbivudin – GLOBE studija (vrs LAM)
kod HBeAg + pacijenata:
HBe serokonverzija: 35%
nedetektabilna HBV-DNA: 56%
kod HBeAg - pacijenata:
nedetektabilna HBV-DNA: 82%
rezistencija 10%

TENOFOVIR - je aciklički analog nukleotida
adenozin 5’-monofosfata. Fosforilacijom
nastaje aktivni metabolit tenofovir
difosfonat koji se, kompetirajući s
prirodnim nukleotidom deoksiadenozin 5’trifosfatom, inkorporira u virusnu DNK
čime uvjetuje prekid njene sinteze.

Tenofovir – kod HBeAg + pacijenata

HBe serokonverzija: 21%

nedetektabilna HBV-DNA: 74%

normalizacija ALT: 69%

Tenofovir – kod HBeAg - pacijenata

nedetektabilna HBV-DNA: 91%

normalizacija ALT: 77%
Zaštićeno ime
Generičko ime
Pegasys*
Pegilirani IFN alfa-2a
*Ljekovi izbora prvoga reda
**Lijekovi izbora drugoga reda (visoka rezistentnost)
Doziranje i način primjene
180 g 1×tj. s.c. 48 tj
Zaštićeno ime
Generičko ime
Pegasys*
Pegilirani IFN alfa-2a
Baraclude*
Entecavir
*Ljekovi izbora prvoga reda
**Lijekovi izbora drugoga reda (visoka rezistentnost)
Doziranje i način primjene
180 g 1×tj. s.c. 48 tj
0,5 mg/dan p.o. 3-5 god
Zaštićeno ime
Generičko ime
Pegasys*
Pegilirani IFN alfa-2a
Baraclude*
Entecavir
Hepsera*
Adefovir dipivoxil
*Ljekovi izbora prvoga reda
**Lijekovi izbora drugoga reda (visoka rezistentnost)
Doziranje i način primjene
180 g 1×tj. s.c. 48 tj
0,5 mg/dan p.o. 3-5 god
10 mg/dan p.o. 3-5 god
Zaštićeno ime
Generičko ime
Pegasys*
Pegilirani IFN alfa-2a
Baraclude*
Entecavir
Hepsera*
Adefovir dipivoxil
Viread*
Tenovofir disoproxil fumarat
*Ljekovi izbora prvoga reda
**Lijekovi izbora drugoga reda (visoka rezistentnost)
Doziranje i način primjene
180 g 1×tj. s.c. 48 tj
0,5 mg/dan p.o. 3-5 god
10 mg/dan p.o. 3-5 god
300 mg/dan p.o. 3-5 god
Zaštićeno ime
Generičko ime
Pegasys*
Pegilirani IFN alfa-2a
Baraclude*
Entecavir
Hepsera*
Adefovir dipivoxil
Viread*
Tenovofir disoproxil fumarat
300 mg/dan p.o. 3-5 god
Tyzeka*
Telbivudin
600 mg/dan p.o. 3-5 god
*Ljekovi izbora prvoga reda
**Lijekovi izbora drugoga reda (visoka rezistentnost)
Doziranje i način primjene
180 g 1×tj. s.c. 48 tj
0,5 mg/dan p.o. 3-5 god
10 mg/dan p.o. 3-5 god
Zaštićeno ime
Generičko ime
Pegasys*
Pegilirani IFN alfa-2a
Baraclude*
Entecavir
Hepsera*
Adefovir dipivoxil
Viread*
Tenovofir disoproxil fumarat
300 mg/dan p.o. 3-5 god
Tyzeka*
Telbivudin
600 mg/dan p.o. 3-5 god
Lamivudin
100 mg/dan p.o. 3-5 god
Epivir-HBV**
Zeffix**
*Ljekovi izbora prvoga reda
**Lijekovi izbora drugoga reda (visoka rezistentnost)
Doziranje i način primjene
180 g 1×tj. s.c. 48 tj
0,5 mg/dan p.o. 3-5 god
10 mg/dan p.o. 3-5 god


Begovac Josip, Bradarić Nikola, Burek
Vitomir, Čolić - Cvrlje Vesna, Duvnjak
Marko, Horvat Jadranka, Hrstić Irena, Jaklin
Kekez Alemka, Kes Petar, Lesnikar
Vladimira, Milić Sandra, Miše Stjepan,
Morović Miro, Ostojić Rajko, Pavić Ivica,
Sakoman Slavko, Slaviček Jasna, Štimac
Davor, Včev Aleksandar, Vince Adriana,
Vucelić Boris
Acta Med Croatica 2009; in press



TERAPIJA:
Konvencionalni IFN ..... 1/2 !?
Lamivudin (NUCs) ..... 1/5 !????
Kronični hepatitis
(Oporavak moguć!)
Ciroza
(Oporavak nije moguć?)
 Hepatitis B virus:
 All patients with HBsAg
 Cirrhosis >>non-cirrhosis
HCC
 Hepatitis C virus:
 Only patients with cirrhosis
Hematologic
•
•
•
•
Mixed cryoglobulinemia
Aplastic anemia
Thrombocytopenia
Non-Hodgkin’s b-cell lymphoma
Dermatologic
• Porphyria cutanea tarda
• Lichen planus
• Cutaneous necrotizing
vasculitis
Renal
• Glomerulonephritis
• Nephrotic syndrome
Endocrine
• Anti-thyroid antibodies
• Diabetes mellitus
Ocular
• Corneal ulcer
• Uveitis
Vascular
• Necrotizing vasculitis
• Polyarteritis nodosa
Neuromuscular
• Weakness/myalgia
• Peripheral neuropathy
• Arthritis/arthralgia
Autoimmune
Phenomena
• CREST syndrome
Salivary
• Sialadenitis
Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.





Potentnost samo 1 dio
Genetska barijera važna podjednako kao i
potentnost
LAM i LdT potentni; niska genetska barijera;
VISOKA rezistencija
ETV i TDF potentni; visoka genetska barijera;
NISKA rezistencija
ADV manje potentan; visoka genetska
barijera; NISKA rezistencija
Početak terapije
12 tjedana
Procjena primarnog NE-učinka
Primarni odgovor
 HBV DNA 1 log10 IU/mL
Th Ne-učinak
HBV DNA <1 log10 IU/mL
Compliance +,
Dodati potentniji
lijek
Non-compliance,
Odluka s pacijentom
24 tjedana
Procjena ranih prediktora
Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.
24 tjedan
Procjena ranih prediktora učinka
POTPUNI učinak
HBV DNA neg (PCR)
DJELOMIČAN učinak
HBV DNA
60 - < 2000 IU/mL
Dodati DRUGI, potentniji
lijek;
Monitoriranje svaka 3 mj
Nastaviti th;
Monitoriranje svakih 6 mj
Mala genetska barijera
Dodati DRUGI lijek BEZ
unakrsne rezistencije
NEADEKVATAN učinak
HBV DNA ≥2000 IU/mL
Visoka genetska barijera
Monitoriranje svaka 3 mj;
nastavak th ≥48 tj
Suboptimalna virusna
potentnost
Monitoriranje svaka 3 mj;
nastavak th do 48 tj

HBV otkriven u jetri južnokoreanske Handong mumije
◦


500-godina staro dijete
Prvi puta HBV nađen u
mumificiranom tijelu
Genetsko ispitivanje u tijeku
◦
Pitanje: da li se HBV značajno
promijenio kroz vrijeme
http://www.sciencedaily.com/releases/2007/07/070725093556.htm
Source: Seoul National University
1998
2002
2005
2006
2008
LAM
ADV
ETV
LdT
TDF
Antivirusna
potentnost
+
++
++++
+++
++++
Genetska
barijera*
1
1
3
1
?
*Broj mutacija potrebnih za primarnu rezistenciju lijeka



TERAPIJA:
Konvencionalni IFN ..... 1/2 !?
Lamivudin (NUCs) ..... 1/5 !????



HRVATSKI SABOR
Odbor za zdravstvo i socijalnu skrb:
Rezolucija o borbi protiv virusnih
hepatitisa
www.sabor.hr