Transcript Liczba dorosłych i dzieci żyjących z HIV/AIDS na koniec

SZPITAL SPECJALISTYCZNY w CHORZOWIE
OŚRODEK DIAGNOSTYKI I TERAPII AIDS
Hepatotoksyczność leków
antyretrowirusowych
Elżbieta Mularska
Zwiększone ryzyko zgonów z powodu
zaawansowanej choroby wątroby u osób HIV+.
ODTA
Chorzów
Hepatotoksyczność u pacjentów
zakażonych HIV.


Pacjenci HIV + biorą wiele różnych leków, o których
wiadomo, że powodują uszkodzenie wątroby
Pacjenci HIV + mogą mieć „ukrytą” chorobę wątroby

Piorunujące zapalenie wątroby jest rzadkie.

Hepatotoksyczność „przeszkadza” w prawidłowym
leczeniu.
ODTA
Chorzów
LEKI HEPATOTOKSYCZNE

HAART –wszystkie 3 grupy leków

Leki przeciwgruźlicze

Leki przeciwgrzybicze

antybiotyki

Niesterydowe leki przeciwzapalne

Leki psychiatryczne

Zioła

Narkotyki
Kombinacje tych leków mogą
nasilać toksyczne działanie.
ODTA
Chorzów
Pozalekowe przyczyny uszkodzenia
wątroby u pacjentów HIV +.

Zapalenie wątroby typu B

Zapalenie wątroby typu C

Zapalenie wątroby typu A

Inne wirusowe zapalenia wątroby

Stłuszczenie wątroby

Alkoholowa choroba wątroby

Stwardniające zapalenie dróg żółciowych

Nowotwór wątroby
ODTA
Chorzów
Mechanizm uszkodzenia wątroby.

Bezpośredni wpływ lub idiosynkrazja

Wewnętrzna toksyczność lub
uwarunkowania genetyczne

Reakcja nadwrażliwości lub reakcja
alergiczna
Typy uszkodzenia wątroby
- cholestatyczne
- uszkodzenie hepatocytów
ODTA
Chorzów
Mechanizm uszkodzenia wątroby związany
z HAART i innymi czynnikami.
ODTA
Chorzów
Czy leki HAART są hepatotoksyczne?
Badanie retrospektywne
pacjentów HIV+ zaczynających
HAART (N=394)
- 7% HBsAg +
- 15% HCVAb +
12% bez PWZW vs 37% z PWZW
wzrost ALT > 5xULN
RR – 2,78 dla HBsAg+
RR – 2,46 dla HCVAb+
Badanie prospektywne pacjentów
HIV+ zaczynających HAART
(N=298)
- 71% PIs
10% pacjentów - wzrost
transaminaz >3-4° toksyczno.
(30% brało RTV)
RR – 3,7 dla HIV/PWZW
(95%Cl,1,0-11,8)
ODTA
Chorzów
Den Brinker et al. AIDS 2000
Sulkowski et al. JAMA 2000
Czy leki HAART są hepatotoksyczne?
Badanie prospektywne pacjentów HIV+
rozpoczynający HAART (N=1255)
Pacjenci HIV+ rozpoczynający
HAART (N=208)
- 7,2% HBsAg +
- 46,5% HCVAb +
RR – 8,8 dla HBsAg +
7,9 % pacjentów –
 transaminaz >5 x ULN
RR – 4,9 dla terapii z
RR – 4,01 dla HCV+
d4T
RR - 5,29 dla  ALT przed
rozpoczęciem HAART
ODTA
Chorzów
Monforte et al.. J AIDS 2001
Prometheus study Gisolf et al.. Clin Inf. Diseas 2001
Czy leki HAART są hepatotoksyczne?
Badanie retrospektywne
6,3% - wzrost ALT >10 x ULN
Czynniki ryzyka:
-  ALT/AST przed
rozpoczęciem HAART,
- HCV, HBV
- NVP lub RTV (hd)
- odstawienie 3TC u HBSAg+
Badanie retrospektywne
(N=10011)
6,2% - ALT 3 lub 4 °
toksyczności
ddI400 – 10,3%
ddI 250 – 6,2%
AZT/d4T – 5,4%
NVP – 8,9%
EFV- 10,8%
Śmiertelność – 0,4%
Reisler et al.. AIDS. 2001
ODTA
Chorzów
Wszystkie 3 klasy leków
antyretrowirusowych
mogą powodować
uszkodzenie wątroby.
ODTA
Chorzów
Czy leki HAART są hepatotoksyczne?

NRTI – powodują kwasicę mleczanową i stłuszczenie wątroby
- najczęściej powyżej 6 miesiąca leczenia

NNRTI – reakcja nadwrażliwości
- najczęściej do 12 tygodnia leczenia
- nevirapina 15% z 3-4° toksyczności
- efavirenz – 8%

PI - około 6% pacjentów ma wzrost ALT>3xULN
- ritonavir – do 30%
- indinavir, atazanavir
powoduje hiperbilirubinemię
- Wszystkie PIs hamują cytochrom p450 3A4
ODTA
Chorzów
Inhibitory proteazy (PI)
a hepatotoksyczność

Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir/r
- wzrost poziomu transaminaz
- zapalenie wątroby
- zwykle bezobiawowe lub nieznaczne objawy
(brak apetytu, spadek masy ciała, żółtaczka)
ODTA
Chorzów
HIPERBILIRUBINEMIA
INDINAVIR, ATAZANAVIR
- hamują enzym UDP –glucuronosylotransferazę
- wzrost niezwiązanej bilirubiny
- do 47% leczonych pacjentów
- do 2% przerywa ATZ (Busti2004)
- gdy
BILIRUBINA < 3 mg/dl – kontynuować
leczenie
ODTA
Chorzów
NNRTI a Hepatotoksyczność
Delavirdine
Efavirenz
Nevirapine
ODTA
Chorzów
NNRTI a Hepatotoksyczność
Retrospektywne badanie na 272 HIV+ pacjentach
Wyniki:
1.
u 1,1% pacjentów  ALT > 3 lub 4° toksyczności
2.
brak różnic między EFV, NVP, DLV
Palmon et al.. J AIDS 2002
Prospektywne badanie na 568 HIV+ pacjentach
Wyniki:
1.
NVP - u 15,6% pacjentów  ALT > 3 lub 4°
toksyczności
2.
EFV- u 8% pacjentów  ALT > 3 lub 4° toksyczności
ODTA
Chorzów
Sulkowski et al.. Hepatology 2002
Hepatotoksyczność Nevirapiny
1. Największe ryzyko w ciągu 8-12 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
2. Objawy: grypopodobne, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka,
gorączka, wysypka.
3. Piorunujące zapalenie wątroby.
4. Czynniki ryzyka:
- HBV, HCV
- C2H5OH
- Stłuszczenie wątroby
- wysoka liczba CD4 (>400/µl u mężczyzn; >250/µl u kobiet)
- płeć żeńska oraz ciąża
ODTA
- podwyższone wartość ALT i AST przed leczeniem
Chorzów
Hepatotoksyczność Nevirapiny
ODTA
Chorzów
Postępowanie u osób
z objawami uszkodzenia wątroby.
PACJENT OBJAWOWY:
1. Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny
uszkodzenia wątroby.
2. przerwać leki ARV.
3. UWAGA - jeśli pacjent HBV+ leczony 3TC, FTC lub TDF
4. Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz –
powrót do leczenia ARV.
ODTA
Chorzów
Postępowanie u osób z objawami
uszkodzenia wątroby.
PACJENT BEZOBJAWOWY:
1. Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny
uszkodzenia wątroby.
2. jeśli ALT > 5 - 10 X ULN przerwać leki ARV LUB
kontynuować, ale ściśle monitorując.
3. Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz –
powrót do leczenia ARV.
4. jeśli ALT < 5 - 10 X ULN kontynuować leczenie.
ODTA
Chorzów
Monitorowanie parametrów
wątrobowych u pacjenta z HAART.

Jeśli HAART z Nevirapiną –
- kontrola ALT, AST w schemacie – 0, 2 i 4 tydzień, co miesiąc
przez kolejne 3 miesiące i następnie co 3 miesiące.

HAART bez Nevirapiny –
- kontrola ALT, AST co najmniej co 3-4 miesiące
DHHS 2005
ODTA
Chorzów
Dawkowanie leków u pacjentów z
niewydolnościa wątroby.
Lek
Amprenavir
Atazanavir
Fosamprenavir
Indinavir
skala Child-Pugha
dawkowanie
5-8
450 mg BID
9-12
300 mg BID
7-9
300 mg qd
>9
niezalecany
5-8
700mg BID
9-12
niezalecany
600mg q8h
ODTA
Chorzów
Wnioski

Wszyscy pacjenci HIV + powinni mieć przed rozpoczęciem
leczenia ART oznaczoną aktywność transaminaz.

Podwyższone wartości transaminaz wymagają dalszej
diagnostyki

Podwyższone wartości transaminaz przed leczeniem
zwiększają ryzyko powikłań wątrobowych w czasie
leczenia ARV

Pacjenci obciążeni chorobami wątroby wymagają bardzo
dokładnego monitorowania trakcie leczenia ARV i
dobrania leków potencjalnie najmniej hepatotoksycznych.
ODTA
Chorzów
chronic hepatitis
cirrhosis
HCC
ODTA
Chorzów
DZIĘKUJĘ!
Dziękuję
ODTA
Chorzów