Liczba dorosłych i dzieci żyjących z HIV/AIDS na koniec
Download
Report
Transcript Liczba dorosłych i dzieci żyjących z HIV/AIDS na koniec
SZPITAL SPECJALISTYCZNY w CHORZOWIE
OŚRODEK DIAGNOSTYKI I TERAPII AIDS
Hepatotoksyczność leków
antyretrowirusowych
Elżbieta Mularska
Zwiększone ryzyko zgonów z powodu
zaawansowanej choroby wątroby u osób HIV+.
ODTA
Chorzów
Hepatotoksyczność u pacjentów
zakażonych HIV.
Pacjenci HIV + biorą wiele różnych leków, o których
wiadomo, że powodują uszkodzenie wątroby
Pacjenci HIV + mogą mieć „ukrytą” chorobę wątroby
Piorunujące zapalenie wątroby jest rzadkie.
Hepatotoksyczność „przeszkadza” w prawidłowym
leczeniu.
ODTA
Chorzów
LEKI HEPATOTOKSYCZNE
HAART –wszystkie 3 grupy leków
Leki przeciwgruźlicze
Leki przeciwgrzybicze
antybiotyki
Niesterydowe leki przeciwzapalne
Leki psychiatryczne
Zioła
Narkotyki
Kombinacje tych leków mogą
nasilać toksyczne działanie.
ODTA
Chorzów
Pozalekowe przyczyny uszkodzenia
wątroby u pacjentów HIV +.
Zapalenie wątroby typu B
Zapalenie wątroby typu C
Zapalenie wątroby typu A
Inne wirusowe zapalenia wątroby
Stłuszczenie wątroby
Alkoholowa choroba wątroby
Stwardniające zapalenie dróg żółciowych
Nowotwór wątroby
ODTA
Chorzów
Mechanizm uszkodzenia wątroby.
Bezpośredni wpływ lub idiosynkrazja
Wewnętrzna toksyczność lub
uwarunkowania genetyczne
Reakcja nadwrażliwości lub reakcja
alergiczna
Typy uszkodzenia wątroby
- cholestatyczne
- uszkodzenie hepatocytów
ODTA
Chorzów
Mechanizm uszkodzenia wątroby związany
z HAART i innymi czynnikami.
ODTA
Chorzów
Czy leki HAART są hepatotoksyczne?
Badanie retrospektywne
pacjentów HIV+ zaczynających
HAART (N=394)
- 7% HBsAg +
- 15% HCVAb +
12% bez PWZW vs 37% z PWZW
wzrost ALT > 5xULN
RR – 2,78 dla HBsAg+
RR – 2,46 dla HCVAb+
Badanie prospektywne pacjentów
HIV+ zaczynających HAART
(N=298)
- 71% PIs
10% pacjentów - wzrost
transaminaz >3-4° toksyczno.
(30% brało RTV)
RR – 3,7 dla HIV/PWZW
(95%Cl,1,0-11,8)
ODTA
Chorzów
Den Brinker et al. AIDS 2000
Sulkowski et al. JAMA 2000
Czy leki HAART są hepatotoksyczne?
Badanie prospektywne pacjentów HIV+
rozpoczynający HAART (N=1255)
Pacjenci HIV+ rozpoczynający
HAART (N=208)
- 7,2% HBsAg +
- 46,5% HCVAb +
RR – 8,8 dla HBsAg +
7,9 % pacjentów –
transaminaz >5 x ULN
RR – 4,9 dla terapii z
RR – 4,01 dla HCV+
d4T
RR - 5,29 dla ALT przed
rozpoczęciem HAART
ODTA
Chorzów
Monforte et al.. J AIDS 2001
Prometheus study Gisolf et al.. Clin Inf. Diseas 2001
Czy leki HAART są hepatotoksyczne?
Badanie retrospektywne
6,3% - wzrost ALT >10 x ULN
Czynniki ryzyka:
- ALT/AST przed
rozpoczęciem HAART,
- HCV, HBV
- NVP lub RTV (hd)
- odstawienie 3TC u HBSAg+
Badanie retrospektywne
(N=10011)
6,2% - ALT 3 lub 4 °
toksyczności
ddI400 – 10,3%
ddI 250 – 6,2%
AZT/d4T – 5,4%
NVP – 8,9%
EFV- 10,8%
Śmiertelność – 0,4%
Reisler et al.. AIDS. 2001
ODTA
Chorzów
Wszystkie 3 klasy leków
antyretrowirusowych
mogą powodować
uszkodzenie wątroby.
ODTA
Chorzów
Czy leki HAART są hepatotoksyczne?
NRTI – powodują kwasicę mleczanową i stłuszczenie wątroby
- najczęściej powyżej 6 miesiąca leczenia
NNRTI – reakcja nadwrażliwości
- najczęściej do 12 tygodnia leczenia
- nevirapina 15% z 3-4° toksyczności
- efavirenz – 8%
PI - około 6% pacjentów ma wzrost ALT>3xULN
- ritonavir – do 30%
- indinavir, atazanavir
powoduje hiperbilirubinemię
- Wszystkie PIs hamują cytochrom p450 3A4
ODTA
Chorzów
Inhibitory proteazy (PI)
a hepatotoksyczność
Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir/r
- wzrost poziomu transaminaz
- zapalenie wątroby
- zwykle bezobiawowe lub nieznaczne objawy
(brak apetytu, spadek masy ciała, żółtaczka)
ODTA
Chorzów
HIPERBILIRUBINEMIA
INDINAVIR, ATAZANAVIR
- hamują enzym UDP –glucuronosylotransferazę
- wzrost niezwiązanej bilirubiny
- do 47% leczonych pacjentów
- do 2% przerywa ATZ (Busti2004)
- gdy
BILIRUBINA < 3 mg/dl – kontynuować
leczenie
ODTA
Chorzów
NNRTI a Hepatotoksyczność
Delavirdine
Efavirenz
Nevirapine
ODTA
Chorzów
NNRTI a Hepatotoksyczność
Retrospektywne badanie na 272 HIV+ pacjentach
Wyniki:
1.
u 1,1% pacjentów ALT > 3 lub 4° toksyczności
2.
brak różnic między EFV, NVP, DLV
Palmon et al.. J AIDS 2002
Prospektywne badanie na 568 HIV+ pacjentach
Wyniki:
1.
NVP - u 15,6% pacjentów ALT > 3 lub 4°
toksyczności
2.
EFV- u 8% pacjentów ALT > 3 lub 4° toksyczności
ODTA
Chorzów
Sulkowski et al.. Hepatology 2002
Hepatotoksyczność Nevirapiny
1. Największe ryzyko w ciągu 8-12 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
2. Objawy: grypopodobne, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka,
gorączka, wysypka.
3. Piorunujące zapalenie wątroby.
4. Czynniki ryzyka:
- HBV, HCV
- C2H5OH
- Stłuszczenie wątroby
- wysoka liczba CD4 (>400/µl u mężczyzn; >250/µl u kobiet)
- płeć żeńska oraz ciąża
ODTA
- podwyższone wartość ALT i AST przed leczeniem
Chorzów
Hepatotoksyczność Nevirapiny
ODTA
Chorzów
Postępowanie u osób
z objawami uszkodzenia wątroby.
PACJENT OBJAWOWY:
1. Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny
uszkodzenia wątroby.
2. przerwać leki ARV.
3. UWAGA - jeśli pacjent HBV+ leczony 3TC, FTC lub TDF
4. Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz –
powrót do leczenia ARV.
ODTA
Chorzów
Postępowanie u osób z objawami
uszkodzenia wątroby.
PACJENT BEZOBJAWOWY:
1. Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny
uszkodzenia wątroby.
2. jeśli ALT > 5 - 10 X ULN przerwać leki ARV LUB
kontynuować, ale ściśle monitorując.
3. Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz –
powrót do leczenia ARV.
4. jeśli ALT < 5 - 10 X ULN kontynuować leczenie.
ODTA
Chorzów
Monitorowanie parametrów
wątrobowych u pacjenta z HAART.
Jeśli HAART z Nevirapiną –
- kontrola ALT, AST w schemacie – 0, 2 i 4 tydzień, co miesiąc
przez kolejne 3 miesiące i następnie co 3 miesiące.
HAART bez Nevirapiny –
- kontrola ALT, AST co najmniej co 3-4 miesiące
DHHS 2005
ODTA
Chorzów
Dawkowanie leków u pacjentów z
niewydolnościa wątroby.
Lek
Amprenavir
Atazanavir
Fosamprenavir
Indinavir
skala Child-Pugha
dawkowanie
5-8
450 mg BID
9-12
300 mg BID
7-9
300 mg qd
>9
niezalecany
5-8
700mg BID
9-12
niezalecany
600mg q8h
ODTA
Chorzów
Wnioski
Wszyscy pacjenci HIV + powinni mieć przed rozpoczęciem
leczenia ART oznaczoną aktywność transaminaz.
Podwyższone wartości transaminaz wymagają dalszej
diagnostyki
Podwyższone wartości transaminaz przed leczeniem
zwiększają ryzyko powikłań wątrobowych w czasie
leczenia ARV
Pacjenci obciążeni chorobami wątroby wymagają bardzo
dokładnego monitorowania trakcie leczenia ARV i
dobrania leków potencjalnie najmniej hepatotoksycznych.
ODTA
Chorzów
chronic hepatitis
cirrhosis
HCC
ODTA
Chorzów
DZIĘKUJĘ!
Dziękuję
ODTA
Chorzów