Transcript 1. dia - NEPHROLOGIA

Az aldosteronról és szerepének
új értelmezéséről
Dr. Schneider Károly
főorvos
Petz Aladár Megyei Kórház Immunnephrológiai és Hypertonia Osztály
B. BRAUN AVITUM 11. sz. Dialízisközpont, Győr
Az aldoszteronról és szerepének új
értelmezéséről
Schneider Károly dr.
Petz Aladár Megyei Oktató Kórház
Immunnephrológia-Hypertonia Osztály
B.BRAUN 11. sz Dialízisközpont
Győr
sl | Page
A táplálkozási szokások gyökeres változása az újkorban
Takahashi H., Hypertens Res. 2011 November; 34(11): 1147–1160.
sl | Page
RAAS aktiváció útja








Nem-ACE utak
(pl, chymase)
Angiotenzinogén
Renin
Vazokonstrikció
Sejt növekedés
Monocita adhézió
PAI-1 
Szabadgyök felszab.
Endothel diszfunk.
Na/H2O retenció
Szimpatikus aktiválódás
AT1
Angiotenzin I
Angiotenzin II
ACE
Aldoszteron
Bradykinin
sl | Page
Inaktív
fragmentumok
•Vasodilatáció
•Adhézió gátlás
•t-PA 
•Antiremodelling
•Antioxidans
•Endothelialsi funkció 
AT2
 Vazodilatáció
 Antiproliferáció
(kininek)
Tubularis Na reabsorpció mineralocorticoid receptor (MR) függő folyamata
Na visszatartás
Na+
MR
Ald
Víz retentio
ECV 
K kiválasztás
RR 
Mg kiválasztás
Na+ csatorna
Kostakis I. at al., HORMONES 2012, 11(1):31-53
sl | Page
Aldoszteron
.
Vese
Szív
Érrendszer
•Na visszatartás
•Víz retentio
•K kiválasztás
•Mg kiválasztás
•myocard. és perivasc.
collagen lerakódás, fibrosis 
•Myocard. remodelling
•gátolt myocard. norepinephrin
felvétel
•perivasc fibrosis 
•Endothel dysfunktio 
•PAI-I 
•Reac.oxigen gyök(ROS) 
•Vascularis compliance
máj
.
peritoneum
.
•Antifibroticus
•Antiimflammatoricus
TNF-ß, IL-6↓
Portalis hypertonia 
.
Zsírszövet
Hypertonia 
Szívelégtelenség 
Ischemias esemény
Arrhythmia hajlam 
Hirtelen halál 
Peritoneum fibrosis 
sl | Page
•Insulin resistentia
•Glucose intolerantia
•FFA↑
•ROS↑
•Szimpat. aktivitás ↑
Metab.sy 
.
vese
•Mesangium prolif.
•Messangium expansio
•Tubularis károsodás
•Podocyta károsodás
CKD 
GFR↓, PU↑
RALES vizsgálatban igazolt MR blokád előnye szívelégtelen betegeken
1663 Pts
NYHA III / IV
LVEF < 35%.
30 %
(Randomized Aldactone Evaluation Study)
25 mg Spirolonacton vs. placebo
sl | Page 7
Pitt B. et al, N Engl J Med 1999:341:709-17.
MR blokád hatékonysága AMI okozta szívelégtelenség túlélésében
EPHESUS study
(Eplerenone Post myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study)
6632 Pts, EF< 40%
25-50 mg eplerenone vs. placebo
Eredmények:
30 napos kezelés
• Össz halálozás 31 %-os, CV mortalitas 32 %-os, hirtelen halál 37 %-os csökkenés
• Súlyos CHF EF< 30
• Össz halálozás 43 %-os, hirtelen halál 50 %-os RR csökkenés
3 hónapos kezelés
• 15 %-os RR mortalitas csökkenés
• CV mortalitas és/vagy hospitalisatio 13%-os RR csökkenése
• Hirtelen halál 21 %-os RR csökkenés
Pitt et al 2003
sl | Page
MR blokád szívelégtelenségben csökkentia halálozás és
hospitalisatio igényét
946 Pts
LVEF < 40%
Átl. LVEF:27,1%
2,2 é követés
Etiológia:
Ischemic CM: 39,7%
DCM: 36,3%
Hypertensiv CM:21,6%
Hamaguchi, Am Heart J 2010;160:1156-62.)
sl | Page
Spironolactone felírás szokás változása a RALES vizsgálat megjelenését
követően (eset/1000 beteg)
149
34
Canadian Institute for Health Database
sl | Page
Juurlink D. at al; N Engl J Med 2004;351:543-51.
Hyperkalaemia miatti kórházi felvételek változása a RALES vizsgálat
megjelenését követően (eset/1000 beteg)
11
2,4
Canadian Institute for Health Database
sl | Page
Juurlink D. at al; N Engl J Med 2004;351:543-51.
Szívelégtelenség miatti ismételt kórházi felvételek változása a RALES
vizsgálat megjelenését követően (eset/1000 beteg)
NS
Canadian Institute for Health Database
sl | Page
Juurlink D. at al; N Engl J Med 2004;351:543-51.
MR blokád hatása az össz mortalitásra
20 % RR↓
Ezekowitz J.; European Heart Journal (2009) 30, 469–477
sl | Page
Aldosteron blokád hatása a bal kamrai ejectios frakcióra
Ezekowitz J.; European Heart Journal (2009) 30, 469–477
sl | Page
Aldoszteron vesekárosító hatása
Rafiq ík. Et al., J Pharmacol Sci 115, 1 – 7 (2011)
sl | Page 15
Sóterhelés okozta MR aktiváció hatása a vérnyomásra és a proteinuriára
Kawarazaki H. et al. NDT (2010) 1 of 11
sl | Page
Sóterhelésének okozta MR aktiváció szelektív gátlásával kivédhető a
proteinuria növekedés és kreatinin szint emelkedés
•MR gátlás – eplerenone-al (MR antagonista)
•RR csökkentés – hydralazin (direkt asodilatator)
•Antioxidans – tempol (superoxid dismutase mimeticum)
Kawarazaki H. et al. NDT (2010) 1 of 11
sl | Page
Különböző korú prepubertas patkányok sóterhelésének hatása a
glomerulus, tubulointerstitium és vasculatura szerkezetére
sl | Page
Kawarazaki H. et al. NDT (2010) 1 of 11
Spirolonacton hatása a veseműködésre és proteinuriára
•Spironolacton hatására csökkenő PU GFR-től függetlenül
•MR blokád hatására kezdetben csökkenő eGFR hátránya 1 éves kezelés után
kiegyenlítődött és előnyt biztosít a konvencionális kezeléssel szemben
Bianchi S et al., Kidney Int. 70:2116-2123, 2006
sl | Page
Sóterhelés hatása a peritoneumra
Pletinck A.et al;NDT (2010) 25: 1688–1696
NS csoport:
Normal peritoneum
HS csoport:
Submesothelialis és
interstitialis fibrosis
2 hetes normal sódiéta (NS) versus magas sódiéta (HS) hatásának vizsgálata a peritoneum
struktúrájára (fibrosis, submesothelialis vastagság) TGF-ß1, IL-6 és VEGF szintekre
28 Wistar patkányon végzett vizsgálat
Eredmények:
• sóterhelés hatására peritonealis fibrosis a submesotheliasis réteg megvastagodása és
epitelialis-mesenhymalis átalakulás alakult ki.
• TGF-ß1, IL- szintek megemelkedtek a HS csoportban
sl | Page
HS versus NS diéta hatása a peritoneumra
Kötőszövet
Parietalis peritoneum
submesothelialis vastagsága
Pletinck A.et al;NDT (2010) 25: 1688–1696
sl | Page
HS versus NS diéta hatása az interleukinokra
Pletinck A.et al;NDT (2010) 25: 1688–1696
sl | Page
Obesitas és mineralocorticoid aktiváció kölcsönhatása
•Magas Ald szint és az emelkedett BMI,
derékkörfogat és RR összefüggése
•Fogyás hatására csökken az Ald szint
Ehrhart-Bornstein et al., PNAS November 25, 2003 vol. 100 no. 24 14211–14216
sl | Page
Obesitasban AGII-től függetlenül megemelkedett mineralocorticoid
aktivitás
Fat Cell-Conditioned Medium (FCCM)
Val-Valsartan
•Human adipocyta kivonat által stimulált direkt adrenocorticalis aldoszteron szekréció
(adipocyte-related factor)
•AGII-től független kiváltott válasz
Ehrhart-Bornstein et al., PNAS November 25, 2003 vol. 100 no. 24 14211–14216
sl | Page
Az elhízás, a RAAS aktiváció, a fokozott szimpaticus aktivitás és a
resistens hypertonia ördögi köre
Goodfriendd, Hypertension. 2004;43:518-524.
sl | Page
Resistens hypertoniában igazolt magas BNP és ANP érték
Atrial natriuretic peptide (ANP)
Brain natriuretic peptide (BNP)
David A., Cardiol Clin. 2010 August ; 28(3): 517–527.
sl | Page
A magas aldoszteron szint emelkedett BNP és ANP értéket okoz
David A., Cardiol Clin. 2010 August ; 28(3): 517–527.
sl | Page
Resistens hypertoniában Spironolacton kezeléssel elért effectiv vérnyomás
csökkenés
Adapted from Murray Epstein, Medscape 2012
sl | Page
Aldoszteron blokád mellett csökkent antihypertensiv gyógyszerigény
Adapted from Murray Epstein, Medscape 2012
sl | Page
Endothel-függő vasodilatatio javulás aldoszteron blokád mellett
Adapted from Murray Epstein, Medscape 2012
sl | Page
Spironolacton csökkenti a portalis nyomást és az intrahepaticus ellenállást
BDL – bile duct ligation
(Epeúti lekötés)
Patkánykísérletes modell
Wei L., PLoS One. 2012; 7(3): e34230.
sl | Page
Szekvenciális nephron blokáddal áttörhető diureticum resistentia
Na+-Clkotranszporter
Thiazid
Na+
Na+
Na+ csatorna
Aldoszteron
antagonista
Na+
Furosemid
Furosemid
sl | Page
Na+-K+-2Clkotranszporter
Thiazid
Aldoszteron
antagonista
Aldoszteron káros hatása
Briet M. et al., Curr Hypert Reports, 2011;13:163-172
sl | Page 33
Minarolocorticoid receptor aktivátor - Aldoszteron
Mit is tanultunk?
Nem csak a Na+ és víz visszaszívásért és vérnyomás
emelkedésért felelős!!!
sl | Page
Aldoszteron szerepe
•
Szívelégtelenség
•
Resistens hypertonia
•
Renalis progresszió
•
Peritoneum károsodás (?)
•
Portalis hypertonia
•
Obesitas – Metabolicus syndroma - Insulin resistentia – Glucose intolerantia
•
Alvási apnoe syndroma (?)
•
Diureticum refrakter állapot
•
…..
Gátlásával:
 Többszörös szervvédelem (kardio- vasculo- renalis)
 Cardiometabolicus kockázat csökkentés
 Össz és CV mortalitas csökkenés
sl | Page