Transcript доповіддю стосовно Фармакопейних аспектів забезпечення

Фармакопейні аспекти
забезпечення якості
лікарських засобів,
виготовлених в
аптеках
Гризодуб О.І.
директор ДП «Фармакопейний центр»
Основні завдання Державної
Фармакопеї України (ДФУ)
З 18.03.2013 р. Україна є членом Європейської Фармакопеї.
Тому ДФУ гармонізована з Європейською Фармакопеєю.
Основне завдання Державної Фармакопеї України –
встановлення обов’язкових державних стандартів якості для
всіх ЛЗ – як промислового, так і аптечного виробництва. Це
досягається принципом єдності:
1. Всі ЛЗ мають бути виготовлені в умовах GMP за
валідованою технологією.
2. Всі субстанції, допоміжні речовини і упаковка мають
відповідати вимогам ДФУ.
3. Всі готові ЛЗ (ГЛЗ) мають відповідати вимогам загальних
статей і окремих статей (монографій) ДФУ.
4. Контроль якості ЛЗ має проводитися фармакопейними
методами з використанням фармакопейних реактивів.
5. Всі методики аналізу ЛЗ мають бути валідовані.
Pharmacopeial Center, Ukraine
2
Статті на ЛЗ аптечного виробництва
(АЛЗ), які введені в ДФУ 2 вид
1.
2.
3.
4.
5.
Нестерильні ЛЗ, виготовлені в аптеках
М’які ЛЗ, виготовлені в аптеках
Порошки ЛЗ, виготовлені в аптеках
Розрахунки при виготовленні ЛЗ в умовах аптеках
Супозиторії та песарії, виготовлені в аптеках
Як видно, в ДФУ описані тільки загальні статті на АЛЗ, перелік
яких досить обмежений. Окремі статі (монографії) на АЛЗ відсутні
повністю.
Подальший розвиток цього важливого напрямку ДФУ стримується
низкою факторів, серед яких головним є відсутність
сформованої фармакопейної концепції забезпечення якості
АЛЗ.
Ця концепція є специфічною для кожної країни і має вирішувати
взаємопов'язані питання організації, технології і контролю якості
АЛЗ.
Pharmacopeial Center, Ukraine
3
Організаційні питання виробництва
АЛЗ. Досвід розвинутих країн-1
Усі ЛЗ можна умовно поділити на три типа:
 промислові,
 малосерійні (у нас їх виробляють міжлікарняні аптеки, а
у Великій Британии їх звуть «specials») і власне
 екстемпоральні ЛЗ (ЕЛЗ) – ті, котрі готуються
безпосередньо для даного пацієнта.
(Приймаючи до уваги вітчизняний досвід, перед власне
ЕЛЗ слід добавити ще внутрішньо-аптечні заготовки).
Промислові і малосерійні ЛЗ повинні вироблятися в умовах
GMP, для виготовлення власне ЕЛЗ вимоги значно м’якше.
У всіх випадках для лікування використовуються, у першу чергу,
промислові ЛЗ. Якщо їх нема, то малосерійні ЛЗ. І тільки при їх
відсутності виробляються власне ЕЛЗ. При цьому є перелік
субстанцій, заборонених в ЕЛЗ. Для виготовлення ЕЛЗ повинні
застосовуватися, у першу чергу, компоненти, виготовлені в
промислових умовах (наприклад, якщо у складі АЛЗ є 0.9%
розчин NaCl, то використовується промисловий ЛЗ).
Pharmacopeial Center, Ukraine
4
Організаційні питання виробництва
АЛЗ. Досвід розвинутих країн-2
Такий порядок використання ЛЗ пов'язаний з тим, що ризики за
якістю є найменшими для промислових ЛЗ, потім для
малосерійних ЛЗ (потім внутрішньоаптечних заготовок - у нас) і
найвищі у власне ЕЛЗ.
Подібна вертикаль підтримується в розвинених країнах двома
чинниками – ціною (зрозуміло, що власне ЕЛЗ є найдорожчими)
і відповідальністю. Враховуючи потенційні величезні штрафи за
помилку, ніхто на себе відповідальність без потреби брати не
буде. Саме тому, наприклад, в лікарняних аптеках
Великобританії кількість упаковок малосерійних препаратів
(specials) в десятки разів перевищує власне ЕЛЗ.
Важливою особливістю розвинених країн є широке
використання АЛЗ в лікарняній фармації, що дозволяє значно
підвищити рівень лікування і вирішити проблеми з попитом на
АЛЗ. Цей досвід є дуже важливим зараз для України.
Pharmacopeial Center, Ukraine
5
Технологічні питання фармакопейного
забезпечення якості АЛЗ
1. АЛЗ мають вироблятися в умовах GMP. Але на сьогодні
неясно, в якій мірі діючі аптечні технології відповідають цим
вимогам і яка потрібна програма для їх поступового переходу
на GMP.
2. ЛЗ мають вироблятися за валідованою технологією.
Незрозуміло, що це означає по відношенню до
екстемпоральних технологій. Багато таких технологій доказали
свою ефективність часом, і їх можна було б вважати
валідованими. Але тоді необхідно скласти перелік цих
технологій і сформувати критерії включення в цей перелік.
Крім того, це не відміняє необхідності валідації нових
технологій.
3. В ДФУ 2 вже сформований формат представлення загальних
статей на лікарські формі АЛЗ, що гармонізований з
форматом загальних статей на ГЛЗ промислового
виробництва. Слід, однак, відзначити, що назви лікарських
форм для АЛЗ и промислових ГЛЗ часто різняться. На зараз
неясно, до яких наслідків це може призвести.
Pharmacopeial Center, Ukraine
6
Проблема субстанцій для
виготовлення АЛЗ
Субстанції повинні відповідати вимогам ДФУ на момент
виготовлення АЛЗ. Аптеки не в змозі провести повний вхідний
контроль субстанцій на відповідність монографіям ДФУ. Вони
можуть купувати субстанції у промислових виробників ГЛЗ з
сертифікатами якості. Але при цьому субстанції фасуються в
іншу упаковку. Постає проблема терміну придатності субстанцій
в цих упаковках.
В розвинутих фармацевтичних країнах ця проблема
вирішується об’єднаннями аптек, які купують субстанції у
виробників субстанцій в необхідній кількості в дрібномісткій
упаковці (наприклад, по 50 г). На ці упаковки є термін
придатності і використовуються вони впродовж короткого
терміну після відкриття. Таким чином вирішується проблема
терміну придатності субстанцій для АЛЗ.
Такий підхід можливий тільки для об’єднання аптек, які можуть
сформувати досить великий заказ виробникам субстанцій.
Pharmacopeial Center, Ukraine
7
Проблема перевірки відповідності
АЛЗ вимогам загальних статей ДФУ
Дозовані ЛЗ мають відповідати вимогам загальних статей
ДФУ на біологічні і фармако-технологічні випробування,
зокрема: “Розчинення”, “Однорідність дозованих одиниць”,
“Мікробіологічна чистота” тощо.
Для екстемпоральних ЛЗ з обмеженим обсягом серії
перевірка відповідності цим тестам в редакції загальних
статей ДФУ неможлива. Ця проблема вирішується
забезпеченням якості в умовах GMP, але для цього
необхідна валідація технології. Саме вона забезпечує
відтворюваність якості ЛЗ.
Принципи такої валідації для малосерійних та
екстемпоральних ЛЗ у вітчизняних умовах поки не
сформовані. Необхідні системні наукові дослідження.
Pharmacopeial Center, Ukraine
8
Проблема упаковки і фактичних
термінів придатності АЛЗ
Упаковка АЛЗ повинна відповідати вимогам загальних статей
розділу ДФУ “Матеріали і контейнери”.
На сьогодні відсутні наукові дослідження з питання, в якій мірі
упаковка, що використовується, відповідає вимогам ДФУ.
Необхідно визначитись з питанням фактичних термінів
придатності АЛЗ в упаковці, яка відповідає вимогам ДФУ. Ті
терміни, які зараз діють, є історичними і беруться “на віру”.
Сьогодні практично відсутня інформація щодо ступеню
розкладу діючих речовин АЛЗ за цей термін, а також, які
продукти розкладу і в якій кількості накопичуються. Фактичний
термін придатності АЛЗ може бути як більше, так і менше.
Для вирішення питання фактичних термінів придатності АЛЗ
необхідні системні наукові дослідження.
Pharmacopeial Center, Ukraine
9
Проблема монографій на АЛЗ
В ДФУ відсутні монографії на АЛЗ. Для того, щоб ввести їх до
ДФУ, необхідно:
1. Розробити концепцію монографій на АЛЗ. Тобто, чітко
визначити, які завдання виконують ці монографії і де вони
будуть застосовуватися – в аптеці, в контрольних
лабораторіях чи десь ще.
2. Розробити необхідні підтримуючі загальні статті на АЛЗ.
3. Скласти перелік необхідних монографій на АЛЗ.
4. Відповідно до п.1, визначитись, які методики необхідно
вводити до монографій на готові АЛЗ.
5. Сформулювати вимоги до цих методик і провести їх
валідацію.
6. Визначитись, як монографії на готові АЛЗ співвідносяться з
монографіями на ГЛЗ промислового виробництва.
7. Розробити формат монографій на готові АЛЗ.
Pharmacopeial Center, Ukraine
10
Дякую за увагу!
Pharmacopeial Center, Ukraine
11