Transcript zoledronic acid

Лечение метастаз в кости и
головной мозг
Др. Джули Р. Гралоу [Julie R. Gralow, M.D.]
Директор отделения медицинской онкологии
молочной железы,
Сиэтлский альянс по лечению онкологических
заболеваний [Seattle Cancer Care Alliance]
Профессор медицинской онкологии,
Университет штата Вашингтон; Член
клинического отдела, Центр онкологических
исследований Фреда Хатчинсона
Рецидивы при метастатическом РМЖ
Первичная
область
рецидива
• Кости
35-45%
• Легкие
15-25%
(плевральный выпот)
• Печень
5-10%
• ЦНС
редко
Более
поздний
рецидив
65-70%
35-45%
(50%)
30-40%
10-15%
Аутопсия
серии / ряд
49-74%
55-77%
50-75%
20-40%
• В общем, рецидив РМЖ является системным и
проявляется во многих органах
Костные метастазы при РМЖ
• У 65-75% пациентов с
метастатическим РМЖ
имеются
патологические
изменения в костях
• У 50-70% пациентов с
метастатическим
поражением костей
имеются «костные»
симптомы
Средняя выживаемость:
• ~ 2 года, при 20% 5летней выживаемости (Coleman 1997)
• ~ 4 года (Giordano
2004, Van Poznak
2005)
Осложнения при РМЖ с метастазами
в костную ткань
•
•
•
•
•
Боль
Патологические
переломы
Компрессия спинного
мозга
Гиперкальциемия
Лечение костных
осложнений составляет
63% от больничных
расходов, связанных с
ведением больных с
РМЖ на его поздних
стадиях (Coleman, РМЖ
80:1588-1594, 1997)
Лечение РМЖ с метастазами
в костную ткань
•
•
•
•
•
Обезболивание
Системная противораковая терапия
Ортопедические вмешательства
Лучевая и радиоизотопная терапия
Ингибиторы остеокластов
Показания для ортопедических
вмешательств
• Коррекция патологических
переломов
• Профилактика угрожающих
переломов
– Большинство больных
без переломов не
нуждаются в
хирургических
вмешательствах
• Лечение/профилактика
компрессий спинного мозга
Система баллов для предсказания
возникновения патологических переломов,
обусловленных метастазами в костную ткань
Mirels H et al, Clin Ortho 2003
Баллы
Переменная
Область
Боль
Радиограф
Размер
(% тела дл. кости)
Баллы
0-6
7
8
9
10
1
2
3
верх. конечн. ниж. конечн. перивертельный
умеренная
средняя
механическая
бластный
смешанный литический
0-33
Пациенты (n)
11
19
12
7
18
34-67
68-100
Частота переломов
0%
При баллах > 8
5%
рекомендуется
33%
оперативное
57%
вмешательство
100%
Наружная дистанционная лучевая
терапия
• Показания
– Освобождение от боли и профилактика переломов
• Польза
– Обезболивание, как минимум частичное, у 80-90%
пациентов
– Костные метастазы с наиболее выраженными
симптомами начинают реагировать через 10-14 дней
– Долгосрочный обезболивающий эффект (> 6-12 месяцев)
• Ограничения
– Местное применение
– Многочисленные курсы радиотерапии
– Кумулятивный супрессивный эффект на костный мозг
• Дебаты в области оптимальных доз и продолжительности
лечения
Остеотропные радионуклиды
Mertens WC et al, CA Cancer J Clin 48:361-374, 1998
• Одобренные Управлением по контр. за качеством лекарств и
продуктов [FDA]: 32Фосфор, 89Стронций, 153Самарий-EDTMP
• Из-за отсутствия других методов системной терапии и
меньшей степени висцеральных поражений, чаще
применяются при раке предстательной железы, чем
молочной железы
• Сильные стороны
– Системное действие на все области костных
повреждений
– Селективная абсорбция в костях; доставляет энергию
локально при минимальных системных эффектах
– Однократная внутривенная доза обеспечивает снижение
боли у большинства пациентов
• Ограничения
– Эффект более кратковременный, чем при наружной
дистанционной лучевой терапии; необходимость
повторного курса или другого лечения
– Транзиторная супрессия спинного мозга ограничивает
одновременное использование с химиотерапией
– Риск острой лейкемии при назначении 32P
Угнетение остеокластов
• Бисфосфонаты
• ингибиторы RANK-лиганда
• Нитрат галлия
• В процессе изучения:
- Ингибиторы катепсина K
- Ингибиторы Src-киназы
РМЖ и угнетение остеокластов
Белок, ассоциированный с
паратиреоидным гормоном [PTHrP],
простагландины, интерлейкины, RANKлеганд
Остеобласты,
Макрофаги
Клетки РМЖ
Остеокласты
Факторы IGF [инсулиноподобный фактор роста],
PDGF [тромбоцитарный фактор роста],
TGF-B [трансформирующий фактор роста бетта]
Бисфосфонаты в лечении
костных метастаз при РМЖ
• Несколько бисфосфонатов получили одобрение
в разных странах на использование для
снижения частоты осложнений, связанных с
поражением костей у больных с костными
метастазами
– Клодронат (перос)
– Памидронат (в/в) - США
– Золедроновая кислота (в/в) - США
– Ибандронат (в/в, п/о)
• На настоящее время: не замечено улучшения
выживаемости при метастатическом РМЖ
In Vitro – потенциал
бисфосфонатов
Не содержащие азот
etidronate (Didronel)
clodronate (Bonefos)
Содержащие азот
pamidronate (Aredia)
alendronate (Fosamax)
risedronate (Actonel)
ibandronate (Bondronat)
Золедроновая кислота (Zometa)
1
10
100
1 000
5 000-10 000
10 000
20 000
Бисфосфонаты уменьшают вероятность
костных изменений при РМЖ
% б-ные с изм. в костях
Placebo
65% 24 мес.1
Pamidronate
46%
Pamidronate
49% 24 мес.2
Zoledronic Acid
46%
Placebo
50% 12 мес.3
Zoledronic Acid
30%
(p = незначит.)
A et al, РМЖ, 2000; 2 Rosen LS et al, РМЖ, 2003; 3 Kohno N et al, J Clin
Oncol 23, 2005
1 Lipton
Золендроновая кислота в сравнении с
Плацебо при РМЖ IV стадии
Баллы учета боли (быстрая проверка боли)
Kohno N et al, J Clin Oncol 23, 2005
Denosumab первого ряда при костных
метастазах
Denosumab в сравнении с Zoledronic Acid для
профилактики костных изменений при РМЖ
Stopeck et al, J Clin Oncol 28, 2010
Пациенты с
костными
метастазами
при РМЖ
р
а
н
д
о
м
и
з
а
ц
и
я
Denosumab 120 мг п/к
Placebo в/в
каждые 4 недели
(n = 1 026)
Zoledronic acid 4 мг в/в
Placebo п/к
каждые 4 недели
(n = 1 020)
Denosumab – моноклональные антитела, ингибирующие
остеокласты через пути/выработку RANK-лиганд. Одобрен
FDA для применения в США в 2010 году.
Denosumab в сравнении с Zoledronic Acid для
профилактики костных изменений при РМЖ
Stopeck et al, J Clin Oncol 28, 2010
Denosumab в сравнении с Zoledronic acid:
• Подкожное введение в сравнении с внутривенным
• Эффективность
• 23% уменьшение времени до первого + последующего костного
изменения (P = 0.001)
• 26% уменьшение времени до первой иррадиации в кость (P = 0.01)
• 13% сокращение до времени появления умеренных/сильных
болей (P = 0.009)
• Похожий общий прогресс заболевания
• Toксичность
• Остеопороз челюсти 20 (denosumab) в сравнении с 14 (zoledronic
acid)
• Нет проблем с почками при denosumab – нет необходимости в
«пре-креатинине»
• Уменьшение эффекта первой инъекции в виде миалгии/артралгии
при использовании деносумаба
Метастазы в головной мозг при
РМЖ
Метастазы в ГМ при РМЖ
• Частота метастаз в ЦНС при распространенном/запущенном
РМЖ
– Клинически выраженный 10-15%
– Серия аутопсий
» Паренхимальный 30%, лептоменингеальный 5-16%
– Выше при HER2+; у пациентов получавших лечение
трастузумабом?
• Факторы, связанные с большей средней продолжительностью жизни, включают или случаи с хорошо
спланированным лечением или при отсутствии метастаз за
пределами мозга, а также способность выполнения
ежедневной рутинной деятельности без посторонней
помощи
Лечение при метастазах
в ГМ
• Варианты лечения при метастазах в ЦНС
– Хирургическая резекция
– Лучевая терапия
» Весь мозг
» Фокусное облучение
(стереотаксическое, гамма нож)
» ?Усилители облучения
– Системная терапия
– Поддерживающее медикаментозное
лечение
» Кортикостероиды,
антисудорожные, обезболивающие
Оперативные
вмешательства на ГМ
• Делаются при 1-2 крупном метастатическом очаге (иногда до
4), либо в тех случаях, когда метастазы слишком велики для
радиохирургического вмешательства
• Оперативные вмешательства иногда делаются для
подтверждения факта наличия метастаз в ГМ
– В 10% случаев подозрения на метастазы РМЖ в ГМ
оказываются чем-то другим. Например, первичной
опухолью ГМ, незлокачественным образованием или
инфекционным поражением ГМ
• Облучение всего ГМ часто делается после операции для
предупреждения рецидива метастаз в ГМ
– Имеются безусловные доказательства того, что
облучение всего ГМ продлевает жизнь у пациентов с
единичной метастазой в ГМ
• Радиохирургия после операции также может использоваться
в качестве «усилителя» для предупреждения рецидива в
области операции
•
Лучевая терапия всего
Используется
при лечении
множественных
метастаз в ГМ;
головного
мозга
[Whole Brain
при этом облучается весь головной мозг
Radiation Therapy (WBRT)]
• Продлевает жизнь и улучшает качество жизни
• У 30-40% пациентов отмечается полная реверсия симптомов;
75-85% отмечают некоторое улучшение или стабилизацию
симптомов, в частности головной боли и приступов судорог
• Краткосрочные побочные эффекты включают потерю
памяти (в частности, вербальной), быструю утомляемость,
временное облысение, кожный зуд
• Факторы, влияющие на увеличение продолжительности жизни, включают хорошо поддающиеся лечению метастазы или
их отсутствие за пределами ГМ, и выполнение ежедневной
рутинной деятельности без посторонней помощи
• У 50% тех, кто получает WBRT, отмечаются рецидивы в ГМ в
течение одного года после облучения ГМ
• Изучается использование химиотерапии в качестве
радиосенсибилизирующего фактора
Стереотаксическая радиохирургия (гамма-нож,
кибер-нож, рентген-нож или стереот. радиохирургия)
• Предназначена для целенаправленного/таргетного
воздействия высоких доз облучения на определенный
участок, минимизируя токсичность
• В общем, не используется на больше, чем 3 метастазы
одновременно или на метастазы с диаметром > 3 см
• Тяжелые побочные действия отмечаются у 1-2%, включая
приступы судорог, отечность, геморрагию или радионекроз
• Может проводиться повторно при появлении новых
метастазов в ГМ
• Хотя и нет прямых доказательств, радиохирургия считается
такой же эффективной и более безопасной, как и обычные
операции при лечении метастазов диаметром < 3 см
• Также может использоваться после обычных операций или
облучения всего ГМ в качестве «стимулятора» для
предупреждения рецидива метастаз в ГМ
• Разногласия: нужно ли облучение всего ГМ после
радиохирургии
Системная терапия при лечении
метастазов в головной мозг
• Химиотерапия
• Не достаточно изучена при лечении метастазов в ГМ при
РМЖ
• Большинство химиопрепаратов не могут проходить через
гемато-энцефалический барьер (ГЭБ)
• Имеются некоторые доказательства того, что по мере роста
метастазов в ГМ, они нарушают ГЭБ, что, в свою очередь,
позволяет химиопрепаратам попадать в головной мозг
• Метастазы в ГМ обычно появляются на поздних стадиях
РМЖ, когда устойчивость к химиотерапии является более
вероятной
• Препараты с активностью: капецитабин, высокие дозы
метотрексата, карбоплатин, цисплатин, доксорубицин
Системная терапия при лечении
метастазов в головной мозг
• Эндокринная терапия
• Taмоксифен, ингибиторы ароматаз и мегестрола ацетат
эффективны при лечении метастаз в ГМ при ERположительном РМЖ
• Большинство женщин с метастазами в ГМ имеют опухоли,
которые являются ЭР-негативными или устойчивыми к
гормонам
• Гормональный статус метастатического очага в ГМ может
отличаться от гормонального статуса первичной опухоли
– Предварительные доказательства того, что в
метастазах, включая метастазы в ГМ, может отмечаться
«перескок» от позитивного к негативному у рецепторов
эстрогена, рецепторов прогестерона и HER-2
Лапатиниб как препарат первого ряда для
лечения запущенных форм HER-2+ РМЖ
Gomez HL et al, ASCO 2005, abstract #3046
Лапатиниб проходит через
гемато-энцефалический барьер
Пациент D: Ткань головного мозга перед
лечением и через 12 недель
Лептоменингеальные метастазы
(Carcinomatous Meningitis)
• У 2-5% пациентов с метастатическим РМЖ
развиваются лептоменингеальные метастазы
– Обычно появляются на более поздних стадиях
• Трудно лечить, так как многие лекарства не могут
пройти в спинномозговую жидкость
• Часто метастазы в ГМ и лептоменингеальные
метастазы появляются одновременно
• Нет согласованных стандартов лечения
– В большинстве случаев побочные эффекты от
лечения влияют на терапевтический эффект
Лептоменингеальные метастазы
(Carcinomatous Meningitis)
• Лечение зависит от того, являются ли лептоменингеальные
метастазы массивными, небольшими или диффузными
• Облучение назначается в области массивных метастаз для
уменьшения симптомов
• Химиотерапия назначается при диффузном заболевании;
может продлить жизнь на несколько месяцев
• Нет прямых доказательств того, что интратекальная
химиотерапия лучше, чем внутривенная
• Интратекальная терапия обычно назначается тем, у кого
системное заболевание находится под контролем
– Часто используются метотрексат и цитабарин
– Важно продолжать лечение и других метастаз
– Обычно вводится через резервуар Ommaya
– В 75% случаев прогресс отмечается в течение 8 недель
Резервуар Ommaya
Лечение метастатического РМЖ: Закон
равновесия
Основная задача – это достижение баланса
между эффективностью лечения и
токсичностью
«Количество»
жизни
Качество
жизни