Transcript Document

Противоопухолевые
средства
Проф. Шимановский Н.Л.
Characteristics of Cancer
Методы лечения онкологических
заболеваний
Treatment Options
Хирургия
• Surgical
of tumor
tissue
-при удалении опухоли– Removal
остается
неуверенность,
– Difficult to ensure whole tumor is
что удалены все опухолевые
клетки и не было
removed
метастазирования – What if tumor has metastasized?
• Irradiation
Радиотерапия
– Generally targeted to tumor area
-тяжелые побочные эффекты
и также нет уверенности в
– Severe side effects
отсутствии предшествующего
– What if tumor метастазирования
has metastasized?
• Chemotherapy
Химотерапия
– Treats whole body (no problem with
-Лечение всего организма иmetastasis)
в том числе метастазов
-Тяжелые побочные эффекты
– Severe side effects
• Chemotherapy
used in
-Химиотерапию часто
сочетают is
с often
хирургическим
conjunction with surgery or
лечением и радиотерапией
irradiation to ensure all tumour (+
metastasis’) are removed
• Химиотерапия злокачественных
опухолей - это использование с
лечебной целью лекарственных
средств, тормозящих
пролиферацию или необратимо
повреждающих опухолевые
клетки
Цели применения
противоопухолевых средств:
а) излечение (лейкозы, лимфомы, хорионкарцинома
матки, некоторые опухоли детского возраста);
б) продление жизни больных в IV стадии заболевания
[РМЖ, рак яичников, колоректальный рак, РПЖ и др.];
в) профилактика рецидивирования и метастазирования
после хирургического лечения (остеогенные саркомы,
рак толстой кишки, РМЖ и др.);
г) уменьшение объема хирургического вмешательства,
органосохраняющее лечение (РМЖ в комбинации с
лучевой терапией, рак гортани, мочевого пузыря и др.);
д) улучшение качества жизни пациентов (рак ПЖ,
мочевого пузыря, легкого и др.).
Химиотерапия
Системное
влияние
Опухо
левые
клетки
Воздействие на
метаболизм
клеток,
торможение их
деления
Разрушение клетки
Химиотерапевтическое
средство
воздействие на
здоровые
быстрорастущие
клетки
Повышение эффективности химиотерапии:
• создание новых более избирательно действующих на
опухолевые клетки препаратов для моноХТ,
• разработка комбинированного применения двух и более
препаратов (полиХТ),
• оптимизация методик применения препаратов
(дозирование, режим применения),
• совершенствование ХТ как звена или этапа
комплексного и комбинированного лечения опухолей,
• применение других лекарственных средств с целью
уменьшения побочного действия противоопухолевых
препаратов и др.
различают системную, регионарную и локальную ХТ
• К системной ХТ относится введение препаратов
рассчитанное на общий (резорбтивный) эффект.
• Регионарная ХТ - введение цитостатика в сосуды,
питающие новообразование.
• При локальной ХТ цитостатики в соответствующих
лекарственных формах (мази, растворы) наносят на
поверхностные опухолевые очаги (кожные язвы),
вводят в серозные полости при выпотах (асцит,
плеврит) или в спинномозговой канал (интратекально)
при поражении мозговых оболочек, внутрипузырно при
новообразованиях мочевого пузыря и т.п.
Классификация химиопрепаратов, применяемых в
онкологии
Синтетические противоопухолевые средства:
Алкилирующие препараты:
а) хлорэтиламины (допан, сарколизин,
циклофосфан );
б) этиленамины (тиодипин, тиофосфамид или
ТиоТЭФ);
в) производные нитрозомочевины
(нитрозометилмочевина);
г) производные метансульфоновой кислоты
(миелосан).
Антиметаболиты:
• а) антагонисты фолиевой кислоты
(метотрексат);
• б) антагонисты пурина (меркаптопурин);
• в) антагонисты пиримидина (фторурацил,
фторафур).
Природные противоопухолевые
препараты:
• Антибиотики (адриамицин, блеомицин,
митомицин С и др. )
Средства растительного и
животного происхождения:
1. Алкалоиды барвинка розового — винбластин,
винкристин.
2. Алкалоиды тисового дерева (таксаны) —
паклитаксел, доцетаксел.
3. Подофиллотоксины, выделяемые из
подофилла щитовидного,- этопозид, тенипозид.
4. Алкалоиды безвременника великолепного —
демекольцин (колхамин), колхицин.
ферменты ( L-аспарагиназа).
Гормоны и антигормоны
• 1. Гестагены: МПА
• 2. Антиэстрогены:Тамоксифен, Торемифен
• 3. Антиандрогены:Флютамид, Ципротерона
ацетат
• 4. Аналоги ГРГ: Гозерелин, Лейпрорелин
• 5. Ингибиторы ароматазы: Анастрозол,
Летрозол, Эксеместан
• Гормоноцитостатики: Эстрамустин
Гормоны
• Эффективны в
гормончувствительных
опухолях
• ГК (Преднизолон)
– ингибирует пролиферацию
лимфоцитов
Другие цитостатические
средства
1. Моноклональные антитела (МоАb):
Ритуксимаб, Трастузумаб
2. Дифференцирующие агенты:
Третиноин
3. Иммуномодуляторы экзогенного
происхождения: Вакцина БЦЖ
4. Ингибиторы тирозинкиназы:
Сорафениб, Иматиниб
Анти-Метаболиты
• Аналоги пиримидина
– фторурацил, флударабин
• Аналоги пуринов
меркаптопурин, тиогуанин
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ заключается в
превращении в ингибирующие нуклеотиды,
например, фторурацил превращается
во фтордезоксиуридилат
Anti-metabolites
Anti-metabolites
Anti-metabolites
Anti-metabolites
Anti-metabolites
Chemical nature
of fludarabine phosphate2.
действие
Флударабина неспецифично,
однако препарат
избирательно накапливается
в лимфоцитах,
особенно в лейкемических
Возможно, это связано с
большим уровнем
фосфорилирования
в опухолевых клетках
Лечение ХЛЛ:
пуриновые аналоги
• Фосфатная форма хорошо
растворима в воде - 2-FAra-AMF (Флудара)
• Структура идентична
нуклеозиду аденозину
• Ингибирование ряда
ферментов, необходимых
для синтеза ДНК и РНК
• Нарушение синтеза ДНК и
РНК
• Апоптоз опухолевой
клетки
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
Алкилирующие вещества
• Содержат алкилирующие группы,
которые могут ковалентно
связываться с нуклеиновыми
кислотами и белками
•Обычно имеют 2 алкильные группы,
которые вызывают поперечные
сшивки в ДНК
и нарушают репликацию
Alkylating agents
Mustard gas
(yperite)
Alkylating agents
Alkylating agents
Platinum analogues
Cisplatin (red) linking two
nucleotides (blue)
Platinum analogues
Cytotoxic antibiotics
Inhibitors of microtubule polymerization or depolymerization
Алкалоиды растительного происхождения
• Алкалоиды : – Vincristine, vinblastine
– Связываются с тубулином, предотвращая
образование митотических нитей
и деление клеток останавливается в
метафазе
– быстро поглощаются лейкоцитами и
тромбоцитами
– относительно не токсичны, но
могут вызывать нервномышечные
повреждения
Аспарагиназа
Лечение острого лимфобластного
лейкоза
Аспарагиназа. Механизм действия
Кровь
L- аспарагин
L-аспартат
Нормальня клетка
L- аспарагин
Кровь
L-аспарагин
+
L-аспарагиназа
Лейкозная кл
L-аспаргин
недоступен
L-аспартат
L-аспартат +NH3 Нарушен синтез
+
протеинов
L-глютамин
L-аспар
синтетаза Уменьшение
Гибель клетки
L-аспарагина
L-аспарагин
В лейкозных клетках, в отличие от нормальных,
аспарагин является необходимой аминокислотой.
Эффективность аспарагиназы
Терапия
ПР
Рецидивы
VPD*
53 %
47 %
VPDA**
28 %
72 %
* - винкристин, преднизолон, доксорубицин
** - винкристин, преднизолон, доксорубицин,
аспаргиназа.
Эффективность ХТ повышается при комбинации
препаратов с разными механизмами действия.
Некоторые из разработанных комбинаций
оказались настолько эффективными, что
используются в качестве оптимальных
стандартных схем при лечении ряда
злокачественных опухолей. Например:
- САМР (циклофосфан, адриамицин,
метотрексат, прокарбазан) при раке
легкого;
-МОРР (эмбихин или мустарген, винкристин или
онковин, натулан или прокарбазин, педнизолон)
при лимфогранулематозе;
• - VAMP (винкристин, метотрексат или аметоптерин,
•
•
•
•
меркаптопурин, преднизолон) при острых лейкозах,
злокачественных лимфомах;
СМF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил);
- Э+З (циторабин, рубомицин) при лимфо- и
ретиколосаркомах, миеломной болезни;
- СОР (циклофосфан, винкристин или онковин,
преднизолон) при хронических лимфолейкозах;
- ВАСОР (блеомицин, адриамицин, циклофосфан,
винкристин или онковин, прелнизолон) при лимфо- и
ретикулосаркомах, миеломной болезни.
Противоопухолевые средства
для таргетной терапии
• Ингибиторы протеинкиназы
• Моноклональные антитела
Ингибиторы протеинкиназы
• . Гефитиниб (Иресса)
• Селективный ингибитор тирозинкиназы
рецепторов эпидермального фактора роста
(ТРЭФР); тормозит рост различных линий
опухолевых клеток человека,
метастазирование и ангиогенез.
• Показания. Местнораспространенный или
метастатический немелкоклеточный рак
легкого, рефрактерный к терапии
препаратами платины и доцетакселом.
Иматиниб (Гливек)
• Ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl
тирозинкиназы) – аномального фермента,
кодируемого филадельфийской хромосомой
при хроническом миелолейкозе. Подавляет
пролиферацию Bcr-Abl-позитивных
опухолевых клеток, вызывает их апоптоз. Не
обладает селективностью; подавляет также
рецепторы тирозинкиназы тромбоцитарного
фактора роста и фактора стволовых клеток.
• Показания. Хронический миелолейкоз.
Сорафениб (Нексавар)
• Ингибитор ферментов из группы киназ.
Ингибирование размножения
опухолевых клеток сопровождается
уменьшением ангиогенеза в опухолевой
ткани.
• Показания. Метастатический почечноклеточный рак, рак печени.
Эрлотиниб (Тарцева)
• Ингибитор ЭФР; тормозит рост
опухолевых клеток и/или приводит к их
гибели.
• Показания. Рак легкого после
неэффективности применения обычных
схем химиотерапии. I линия терапии
местнораспространенного,
неоперабельного или метастатического
рака ПЖ.
Иммунотерапия,
моноклональные антитела
Прицельное
действие
Антиген
Антитело
Возможность
прямого разрушения
раковой клетки,
внедрения
токсической
субстанции или
радиоизотопа
Трастузумаб (trastuzumab) ГЕРЦЕПТИН (HERCEPTIN)
Трастузумаб - гуманизированные моноклональные
антитела, которые избирательно взаимодействуют с
внеклеточным доменом рецептора 2 ЭФР человека
(HER2).
Антитела специфически связываются с HER2, принадлежат к подклассу
IgG1, содержат каркасный регион иммуноглобулина человека и регионы
мышиных иммуноглобулинов р185 HER2, определяющие их
комплементарность.
Протонкоген HER2, или c-erB2, кодирует
единственный трансмембранный рецептороподобный
белок с молекулярной массой 185 кДа, который
структурно подобен рецептору эпидермального
ростового фактора.
Трастузумаб (trastuzumab) ГЕРЦЕПТИН
(HERCEPTIN)
• Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в 25-30% случаях
первичного РМЖ. Следствием амплификации гена HER2
является усиление экспрессии белка HER2 на поверхности этих
опухолевых клеток.
• Применение Герцептина в комбинации с паклитакселом в
качестве терапии первого ряда у женщин с метастазирующим
РМЖ и гиперэкспрессией HER2 достоверно увеличивает
медиану времени до прогрессирования заболевания, по
сравнению с применением только паклитаксела (увеличивается
на 3.9 месяцев (с 3.0 до 6.9 месяцев)). Назначение Герцептина в
комбинации с паклитакселом увеличивает также частоту
ремиссии и годичную выживаемость
B-клетки лимфом содержат антигены,
которые могут быть мишенью действия
DR
sIg
CD20
CD19
CD22
CD80
CD23
CD40
CD20 не экспрессируется на
стволовых или плазматических
клетках
Bone Marrow
Pluripotent
stem cell
Lymphoid
stem cell
Pre-B cell
Blood,
Lymph
B cell
Activated B
cell
Plasma cell
CD 20
Press OW. Semin Oncol. 1999:58–65.
Ритуксимаб (Мабтера)
Моноклональные антитела,
специфически связываясь с
трансмембранным антигеном CD20 на
пре-В-лимфоцитах и зрелых Влимфоцитах, инициируют лизис Вклеток.
• Показания. B-клеточная неходжкинская
лимфома (рецидивирующая или
химиоустойчивая).
Другой пример таргетной
терапии - Зевалин™ (ибритумомаб тиуксетана)
радиоиммунный препарат для
лечения неходжкинской
лимфомы
Ибритумомаб тиуксетана
• представляет собой рекомбинантное
IgG1-каппа моноклональное антитело,
специфичное против В-клеточного
антигена CD20, находящегося на
поверхности злокачественных и
нормальных В-лимфоцитов. После
связывания с антителом CD20 не
отсоединяется от клеточной мембраны
и не интернализуется.
Зевалин®,
• Ибритумомаб тиуксетана ,меченный
иттрием-90, специфически связывается
с В-клетками, включая злокачественные
клетки, экспрессирующие CD20. Изотоп
иттрий-90 представляет собой чистый
бета-излучатель со средней длиной
пробега бета-частиц примерно в 5 мм,
что обуславливает его способность
убивать как клетки-мишени, так и
соседствующие с ними клетки.
ибритумомаб тиуксетана
(Зевалин)
90Y
Ибритумомаб
 Моноклональное
антитело
Тиуксетан (MX-DTPA)
 Конъюгированное
антитело, содержащее
90Y
Моноклональн
рое антитело
Хелатор
радионуклид
Излучение проникает в опухоль и разрушает
опухолевые клетки
• Перед введением Зевалина вводят
ритуксимаб для устранения
способности циркулирующих В-клеток
связывать активную субстанцию
Зевалина. Это приводит к более
специфичному накоплению
радиоактивного компонента в лимфоме
после введения Зевалина. По
сравнению со стандартной
монотерапией, ритуксимаб в этом
случае назначается в уменьшенной
дозе.
Таргетная радиоиммунотерапия
опухоли
Побочное действие химиотерапевтических средств.
Местное побочное действие:
- некроз мягких тканей при попадании препаратов под
кожу; - флеботромбоз, тромбофлебит.
Общее токсическое действие:
- таковое чаще всего оказывается на костный мозг
(лейкопения, тромбоцитопения);
- очень выраженная реакция эпителия ЖКТ (тошнота,
рвота, понос); - возможно поражение кожи и
репродуктивных органов; - реже возникают
осложнения со стороны сердца, печени, легких.
Обычно степень выраженности и специфичность
побочных эффектов связана с особенностями
используемых средств:
• - для адриамицина характерна кардиотоксичность; блеомицин, производные нитрозомочевины могут
вызвать пневмониты и легочный фиброз;
• - при применении 5-фторурацила возможны
изъязвления слизистой ЖКТ и ЖКТ-кровотечения;
• - лечение винбластином и винкристином может явиться
причиной токсических полиневритов;
• - платидиам отличается нефротоксичностью; - для
метотрексата, карминомицина характерна
гепатотоксичность;
• Степень выраженности побочных эффектов зависит от
дозы препарата, но варьирует у отдельных больных.
Противопоказания к химиотерапии
Токсическое действие химиопрепаратов иногда ограничивает
возможность их клинического применения. Химиопрепараты
противопоказаны:
- беременным;
- больным в терминальной стадии заболевания, в состоянии
кахексии;
-при выраженной сердечно-легочной недостаточности;
- при тяжелых органических патологиях печени и почек;
- при декомпенсированном сахарном диабете;
- выраженная анемия (гемоглобин менее 60 г/л), лейкопения
(менее 3 млн. в литре), тромбоцитопения (менее 1 млн. в
литре);
- выраженная аллергия.
Лекарственная резистентность (Drug Resistance)
•Механизмы приобретенной резистентности
1)Увеличение выброса ксенобиотика
вследствие повышения экспрессии
р-гликопротенина – транспортного белка
2) Снижения накопления вещества в
клетке (methotrexate)
3) ускорения инактивации (mercaptopurine)
4) Использования клеткой альтернативных путей
(antimetabolites)
– 5) Ускорения репарации повреждений вызванных
алкилирующими веществами
Костная ткань и
опухолевый
процесс
Bone and cancer
Скелетные осложнения
• Боль в костях
• Переломы
• Компрессия позвонков
• Карциноз спинного мозга
• Гиперкальцийемия
50 - 90%
10 - 40%
< 10%
< 10%
10 - 20%
Для лечения указанных
осложнений созданы
бисфосфонаты
- синтетические аналоги
природных пирофосфатов
(P-C-P).
etidronate
clodronate
pamidronate
alendronate
ibandronate
zoledronic acid
Фармакологические свойства
• Высокое сродство к гидроксиаппатитам
кости
– Избирательно поглощаются костной
тканью
– Ингибируют активность остеокластов
– Индуцируют апоптоз остеокластов
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ
ОСЛАБЛЕНИЯ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ
• Амифостин Обладает комплексообразующей
активностью; защищает клетки, не вовлеченные в
опухолевый рост, от цитотоксического действия
противоопухолевых средств; уменьшает вероятность
возникновения гемато-, нефро-, нейро- и
ототоксических реакций.
• Показания. Профилактика гематотоксичности ДНКсвязывающих противоопухолевых средств.
Профилактика нефро-, нейро- и ототоксичности
препаратов платины.
Месна
• Муколитическое средство, донатор
сульфгидрильных групп. Антидот акролеина
(метаболит противоопухолевых средств из группы
оксазафосфаринов), раздражающего слизистую
оболочку мочевого пузыря. Уменьшая
нефротоксические эффекты оксазафосфоринов, не
ослабляет их противоопухолевого действия.
• Показания. Локальная защита от уротоксических
эффектов при лечении оксазафосфоринами
(ифосфамид, циклофосфамид) в высоких дозах (>10
мг/кг).
Трописетрон
• Противорвотное средство; селективно
блокирует серотониновые 5-НТ3рецепторы.
• Показания. Предотвращение тошноты
и рвоты во время проведения
химиотерапии опухолей.
Кальция фолинат
• Антидот антагонистов фолиевой
кислоты; предотвращает повреждение
клеток костного мозга, обеспечивает
сохранность гемопоэза.
• Показания. Интоксикация
антагонистами фолиевой кислоты. Рак
толстой кишки, включая прямую кишку
(в качестве вспомогательной терапии).
Ленограстим
• Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный
колониестимулирующий фактор (белок из группы цитокинов).
Стимулирует рост клеток костного мозга. Уменьшает
токсичность и улучшает переносимость высокодозной
химиотерапии. Увеличивает выживаемость больных с
рецидивами злокачественных лимфом и отечноинфильтративной формы РМЖ.
• Показания. Нейтропения: на фоне применения
противоопухолевых средств (лечение, первичная и вторичная
профилактика), идиопатическая, врожденная, циклическая,
после трансплантации костного мозга.
Дексразоксан
• Комплексообразующее средство; аналог ЭДТА, который в
клетках миокарда подвергается гидролизу и образует комплекс с
железом, что нарушает формирование комплекса антрациклин–
железо и, следовательно, предотвращает кардиотоксическое
действие антрациклинов.
• Показания. Профилактика кардиомиопатии, хронической
кумулятивной кардиотоксичности антрациклинов (при
проведении цитотоксической терапии антрациклинами у
пациентов с благоприятным отдаленным прогнозом, получавших
ранее или получающих одновременно лучевую терапию; с
рецидивом опухолевого заболевания после адъювантной
химиотерапии антрациклинами; с АГ, СД; у лиц старше 65 лет и
детей с онкологическими заболеваниями), саркома Капоши на
фоне СПИДа.