Transcript КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ
ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
Ю.Н.Васильев, к.м.н., кафедра нервных болезней
ИГМУ
1
Распространенность и течение
болезни Паркинсона
2,5
2
1,5
2,5 %
1
0,5
0
1,3 %
0,5 %
60 лет
75 лет
85 лет
Распространенность заболевания в России – около 140 случаев на 100 000
Инвалидизация в среднем через 3-5 лет
Средняя выживаемость – 15 лет
Причины смерти: легочные инфекции, аспирация, инфекции мочевых2 путей
1
тромбоэмболия легочной артерии, осложнения падений
Биохимический маркер
болезни Паркинсона –
дефицит дофамина в полосатом теле
Темпы гибели
нигростриарных нейронов
• у здоровых пожилых
0,5 -1 % в год
• при болезни Паркинсона
5 - 10 % в год
3
2
Этиология и патогенез
болезни Паркинсона
внешние факторы
возраст
наследственность
Окислительный стресс
эксайтотоксичность
дисфункция митохондрий
Накопление альфа-синуклеина
АПОПТОЗ
гибель
нигростриарных
нейронов
гипокинезия
ригидность
тремор
гибель других популяций
нейронов
постуральные нарушения
психические нарушения
вегетативные нарушения4
сенсорные нарушения
3
Критерии диагноза
Паркинсона (Huges, 1992)
болезни
1) наличие гипокинезии и как минимум одного из следующих симптомов:
ригидность, тремор покоя, постуральные нарушения;
2) стойкий положительный эффект препаратов леводопы;
3) асимметричный дебют заболевания (стадия гемипаркинсонизма);
4) прогрессирующее течение;
5) отсутствие следующих симптомов:
а) на всех стадиях заболевания:
- отчетливой мозжечковой или пирамидной симптоматики,
- надъядерного паралича взора,
- окулогирных кризов;
б) на ранних стадиях заболевания:
- грубых постуральных расстройств,
- грубой прогрессирующей вегетативной недостаточности,
- грубой деменции.
5
9
Клинические особенности поздних
стадий болезни Паркинсона
• Моторные флюктуации
• Лекарственные
дискинезии
• Акинетические кризы
• Вегетативные
расстройства
• Когнитивные,
эмоциональные,
психотические
нарушения
6
27
РОЛЬ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В
ПАТОГЕНЕЗЕ ВОЗРАСТНЫХ НАРУШЕНИЙ
•Исследования с
применением ПЭТ и фМРТ
показали:
•с возрастом уменьшается
биодоступность D2рецепторов полосатых тел
•результаты
нейропсихологических
тестов у пожилых
коррелируют с плотностью
D2-рецепторов
Volkow N. и соавт., 1998
Backman L. и соавт., 2000
7
НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ ПРИ
КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЯХ
А
В
А - нормальное
старение
В - сосудистая
деменция
С
D
С - деменция с
тельцами Леви
D - болезнь
Альцгеймера
8
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
1
• Население мира становится старше …
– каждый десятый житель планеты старше
60 лет
• 3/4 пожилых жалуются на снижение
2
памяти
1.UN Population Division. The sex and age distribution of the World Population. 1994.
2. Koivisto K et al. Neurology. 1995;45:741-747.
9
10
ФОРМЫ ДЕМЕНЦИИ
Дегенеративная деменция
Деменция с тельцами
Болезнь
Леви
17 %
Паркинсона
25 %
Деменция
Альцгеймеровско
го типа
53 %
Другие
5%
10
ДОФАМИН:
основной нейротрансмиттер
в центральной нервной системе
Недостаточность дофамина
Мезокортикальный путь
Нигростриарный Мезолимбический
путь
путь
Моторный
дефицит
Болезнь
Паркинсона
Аффективные и
поведенческие
расстройства
Нарушения Нарушения Нарушения
памяти и
слуха
зрения
внимания
Когнитивные
нарушения
Нейросенсорные
нарушения11
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ ПУТИ
Мезолимбический
путь



Эмоции
Настроение
Мотивации
Мезокортикальный
путь



Внимание
Концентрация
Память
Дофаминергическая медиация играет роль не только в
регуляции двигательной активности, но и в регуляции
12
когнитивных процессов и эмоций.
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
1. Дофаминзаместительная терапия
2. Прямые стимуляторы дофаминовых рецепторов
3. Стимуляторы освобождения дофамина из
пресинаптического пространства
4. Снижение катаболизма дофамина
(ингибиторы МАО и КОМТ)
5. Повышение синтеза дофамина в мозге
(применение антиоксидантов)
6. Лечение митохондриальной дисфункции
7. Стресс-лимитирующая терапия
7. Генная терапия (использование вирусов в качестве
векторов генов ферментов синтеза дофамина)
8. Нелекарственные методы (психотерапия,
фототерапия, депривация сна)
13
СПЕКТР КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ
У ПОЖИЛЫХ
ЛЁГКИЕ
КОГНИТИВНЫЕ
НАРУШЕНИЯ
УМЕРЕННЫЕ
КОГНИТИВНЫЕ
НАРУШЕНИЯ
ДЕМЕНЦИЯ
14
ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ
• Уменьшается быстрота реакции
 брадифрения
• Становится трудно длительно
концентрировать внимание
 быстрая утомляемость
• Снижается оперативная память
 трудности при обучении
• Сложнее менять программу действий
 интеллектуальная «ригидность»
15
Конституциональные
особенности
Заболевания
Образ
жизни
ВЫРАЖЕННОСТЬ ИНВОЛЮТИВНЫХ
ИЗМЕНЕНИЙ
Лёгкая или
умеренная
«Успешное»
старение
значительная
Возрастная
когнитивная
дисфункция 16
ДЕФИНИЦИИ ВОЗРАСТНОЙ
КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ
• Доброкачественная старческая
забывчивость (W.Kral, 1962)
• Связанные с возрастом нарушения
памяти
(NIH, T.Crook и соавт.,1986)
• Связанные с возрастом когнитивные
нарушения (IPA, DSM-IV, R.Levy, 1994)
17
СВЯЗАННЫЕ С ВОЗРАСТОМ
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ:
КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА
• Когнитивные нарушения по жалобам пациента
или родственников
• Постепенное развитие когнитивных нарушений
• Нарушения, как минимум, в одной из областей:
память, внимание, мышление, речь, зрительнопространственные функции
• Результаты нейропсихологических тестов ниже,
как минимум, на одно стандартное отклонение
чем среднестатистические для возраста
18
Международная психогериатрическая ассоциация, 1994
СВЯЗАННЫЕ С ВОЗРАСТОМ
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ:
ИСКЛЮЧАЮЩИЕ ПРИЗНАКИ
• Наличие синдрома умеренных когнитивных
расстройств
• Наличие соматической патологии, которая
вызывает когнитивные нарушения
• Наличие неврологической патологии, которая
вызывает когнитивные нарушений
• наличие выраженных психиатрических
расстройств (депрессия, тревога, делирий)
19
Международная психогериатрическая ассоциация, 1994
СПЕКТР КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ
У ПОЖИЛЫХ
ЛЁГКИЕ
КОГНИТИВНЫЕ
НАРУШЕНИЯ
УМЕРЕННЫЕ
КОГНИТИВНЫЕ
НАРУШЕНИЯ
ДЕМЕНЦИЯ
20
СИНДРОМ УМЕРЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ
НАРУШЕНИЙ (УКН): ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Умеренные когнитивные нарушения
(англ. “mild cognitive impairment”) нарушение одной или нескольких
когнитивных функций, которые
выходят за рамки возрастной нормы,
но не вызывают деменцию.
21
СИНДРОМ УКН И ДЕМЕНЦИЯ:
ОБЩНОСТЬ ЭТИОЛОГИИ
БА
ДТЛ
Прочее
СмешД СД
УКН
БА – болезнь Альцгеймера
СД – сосудистая деменция
СмешД -смешанная деменция
ДТЛ – деменция с тельцами Леви
22
РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ И ПРОГНОЗ
СИНДРОМА УКН
• УКН ОТМЕЧАЕТСЯ У 15-20% ПОЖИЛЫХ
20-30%
СТАЦИОНАРНОЕ
СОСТОЯНИЕ
в течение 5 лет
ДЕМЕНЦИЯ
70-80 %
23
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ
СИНДРОМА УКН
ДИСМНЕСТИЧЕСКИЕ
НАРУШЕНИЯ
МНОЖЕСТВЕННЫЕ
КОГНИТИВНЫЕ
НАРУШЕНИЯ
ИЗОЛИРОВАННЫЕ
НАРУШЕНИЯ РЕЧИ,
ПРАКСИСА,
ГНОЗИСА ИЛИ
МЫШЛЕНИЯ
БОЛЕЗНЬ
АЛЬЦГЕЙМЕРА
БОЛЕЗНЬ
АЛЬЦГЕЙМЕРА
СОСУДИСТАЯ
ДЕМЕНЦИЯ
ДЕМЕНЦИЯ С
ТЕЛЬЦАМИ ЛЕВИ
ФРОНТОТЕМПОРАЛЬНАЯ
ДЕМЕНЦИЯ
ПЕРВИЧНАЯ
ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ АФАЗИЯ
24
R. Petersen и соавт., 2001
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
СИНДРОМА УКН
• Когнитивные нарушения по словам пациента или
родственников
• Ухудшение когнитивных способностей по
сравнению с прежним уровнем
• Нейропсихологическое подтверждение когнитивных
нарушений
• Отсутствие выраженных нарушений повседневной
активности
• Отсутствие деменции
Gauthier S., Touchon J., 2004
25
СПЕКТР КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ
У ПОЖИЛЫХ
ЛЁГКИЕ
КОГНИТИВНЫЕ
НАРУШЕНИЯ
УМЕРЕННЫЕ
КОГНИТИВНЫЕ
НАРУШЕНИЯ
ДЕМЕНЦИЯ
26
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДЕМЕНЦИИ ПО МКБ–X27
•
Нарушения памяти
 Нарушение способности к запоминанию нового материала
 Затруднение воспроизведения ранее усвоенной информации
• Нарушение других когнитивных функций
 нарушение способности к суждениям
 нарушение мышления
 нарушение переработки информации
• Клиническая значимость выявляемых нарушений
•
•
•
•
Эмоциональные и мотивационные нарушения
Исходный более высокий уровень когнитивных способностей
Длительность симптомов не менее 6 месяцев
27
Сознание сохранено
ПРИЧИНЫ ДЕМЕНЦИИ
50-60%
10-15%
болезнь
Альцгеймера
Смешанная
деменция
Сосудистая
деменция
Другие
Деменция с
тельцами Леви
10-15%
10-15%
5-10%
28
ОБЪЕКТИВИЗАЦИЯ КОГНИТИВНЫХ
НАРУШЕНИЙ
• Клинические шкалы
– общая шкала нарушений
– клиническая рейтинговая шкала деменций
• Нейропсихологические тесты
–
–
–
–
–
краткая шкала оценки психического статуса
тест рисования часов
тест «5 слов»
батарея лобных тестов
литеральные ассоциации
29
Жалобы на снижение памяти и умственной
работоспособности
Клинико-нейропсихологическое исследование
Нормальные результаты тестов
?
- Эмоциональные
нарушения ?
-Очень лёгкие когнитивные
нарушения ?
Когнитивные нарушения
Синдромальный диагноз
30
ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ С
КОГНИТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ:
ПОИСК ОБРАТИМЫХ ФОРМ
• Не менее 5% когнитивных нарушений являются
полностью обратимыми.
• Обратимые когнитивные нарушения:
– дисметаболические (гипотиреоз, дефицит витамина
В12 и фолиевой кислоты, печеночная, почечная
недостаточность, хроническая гипоксия,
злоупотребление алкоголем, психоактивными
препаратами и др.)
– нормотензивная гидроцефалия
– тревожно-депрессивные расстройства
31
ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ
УСТРАНЕНИЕ «ОБРАТИМЫХ»
КОГНИТИВНЫХ
РАССТРОЙСТВ
КОРРЕКЦИЯ ФАКТОРОВ
РИСКА ИШЕМИЧЕСКИХ
СОБЫТИЙ
ВОЗДЕЙСТВИЕ НА
НЕЙРОТРАНСМИТТЕРНЫЕ
СИСТЕМЫ
ПРИМЕНЕНИЕ
НЕЙРОПРОТЕКТОРОВ
КОРРЕКЦИЯ
МЕТАБОЛИЧЕСКИХ
НАРУШЕНИЙ
ЛЕЧЕНИЕ ДЕПРЕССИИ
лечение гипертензии
лечение кардиальной
патологии
лечение гиперлипидемии
назначение антиагрегантов
Дофаминергическую
Ацетилхолинергическую
Глютаматергичекую
Антиоксиданты
нейротрофические факторы
32
ВОЗДЕЙСТВИЕ НА
АЦЕТИЛХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ СИСТЕМУ
ИНГИБИТОРЫ
АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
• I поколение:
– физостигмин
– тетрааминоакридин (такрин,
когнекс)
– амиридин (нейромидин)
• II поколение:
– ривастигмин (экселон)
– донепилцин (арицепт)
– галантамин (реминил)
33
ГЛЮТАМАТЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Ишемия
Акатинол
мемантин
(блокатор
NMDAрецепторов)
Токсическое действие
амилоида
Освобождение глутамата
Активация NMDA рецепторов
Нарушение гомеостаза Ca2+
Структурное поражение нейрона
Гибель клетки
34
ЛЕЧЕНИЕ СОСУДИСТОЙ МОЗГОВОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ.
ВОЗДЕЙСТВИЕ НА МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ
• Ингибиторы фосфодиэстеразы
– винпоцетин, пентоксифиллин,
эуфиллин
• Блокаторы кальциевых каналов
– нимодипин, циннаризин,
флюнаризин
• Альфа-адреноблокаторы
35
ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА УКР.
МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
• Пирацетам и его
производные
• Пептидергические
препараты и
аминокислоты
– церебролизин, актовегин,
семакс, глицин
36
СНИЖЕНИЕ ПАМЯТИ В ПОЖИЛОМ
ВОЗРАСТЕ
Субъективное
Оценка
эмоционального
статуса
Динамическое
наблюдение
Объективное
Лечение
сопутствующих
заболеваний
Лечение
депрессии
Синдромальный диагноз
37
ОБЪЕКТИВНЫЕ КОГНИТИВНЫЕ
НАРУШЕНИЯ
Возрастная
когнитивная
дисфункция
Нейропротекторы
Проноран
Динамическое
наблюдение
Умеренные
когнитивные
нарушения
Деменция
уточнение
нозологического
диагноза
Ацетилхолинергическая и
глютаматергическая терапия
38
•39
ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИБЕЛИ НЕЙРОНОВ
(ишемия, токсические воздействия, нейродегенеративные
процессы и др.)
•эксайтотоксичность
(избыточный выброс
возбуждающих аминокислот)
•оксидантный стресс
•дефицит нейротрофических
факторов, способствующих
апоптозу
39
•40
ПРИЧИНЫ ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТИ
•ишемия
•гипоксия
•травма
•эпилептические приступы
•гипогликемия
•нейродегенеративные процессы
(включая болезнь Альцгеймера)
40
•41
ИЗБЫТОЧНАЯ АКТИВАЦИЯ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИХ
РЕЦЕПТОРОВ
• массивное поступление в
нейроны ионов кальция и
натрия
• деполяризация клеточных
мембран
• активация вольтажзависимых кальциевых
каналов
41
•42
избыточная активация глутаматергических рецепторов
и повышение содержания кальция в нейронах
•увеличение активности внутриклеточных ферментов
(протеинкиназа С, кальций/кальмодулин-зависимая
протеинкиназа II, фосфолипазы, протеазы, NOсинтетаза, эндонуклеазы, орнитиндекарбоксилаза)
•нарушение структуры белков
•образование свободных радикалов
•перекисное окисление липидов
42
•43
Нарушения глутаматергической нейротрансмиссии
Начальные симптомы
деменции
Патологическая активация
NMDA рецепторов
Состояние
покоя
Хроническая
нейродегенерация
Обучающий
сигнал
Ca 2+
Повышенный уровень шума
Кальций
Ca2+
Ca 2+
Сигнал не
определяется
Разрушенные
нейроны
Сигнал шум
Глютамат
рецептор
Магний
43
NMDA
•44
Воздействие Мемантина
Патологическая активация
NMDA рецепторов
Нейропротективное
действие Мемантина
Состояние
покоя
Состояние
покоя
Ca2+
Облегчение симптомов
деменции под действием
Мемантина
Обучающий
сигнал
Ca
Ca
2+
Сигнал
определяется
Повышенный уровень шума
Сигнал
Физиологический
уровень шума
Кальций
Магний
рецептор
Глютамат
Шум
Мемантин
NMDA
44
•45
НЕЙРОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ АКАТИНОЛА
МЕМАНТИНА
Плацебо
•Фрагментированные нейроны в области
гиппокампа [Miguel-Hidalgo et al., 1998]
Мемантин
45
•46
ЭФФЕКТИВНОСТЬ АКАТИНОЛА МЕМАНТИНА ПРИ
ДЕМЕНЦИЯХ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА
•предотвращает эксайтотоксическое повреждение нейронов,
индуцированное глутаматом
•уменьшение выраженности когнитивных расстройств улучшение памяти и внимания
•положительный эффект наблюдается у 70-75% больных
•хорошая переносимость препарата
•положительный эффект акатинола мемантина сохраняется даже
после прекращения его введения (нейропротективное действие)
46
Акатинол Мемантин- специфическая
нейропротекция и эффективная коррекция
когнитивных расстройств различной этиологии
•нейродегенеративные заболевания (включая
болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона)
• стадия восстановления после ишемического
и геморрагического инсульта, черепномозговой травмы
•хронические формы сосудистой мозговой
недостаточности (дисциркуляторная
энцефалопатия, сосудистая деменция)
47
•47