Transcript Document

Умеренные когнитивные нарушения
в клинической практике
Профессор Л.А.Дзяк
2014
Когнитивные нарушения - актуальная проблема
современной клинической медицины
Под когнитивными
функциями понимают
восприятие, переработку,
запоминание и хранение
значимой для человека
информации
Память; внимание; интеллект; речь; праксис
(двигательные навыки); гнозис ( способность
узнавать знакомые образы), мышление.
(Cicerone et al., 2000)
Высшие мозговые или когнитивные
(познавательные) функции
Площадь КГМ, обеспечивающая КФ значительно превосходит
площадь первичных моторных и сенсорных корковых полей – в
связи с этим когнитивные расстройства являются одним из
наиболее распространенных симптомов в клинической практике
Многие терапевтические
заболевания, прежде всего
заболевания сердечнососудистой системы,
являются фактором
развития когнитивных
нарушений, начальные
этапы которых проходят
на глазах интернистов,
уделяющих недостаточное
внимание оценке
когнитивного статуса.
Cовременное состояние проблемы
Для практических целей важным является:
- ранняя диагностика когнитивных нарушений
- проведение патогенетической терапии, которая
могла бы замедлить или предотвратить наступление
деменции
Когнитивная дисфункция
Возрастные
изменения
УКН
УКН
Деменция
КОГНИТИВНАЯ ДИСФУНКЦИЯ В ПОЖИЛОМ
ВОЗРАСТЕ: НОРМА ИЛИ ПАТОЛОГИЯ ?
Возрастные изменения когнитивных
функций
I.
II.
III.
IV.
V.
Нарушение гибкости мышления, увеличение времени
реакций, замедленность когнитивных процессов
Нарушение внимания. Снижение концентрации
внимания (нарушение в слухоречевой сфере)
Снижение памяти – помощь при заучивании и
подсказки при воспроизведении увеличивают объем
запоминания (диф диагностический тест «5 слов» Б.
Дюбуа, 2002)
Другие когнитивные функции не страдают.
Нарушение внимания и памяти не прогрессирует.
Схема старения мозга в виде «континуума»
Симпозиум по БА - Женева, 2002
Процесс старения рассматривается как два
дискретных когнитивных состояния.
Первое - нормальное
старение с
незначительным
снижением КФ –
представляет собой
зависимый от
возраста феномен
«снашивания и
повреждения» (wear
and tear)
Второе развивается в результате
воздействия внешней среды,
сопутствующих заболеваний и
генетических факторов, которые
дополнительно неблагоприятно
влияют на базисные процессы
возрастного феномена
«снашивания и повреждения»,
инициируют когнитивные и
поведенческие нарушения, что
приводит к развитию деменции.
Макро- и микроморфологические
изменения
Нейротрансмитте
рные изменения
функциональные изменения
нервной системы
изменения познавательной сферы
и поведения
Генетические факторы
Недостаточное использование
когнитивных функций
Заболевания, окружающая среда
Возраст
Старение нервной системы
Нейрохимические основы когнитивных нарушений
Развивается множественная нейротрансмиттерная недостаточность:
глютамата, дофамина, норадреналина, серотонина и ацетилхолина.
Letarte P.B. et al., 2005
КОНЦЕПЦИЯ «ЦЕРЕБРАЛЬНОГО РЕЗЕРВА»:
ОСНОВНЫЕ СОСТАВЛЯЮЩИЕ

количество клеточных элементов и церебральных
путей, а также эффективность их
функционирования (в нормальных условиях –
снижение риска развития деменции)

способность к компенсации нарушений, путем
использования и формирования дополнительные
пути и способов передачи сигнала в условиях
патологии.
МОЗГ А.ЭЙНШТЕЙНА [Otte, 2001]


легкая связанная с
возрастом церебральная
атрофия
увеличение в размерах
теменных отделов
головного мозга
ЗНАЧЕНИЕ "ЦЕРЕБРАЛЬНОГО РЕЗЕРВА"
[Drachman, 2006; Mortimer et al., 2014]
высокий уровень образования,
 большой размер головного мозга
По данным Nun Study, риск развития деменции в 4
раза выше у лиц с низким уровнем образования и
небольшим размером головы.

ПРОТЕКТИВНАЯ РОЛЬ
ВЫСОКОЙ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
АКТИВНОСТИ
ЯТРОГЕННЫЕ ПРИЧИНЫ
КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У
ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ

То или иное лекарственное лечение
получают 85% амбулаторных и более
95% стационарных больных пожилого и
старческого возраста.

При этом примерно в 25% проводимое
лечение или неэффективно, или
проводится без должных на то
оснований.
ПРИЧИНЫ БОЛЕЕ ЧАСТОЙ ВСТРЕЧАЕМОСТИ
ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ У
ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ





характерная для контингента пожилых
больных полипрагмазия
ошибочное назначение тех или иных
лекарственных препаратов
лекарственное взаимодействие
замедление выведения лекарственных
препаратов и увеличение периода их
полужизни
повышенная чувствительность к
лекарственным препаратам
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, КОТОРЫЕ МОГУТ ВЫЗЫВАТЬ
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ









Седативные и снотворные средства
(бензодиазепиновые производные,
барбитураты)
Анальгетики
Психотропные препараты
Кардиальные препараты (сердечные
гликозиды, гипотензивные средства бетаблокаторы)
Противоопухолевые препараты
Антиконвульсанты
Холинолитики
Противопаркинсонические препараты
Кортикостероиды
Когнитивная дисфункция
Возрастные
изменения
УКН
УКН
Деменция
УКН –концепция, для которой предложены
соответствующие диагностические критерии,
модифицируемые время от времени
Прогрессирование когнитивных нарушений
Когнитивные нарушения,
связанные с возрастом
УКН
Peterson R.C., 2001,
Elias M.E. et al, 2001,
Welsh-Bohmerk et al, 2001
деменция
Критерии диагностики MCI
I. Жалобы на повышенную забывчивость или снижение
умственной работоспособности, подтвержденные
информатором.
II. Сообщение об ухудшении когнитивных функций по
сравнению с предшествующими событиями в течение
последнего года (пациент, информатор)
III.Объективные доказательства мнестических или других
когнитивных нарушений
IV. Когнитивные расстройства не должны приводить к
утрате профессиональных способностей или навыков
социального взаимодействия, хотя может быть легкое
ухудшение в сложных и инструментальных видах
повседневной и профессиональной деятельности
V. Диагноз деменции не может быть поставлен
Peterson R., 1999, Peterson R. et all, 2005, Portet F. et all,2006
Концепция гетерогенности MCI
Определяется:
-различными этиопатогенетическими
механизмами формирования,
-нейропсихологическим профилем,
-особенностями клинической картины,
-различными исходами.
Peterson R. et all, 2001, 2004, Nordlund A. et al, 2005, Portet F. et all,2006
ГЕТЕРОГЕННОСТЬ СИНДРОМА УМЕРЕННЫХ
КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ
(R.C.Petersen и соавт., 2001)
АМНЕСТИЧЕСКИЕ
НАРУШЕНИЯ
БОЛЕЗНЬ
АЛЬЦГЕЙМЕРА
НАРУШЕНИЯ
ЗРИТЕЛЬНОПРОСТРАНСТВЕННОГО
ДЕМЕНЦИЯ С
ТЕЛЬЦАМИ ЛЕВИ
ВОСПРИЯТИЯ
ИЗОЛИРОВАННЫЕ
НАРУШЕНИЯ РЕЧИ,
ПРАКСИСА ИЛИ
ГНОЗИСА
ПЕРВИЧНАЯ
ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ АФАЗИЯ
КОРТИКОБАЗАЛЬНАЯ
ДЕГЕНЕРАЦИЯ
Дополнительные маркеры диагностики УКН
1. Нейроморфологические изменения:
А. Диффузное отложение
амилоида в стенке сосудов
неокортекса
Б. В нейронах в результате
интрацитоплазматической
пролиферации микрофиламентов
образуются нейрофибриллярные
клубочки (в основном в височных
долях)
Дополнительные маркеры диагностики УКН
1. Нейроморфологические изменения:
В. Сенильные бляшки продуцируются в результате дегенерации
нейронов, астроцитов и микроглии
Дополнительные маркеры диагностики УКН
2. Нейровизуализационные изменения

Атрофия височных
долей, особенно
энториальной коры и
гиппокампа, а также
парагиппокампальной
области
Дополнительные маркеры диагностики УКН
Функциональная нейровизуализация

Нарушение мозгового
кровотока и
метаболизма до
возникновения
структурных
нарушений
- стабильные УКН
- прогрессирующие УКН
Патогенез УКН
Нейродегенеративные
изменения
Неблагоприятные
факторы
Сосудисто-мозговая
недостаточность
Нарушение
амилоидогенеза
Метаболич.
нарушения и др.
Энергетический дефицит
GSK-3
Глутаматная
эксайтотоксичность, ацидоз
Гиперфосфорилирование
тау-протеина
Оксидантный стресс
Апоптоз, некроз
Дисбаланс цитокинов,
воспаление
Возрастные изменения головного мозга и сосудистой системы
Факторы риска развития УКН
• Патология экстра- и интракраниальных
артерий головы
• Артериальная гипертензия
• Артериальная гипотензия
• ИБС
• Нарушение ритма сердца
• ОНМК
• Гиперхолестеринемия
• Сахарный диабет
• Гипергомоцистеинемия
M.Kivipelto, 2005, FIN-MONICA study, F.Porter et all, 2006
Патология экстра- и интракраниальных
артерий головы
УКН при патологии
крупных сосудов
Нейропсихологические
симптомы гетерогенны и
определяются
локализацией поражения
УКН при патологии
мелких сосудов –
субкортикальные
сосудистые УКН –
Frisoni et al, 2002
Нейропсихологические
симптомы лобной
дисфункции
Hachinski V. et al, 1974, Rochwood K. et al, 2000
Виды поражения МАГ
•
•
•
•
I. Окклюзирующее поражение
Атеросклеротические стенозы
Тромбозы и окклюзии
Артерииты различной этиологии
Фиброзно-мускулярные дисплазии
стеноз каменистого
отдела внутренней
сонной артерии
Стеноз V1-сегмента
позвоночной артерии
Виды поражения МАГ
Фиброзно-мышечная дисплазия
Сегментарное неатероматозное
невоспалительное поражение
артерий
Морфологические изменения:
-Фиброплазия интимы
-гипоплазия и фиброплазия медии
-перимедиальная дисплазия
Левая ВСА
Спиралевидное
скручивание (coiling)
Удлинение, извитость
(elogation, tortuosuty)
II. ДЕФОРМАЦИИ
Патологическое
петлеобразование
Перегиб
(kinking)
Поражение интракраниальных артерий
Стеноз M1-сегмента СМА
АГ - независимый фактор риска
развития когнитивной дисфункции во всех
возрастных группах.
Lande M., et al., 2003
в подростковом возрасте
высокий уровень
артериального давления
(АД) сопровождается
нарушением ряда
когнитивных функций, в
частности математических и
творческих способностей.
В настоящее АГ время рассматривается как фактор, ускоряющий
реализацию генетической предрасположенности к дегенеративному
процессу
Патофизиологическая
последовательность развития
сосудистых когнитивных
расстройств
Поражение артерий головного мозга
Хроническая ишемия головного мозга
Поражение белого вещества, базальных
ганглиев
Нарушение корково-корковых и корковоподкорковых связей
Нейродинамические расстройства
когнитивных функций
34
ПРИЧИНЫ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ
НЕЙРОДИНАМИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА


Дисметаболические расстройства

гипотиреоз

печеночная недостаточность

почечная недостаточность

хроническая гипоксия

хронические интоксикации: алкоголизм, наркомания,
приём психотропных препаратов
Острый период очагового или диффузного поражения мозга


последствия инсульта, черепно-мозговой травмы, острой
гипоксической энцефалопатии
Нарушения цикла сон-бодрствование
Дифференциальная диагностика УКН
Органическое
заболевание мозга
Депрессия
Когнитивные нарушения,
связанные с приемом
лекарственных препаратов
Когнитивные нарушения,
связанные с возрастом
УКН
Когнитивные нарушения,
обусловленные
сопутствующей патологией
КОГНИТИВНЫЙ СИНДРОМ ДЕПРЕССИИ
ЖАЛОБЫ НА СНИЖЕНИЕ УМСТВЕННОЙ
РАБОТОСПОСОБНОСТИ, ПОВЫШЕННУЮ
УТОМЛЯЕМОСТЬ, ЧУВСТВО СНИЖЕНИЕ
ЭНЕРГИИ, РАССЕЯННОСТЬ И
ЗАБЫВЧИВОСТЬ
ТРУДНОСТИ
НА РАБОТЕ И
В БЫТУ
(ПСЕВДОДЕМЕНЦИЯ
НОРМАЛЬНЫЕ
НОРМАЛЬНЫЕ
ПОКАЗАТЕЛИ
ПОКАЗАТЕЛИ
НЕЙРОПСИХОНЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИХ
ЛОГИЧЕСКИХ
ТЕСТОВ
ТЕСТОВ
ДРУГИЕ
СИМПТО
ДРУГИЕ
МЫ
СИМПТОМЫ
ДЕПРЕСС
ДЕПРЕССИИ
ИИ
Распространенность и прогноз УКН
80%
50%
3-17%
УКН
15%
1 год
3 года
6 лет
Canadian Study of Health and Aging 2000,
Cardiovascular Health Study Cognition Study, 2003
НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ
ПРИЗНАКИ ПРИ УКН
Пожилой возраст
ССЗ
Отягощенный семейный анамнез по деменции
Исходно низкий уровень образования (MMSE<28)
Низкие результаты нейропсихологических тестов (нарушения
семантической памяти и речи, тест рисования, называния
слов)
6. Атрофия гиппокампа и височных долей на МРТ головного
мозга и быстрое ее нарастание
7. Носительство аллеля АПОЕ4
8. Обнаружение в ликворе общего тау-протеина,
гиперфосфорилированного тау-протеина, амилоида в-42протеина
1.
2.
3.
4.
5.
Общий алгоритм диагностики когнитивных
нарушений
- Анамнез жалоб больного
- Оценка анамнеза
- Оценка близкими родственниками и сослуживцами
состояния высших мозговых функций
- Объективизация состояния высших мозговых функций
(нейропсихологические методы исследования)
- Оценка характера прогрессирования когнитивных
нарушений
- Оценка неврологического статуса
- Параклинические методы обследования, лабораторные
методы (МРТ, КТ, ЛП, ЭЭГ, ЭМГ)
Краткая шкала оценки психического статуса
(Mini-Mental State Examination)
Когнитивная сфера
Ориентировка по времени (назовите дату: число, месяц, год,
день недели)
Оценка
0-5 баллов
Ориентировка в месте (где мы находимся? Страна, область,
город, клиника, комната)
0-5 баллов
Восприятие (повторите три слова: карандаш, дом, копейка)
0-3 балла
Концентрация внимания (серийный счет (от 100 отнять по 7) –
5 раз либо:
произнести слово «земля» наоборот
Память (припомните три слова, которые назывались ранее
(п.3)).
0-5 баллов
0-3 балла
Алгоритм диагностики когнитивных
нарушений
Жалобы на снижение памяти и/или
умственной работоспособности
24 балла и
менее
MMSE
более 24
баллов
нет нарушения
повседневной
деятельности
есть нарушения
повседневной
деятельности
динамическое
наблюдение
динамическое
наблюдение
диагностика
деменции
определение
нозологического
диагноза
Принципы фармакотерапии когнитивных
нарушений

Четкое определение целевых симптомов

Применение препаратов с доказанной
эффективностью

Мониторинг побочных эффектов и лекарственных
взаимодействий

Отменить или хотя бы снизить дозы препаратов,
способных вызывать когнитивные нарушения
(нейролептики/типичные антипсихотики,
бензодиазепины, антихолинергические препараты,
трициклические антидепрессанты, пароксетин,
карбамазепин, 2 агонисты (клонидин), опиаты в
высоких дозах, алкоголь)
Медикаментозная терапия
I.
Направленная на лечение познавательных симптомов при
когнитивных нарушениях
1). Компенсаторная (заместительная) терапия, направленная
на преодоление нейротрансмиттерного дефицита в
различных нейрональных системах
2). Нейропротективная и нейротрофическая терапия
II. Направленная на лечение непознавательных симптомов
Доказательно-обоснованные обзоры лекарственного
лечения непознавательных симптомов при
когнитивных нарушениях опубликованы: American
Psychiatric Association, 1997, Emre and Hamadasy,
2000
Коррекция и профилактика прогрессирования
когнитивных нарушений
Коррекция
факторов риска
Нейропротективная
и нейротрофическая
терапия
Воздействие на
нейротрансмиттерные
системы
КН являются многофакторной патологией, обусловленной
действием различных патофизиологических механизмов и
требует применения препаратов с мультимодальным действием
Механизмы действия ЦЕРАКСОНА при
когнитивных нарушениях
-Усиление синтеза и высвобождение ацетилхолина с
повышением активности холинергической системы;
-Восстановление уровня фосфатидилхолина;
-Нормализация работы ионных насосов и активности
Na-K - АТФ-азы;
-Ослабление активности фосфолипазы и снижение
уровня арахидоновой кислоты и других
медиаторов воспаления;
-Усиление синтеза и высвобождение в мозге
дофамина и норадреналина
Secades JJ. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update. Rev Neurol 2011; 52 (Suppl 2): S1-62.
ЦЕРАКСОН В ЛЕЧЕНИИ КОГНИТИВНЫХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ
НАРУШЕНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ В
ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ
• 14 двойных слепых плацебо контролируемых исследований
• 924 пациента
• Доза цитиколина: 600-1000 мг в день
• Продолжительность терапии: 20 дней – 3 месяца
• Оценивались память, поведение, внимание, глобальное
клиническое впечатление (Clinical Global Impression, СGI)
Fioravanti M, Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated
with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD000269.
DOI:10.1002/14651858.CD000269.pub3.
Эффективность и безопасность цераксона при мягких
когнитивных нарушениях в исследовании IDEALE
Эффективность и безопасность перорального применения цераксона
при когнитивных нарушениях сосудистого генеза легкой степени
тяжести (исследование IDEALE)
Динамика когнитивных нарушений
по шкале MMSE
24
р = 0,156
р = 0,0001
р = 0,0001
23
Бал
лы
22
21
Цитиколин
Контроль
20
19
18
17
Исходно
(Т0)
Т0
Через 3 Т1мес.(Т1)
Через 9 мес.
(Т2)
Т2
Cotroneo А., Castagna А., Putignano S. et al. Effectiveness and safety of citicoline in mild vascular cognitive
impairment: the IDEALE study. Clinical Interventions in Aging 2013:8 131–137
Длительная терапия цераксоном улучшает
Постинсульноесосудистое
когнитивное нарушение
Дизайн исследования 347 пациентов, перенесших инсульт
Цераксон 1000 мг в день
Длительность приема 12 месяцев
Опыт длительного применения Цераксона после инсульта
с целью уменьшения когнитивных нарушений
Внимание, исполнительные функции
*р ≤ 0,05
Ориентация во времени
*р ≤ 0,05
Выводы: терапия цитиколином на протяжении 12 мес. хорошо
переносилась пациентами и может иметь важные преимущества в
улучшении постинсультных когнитивных нарушений и
предотвращении их развития
Alvarez-Sabín J. et al Long-term treatment with citicoline may improve poststroke vascular cognitive impairment. Cerebrovasc Dis. 2013;35(2):146-54.
Актовегин улучшает
когнитивные функции
Авторы,
Авторы,
годгод
Пациенты
Способ
введения,
дозы
Срок
лечения
18 пациентов с ВПС
250 мл 20%
р-ра в/в
15 дней
WM.Herrmann, 120 больных сболезнью
1992
Альцгеймера или
мультиинфарктной
деменцией
500 мл 20%
р-ра 3 раза в
неделю
4 недели
WD.Oswald,
1991
128 больных с
органическим
поражением гол. мозга
400 мгх3 раза
pеr os
8 недель
Увеличение скорости
когнитивных процессов
W. Jansen,
1982
120 больных с
цереброваскулярными
заболеваниями
400 мгх3 раза
400 мгх2 раза
pеr os
12 недель
Улушение мышления,
внимания
B.Saletu , 1998
Результат
Улучшение памяти,
внимания, некоторых
параметров мышления
Улучшение всех
симптомов деменции,
способности к
самообслуживанию
- представлены результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований
Актовегин при пероральном приеме
улучшает мышление больных
с когнитивными нарушениями
19
очки
18
17
120 больных,
12 недель лечения
*
*
16
15
* - p<0,001
по сравнению
с исходными данными
и группой плацебо
14
13
12
0
4
Актовегин 3х3
n = 40
8
Актовегин 3х2
n = 40
12
недели
Плацебо
n = 20+20
Средние значения теста с мозаикой на протяжении периода терапии
W.Jansen et al., 1982
Актовегин при пероральном приеме
улучшает внимание больных
с когнитивными нарушениями
10
значения
120 больных,
12 недель лечения
9
8
7
6
* - p<0,001
5
*
*
4
3
по сравнению
с исходными данными
и группой плацебо
2
0
4
Актовегин 3х3
n = 40
8
Актовегин 3х2
n = 40
12
недели0
Плацебо
n = 20+20
Изменение средних значений общего балла 1 для объединенных симптомов.
Включает нарушение концентрации, ослабление внимания,волевые нарушения,
быстрая утомляемость
W.J`ansen et al., 1982
Актовегин при пероральном приеме
улучшает внимание больных
с когнитивными нарушениями
10
значения
120 больных,
12 недель лечения
9
8
7
6
* - p<0,001
5
*
*
4
3
по сравнению
с исходными данными
и группой плацебо
2
0
4
Актовегин 3х3
n = 40
8
Актовегин 3х2
n = 40
12
недели0
Плацебо
n = 20+20
Изменение средних значений общего балла 1 для объединенных симптомов.
Включает нарушение концентрации, ослабление внимания,волевые нарушения,
быстрая утомляемость
W.J`ansen et al., 1982
Влияние Актовегина
на компонент Р300 вызванных потенциалов
головного мозга
А

Двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование
Пл

118 больных с возрастным
снижением памяти

250 мл 20% р-ра Актовегина (А) или
плацебо (Пл) в/в ежедневно в
течение 15 дней
А
А
Пл
Б
В
А- Распределение амлитуд Р300
Б- Различия по сравнению с исходными
значениями
В - Различия Актовегин-плацебо
P. Anderer et al., 1998
Актовегин способствует росту нейронов и
увеличивает синаптическую сеть
График (А) Число нейронов и (Б) Общее число синапсов на 10-й день при
повышении концентрации Актовегина (0.3-1000 мкг / мл) по сравнению с
необработанными клетками
Dose-dependent Neuroprotective Effects of the Hemodialysate Actovegin® on Rat Primary
Neurons in vitro The Journal of Neuroscience
Дать надежду –
улучшить качество жизни
Адекватная диагностика и правильное
ведение больных с когнитивными
нарушениями позволяет в большинстве
случаев повысить качество жизни
пациентов и их окружения
«Действуй до того,
как болезнь войдет в силу»
Публий Овидий Назон