Transcript 2 סוגי דלקת
דלקת Inflammation [email protected] מרים גרינוולד 1 מה היא דלקת ? לדוגמה,דלקת גרון נגיף \ חיידק פגיעה תאית דלקת :מערכת בסיסית לשמירה על שלמות גופנו סילוק הסיבה סילוק התאים המתים בניה של הרקמה 2 מה היא דלקת ? תגובה הגנתית לפגיעות שונות בגוף הנגרמות על ידי חיידקים /נגיפים /תאים פגומים או מתים וגורמים אחרים תגובה מורכבת :כלי דם ותאי דלקת מטרתה לסלק את הגורמים והרקמה הפגומה ולקדם תהליכי ריפוי התהליך יפסק כאשר הגורם לדלקת יסולק. 3 דלקת ללא בקרה: ַאס ְתמָ ה • תגובה יתרהָ :אל ְֶרגְ יָהְ , • מחלות אוטואימונוית • "שורש" למחלות מורכבות 4 2סוגי דלקת: דלקת חריפה דלקת כרונית (Chronic inflammation )(Acute inflammation גורמים תאים המשתתפים בתהליך מתווכים עיקריים Onset משך התהליך תוצאות 5 דלקת חריפה 6 דלקת חריפה (acute inflammation) תסמינים בגוף5 Cardinal signs אודםRubor (redness) נפיחותTumor (swelling) חוםCalor (heat) כאבDolor (pain) חוסרLoss of function פעילות Rudolf Virchow 1821-1902 7 8 דלקת חריפה :גורמים כויית קור \ חום פגיעה ִכ ִ ימיקָ לית קרינה טראּומה מכני פתוגן תאיים מתים \נמק ברקמה תגובה אלרגית 9 תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים .1 .2 .3 התרחבות של כלי הדם ( :(vasodilationשינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם (:(vascular leakageשנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי דם לבנים (נפיחות) (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית) 10 תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים .1 .2 .3 התרחבות של כלי הדם ( :(vasodilationשינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם (:(vascular leakageשנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי (נפיחות) דם לבנים (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית) 11 12 התרחבות של כלי הדם ( :(vasodilationשינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) 13 תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים .1 .2 .3 התרחבות של כלי הדם ( :(vasodilationשינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם (:(vascular leakageשנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי (נפיחות) דם לבנים (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית) 14 Vascular leakage 15 דלף מכלי הדם דלף מכלי הדם Vascular leakage נזק ישיר לתאי אנדוטל הופעת חורים בין תאי אנדוטל -תגובה מיידית וקצרה - תוצאה מגירוי נזקי (חידק, כויות) אפיכה- מתווכי דלקת נקשרים לתאיאנדוטל וגורמים להתכווצותם והפרדתם 16 הידבקות תאי דלקת לדופן כלי הדם תגובה מיידית לאורך 30שניות או פחות והפיכה שמערבת מתווכי דלקת כמו – histamines and leukotrienes. תגובה מעוכבת שמתחילה לאחר שעתיים כ 8שעות – שמעורבים בה כמהמתווכים כימיים שונים. תגובה ארוכה שרואים יותר לאחר פגיעה ישירה לדופן כלי דם כתוצאה מגורמי נזק ישירים כמו כויות. 17 תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים .1 .2 .3 התרחבות של כלי הדם ( :(vasodilationשינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם (:(vascular leakageשנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי דם לבנים (נפיחות) (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית) 18 תאי דם lymphoid myeloid 19 תאי דלקת חריפה :משתייכים בדרך-כלל למערכת החיסון המולדת Blood smir Neutrophilנויטרופיל Polynuclear leucocyte זמן חיים קצר "גרגרים" מכילים אנזימים Electronic microscopy 20 Macrophage מקרופג •מקורם במונוציט במח עצם ובדם •פועלים בהרג וסילוק חיידקים ותאיים מתים 21 Eosinophil אוזינופיל אלרגיה 22 Mast cells histamines מפרישים למשל 23 תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים .1 .2 .3 התרחבות של כלי הדם ( :(vasodilationשינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם (:(vascular leakageשנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי דם לבנים (נפיחות) (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית) 24 Leucocyte extravasation .1 Phagocytosis .2 25 כניסה תאי דלקת לרקמה.1 Margination and rolling .1 Adhesion and transmigration between endothelial cells .2 Migration in interstitial tissues toward a chemotactic stimulus .3 26 היתקרבות לדופן כלי הדם Margination זרימה תקינה :התאים רחוקים מידפני הכלי דם דלקת :עם ההיתרחבות ,הזרם נחלש ,התאים מתקרבים 27 Rolling גילגול התאים על הדופן Selectins: upregulated during inflammation loose and transient adhesions 28 Adhesion and transmigration INTEGRINS pseudopod In acute inflammation: first neutrophils then monocytes 29 Chemotaxis נדידה של התאים בתוך הרקמה לכיוון גירוי מסוים Chemical gradient 25 30 Chemotaxis Chemotactic agents for leukocytes )N-formyl methionine( תוצרי חיידקים:החומרים החיצוניים • complement system חלקי:החומרים הפנמיים • C5a החלבון העיקרי הוא lipooxygenase pathway תוצרי התהליך הכימי • leukotriene B4 )IL8) chemokines ציטוקינים – בעיקר של המשפחה של 31 • 32 תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים .1 .2 .3 התרחבות של כלי הדם ( :(vasodilationשינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם (:(vascular leakageשנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי (נפיחות) דם לבנים (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית) 33 Fibroblasts secrete collagen, part of the extracellular matrix Platelets activate endothelial cells 34 Fibrin: 35 Antibodies נוגדנים ה ה 36 Complement systemהמערכת המשלימה • מערכת של חלבונים הזורמים בדם ומהווים חלק ממערכת החיסון • מצויים בדם בצורת זימוגנים -אנזימים "רדומים" ,בלתי- פעילים -אשר מופעלים כשמזוהה נוכחותו של פתוגן • החלבונים המופעלים מפעילים בתורם זימוגנים נוספים של מערכת המשלים ,וכך נוצרת שרשרת הפעלה סבוכה סימון הפתוגנים Opsonisation אֹוּפסֹוניזציה 37 ציטוליזה:הרג של תאים הפעלת הלוקוציטים קשירה לקולטנים ספציפיים מפל אירועים בתוך התא Ca++ נדידה הפעלה 38 : רצפטורים על לוקוציטים בהפעלה Toll like receptors family Das ist ja toll! Dr. Beutler and Dr. Hoffmann were awarded the Nobel Prize 39 : רצפטורים על לוקוציטים בהפעלה G Protein coupled receptors N formylmethionine 40 הפעלת הלוקוציטים 41 דלקת חריפה תגובה תאית Leucocyte extravasation .1 Phagocytosis .2 42 Phagocytosis Neutrophile, macrophage 3תהליכים: .1הכרה והתחברות של החומר שהלוקוציט צריך "לאכול" .2אכילה של החומר ושמירה בתוך Vacuole phagosome .3התפרקות של החומר בתוך ה vacuole 43 הכרה Phagocytosis receptors עוטפים חיידקים או חלקיקיopsonins :Opsonization נזק ונקשרים לקולטן ספציפי על הלאיקוציט • IgG C3b fragment Fc receptor Complement receptors 44 Phagocytosis/ אכילה 31 45 Phagocytosis 46 Phagolysosome Oxydative burst NADPH Reactive oxygen species H2O2 47 מלחמה גוף זר -תא דלקת :מוגלה pus 48 ראות 49 דלקת קרום המח ,מנינגיטיס CSF 50 תהליך הדלקתי מתרחש בכמה שלבים .1 .2 .3 התרחבות של כלי הדם ( :(vasodilationשינוי בקוטר הכלי דם שגורם לעליה מקומית בזרימת הדם (אודם וחום) דלף מכלי הדם (:(vascular leakageשנויים במבני הנימים כדי לאפשר דליפה של חלבוני פלסמה (נפיחות) כניסה מזרם הדם והצטברות ברקמה הפגומה של תאי דם לבנים (נפיחות) (כאב וחוסר פעילות הם תוצאה של התגובה הדלקתית) 51 בצקתoedema Exudate: water, proteins, immune cells 52 Quincke edema: extremely rapid, can be dangerous 53 Urticaria: toxin or allergy ִס ְרפֶ ֶדת 54 מתווכי דלקת Histamine Prostaglandin Leukotriene Bradykinin 55 Leukotriene and prostaglandine 56 57 Histamine Anaphylactic chock 58 Bradykinin: כאב 59 Bradykinin: 60 Bradykinin: תרופות נוגדי דלקת גם נוגדי כאב 61 חום 62 חום :דלקת היא גם מחלה סיסטמית מח:היפוטלמוס Cytokines:IL1, TNF מעלה טמפרטורה של הגוף metabolism עיפות אנורקסיה 63 השפעות סיסטמיות של דלקת • חום • כאבים • עייפות • חוסר תאבון • שנויים במספר הלאוקוציטים בדם • שנויים בסוג הלאוקוציטים • סינטזה חלבונים מיוחדים בכבד (חלבון ) C ציטוקינים מופרשים: IL1 IL6 TNF 64 נזק רקמות בדלקת חריפה • במשך הפעלה ו – phagocytosisיש יצירת חומרים מסוכנים לרקמות בגוף עצמם! • החומרים האלה גורמים נזק לדופן כלי דם ורקמות. • החומרים האלה החשובים הם : - אנזימים ב – lysosomesבתוך התאי דלקת – ניוטרופילים או מאקרופגים. - מטבוליטים תגובתיים של חמצן. - תוצרי . arachidonic acid 65 הפסקת תהליך דלקת חריפה • צריך שליטה של התהליך הדלקתי כדי להפחית את הנזק לרקמות. • יש כמה מנגנוני הפסקת התהליך. למתווכי דלקת short half livesאז לא פועלים לזמן ממושך. הפרשה של חומרים בגוף שפועלים נגד התגובה הדלקתית כמו –. anti-inflammatory substances -מנגנונים אחרים. 66 תוצאות של דלקת חריפה .1 רזולוציה שלמה – לדוגמה של דלקת ריאות. .2 ריפוי על ידי יצירת רקמת חיבור (פיברוזיס) - לדוגמה לאחר התקף לב. .3התקדמות לדלקת כרונית - לדוגמה דלקת כרונית בסינוסים. 67 תוצאות של דלקת חריפה .1 רזולוציה שלמה פגיעה מוגבלת בגודל או בזמן סילוק מתווכי דלקת נרמול דליפת כלי הדם כמות רקמה הרוסה קטנה עוצר כניסה של תאי דלקת התחדשות אפשרית 68 .1 רזולוציה שלמה 69 תוצאות של דלקת חריפה .2פיברוזיס פגיעה רקמתית רחבה רקמה לא מתחדשת רקמת חיבור צביה לקולגן 31 70 לב אחרי איסכמיה תוצאות של דלקת חריפה .3אבצֶ ס הוא כיס של מוגלה בתוך רקמה דלקתית או מתה, והוא בדרך כלל תוצאה של זיהום חיידקי ברקמה סיבוך אפשרי :טוקסמיה 71 תוצאות של דלקת חריפה .4התקדמות לדלקת כרונית דלקת כרונית בראה דלקת חריפה בראה פיברוזיס הרס שקי אוויר 72 ריבוי כלי דם מקרופג דלקת כרונית (Chronic inflammation) 73 2 חלק דלקת חריפה דלקת כרונית )(Chronic inflammmation) (Acute inflammation ארוך (ימים עד שנים) קצר (דקות לכמה ימים) שנוי כלי דם נפיחות neutrophil רבוי כלי דם הרס רקמתי פברוזיס Mononuclear cells 74 דלקת כרונית :גורמים .1זיהום ממושך על ידי חיידקים מסוימים ( mycobacteria )... .2חשיפה ממושכת לחומרים רעלים מבחוץ ( (silicaאו מבפנים (לפידים בדם) Autoimmune disease .3 75 דלקת כרונית :זיהום שחפת חידק Koch 76 דלקת כרונית:חומרים רעלים Silicosis 77 דלקת כרונית :חומרים רעלים טָ ֶר ֶשת הָ עו ְֹר ִקים Atherosclerosis 78 עֹור ִקים atherosclerosis דלקת כרונית :טָ ֶרשֶ ת הָ ְ 79 דלקת כרוניתAutoimmunity : ִ אֹוטֹואימּונִי ,פגיעה באיבר או במערכת בגוף על-ידי המערכת החיסונית של אותו גוף . סכרת מסוג 1 Rheumatoid arthritis 80 81 תאי דלקת Lymphocytes •דלקת כרונית ותגובה אימונית • 3סוגים עיקרים: T cells B cells NK cells 82 דלקת כרונית :תאים מקרופגים :התא השולט בדלקת כרונית מח עצם = מונובלסט = מונוציט דם רקמה = מקרופג Kupffer cells מיוחד לרקמה :כבד Microglia מח ריאות alveolar macrophages 83 גיוס מאקרופגים לרקמה זמן מחצית חיים למונוציט בדם :יום דלקת יציאה מזרם הדם לרקמה מקרופג הפעלה הצטברות 84 הפעלה: הגדלת נפח התא רבוי אנזימי ליזוזומים מטבוליזם פעיל על ידי: ציטוקינים bacterial endotoxins extracellular matrix proteins שחרור חומרים מזיקים מתאים מתים הפרשות פרוטאזות ציטוקנים ופקטורי גדילה Reactive Oxygen Species פקטורי קרישה NO 85 תאי דלקת אחרים Lymphocytes Plasma cells eosinophils 86 גיוס דומה הפעלה הדדית: Amplification 31 87 Granulomatous inflammation • דלקת כרונית מיוחדת ונדירה ((tuberculosisלמשל • החידק "גר" בתוך המקרופג :אי אפשר לסלק את הגורם • הצטברות מאקרופגים פעילים שפיתחו מראה כמו תאים אפיטליאלים • מסביב לימפוציטים +לפעמים תאי פלסמה 31 88 89 Granulomatous inflammation Foreign body granuloma = גרנולומה גוף זר.1 Talc / sutures.... תאי ענק 90 Gouty arthritis ִשּקּוע 91 92 Gouty arthritis 93 השפעות סיסטמיות של דלקת • חום • כאבים • עייפות • חוסר תאבון • שנויים במספר הלאוקוציטים בדם • שנויים בסוג הלאוקוציטים • סינטזה חלבונים מיוחדים בכבד (חלבון ) C ציטוקינים מופרשים: IL1 IL6 TNF 94 תיקון cachexia :הודו 95