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第三节 药物代谢动力学 • 定量研究机体对药物处置动态变化规律 • 概括生物体样本药量与时间的函数关系 ，建立数学模型，用数学语言描述药物 体内过程的动态规律。 Definition 药物体内处置 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion) 体内药物 浓度随时 间变化的 动力学规 律 一、房室模型 • 药物的体内过程是随时间推移而变化的 动态过程。线性乳突模型把机体视为一 个系统，根据药物的体内过程和分布速 度差异，将机体划分为若干房室（ compartment）。 • 1.单室模型 药物进入体内后，能迅速、均匀 分布到全身各组织、器官和体液中，然后消除 。可以把整个机体看成药物转运动态平衡的“ 均一单元”。 • 2.双室模型 药物进入体内后，能迅速进入机体 的某些部位，对另一些部位，需要一段时间才 能完成分布。 • 中央室：血液及血流丰富能够瞬时分布的组织 、器官（心、肝、脾、肺、肾） • 周边室：血液供应少、药物分布缓慢的组织、 器官（骨骼、脂肪、肌肉） 房室模型 (compartment model) 房室模型 二、细胞膜的结构与药物的转运 • 细胞膜主要由类脂（磷脂为主）和蛋白 质组成 • 分子结构的模式，——“液态镶嵌模型” 。 • 生物膜是可塑的、流动的、嵌有蛋白质 的类脂双层分子的膜状结构。 • 药物的转运：药物跨过生物膜的运动。 • 以被动转运为主。 • 被动转运：药物从细胞膜高浓度一侧向低 浓度一侧的顺浓度差转运。 • 特点：不耗能，没有饱和限速，不受其他 转运物质的竞争性制约。膜两侧只要存在 浓度差，转运就不会停止。 • 被动转运分为简单扩散、滤过和易化扩散 。 简单扩散 顺浓度差转运 不消耗能量 不需要载体 无饱和性 无竞争性 易化扩散 顺浓度差转运 不消耗能量 需要载体 饱和性 竞争性 主动转运 逆浓度差转运 消耗能量 需要载体 饱和性 竞争性 药物通过细胞膜的方式： Institute of Clinical Pharmacology Central South University 载体转运 简单扩散 主动转运 易化扩散 简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶解于膜的脂质层而通过 特点： 转运速度与药物脂溶性成正比，与极性、 解离度成反比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与膜两侧药物浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关 酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型) 离子障（ion trapping） 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少 离子障 ( ion trapping ) 大多数药物为弱酸性或弱碱性电解 质，在体内有不同程度地解离，非 解离型药物亲脂性高，易通过细胞 膜；解离型药物亲脂性低，不易通 过细胞膜。 体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响 弱酸类药物 pKa： 解离常数 pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH值。 弱碱类药物 pH和pKa决定药物分子解离多少 一般的规律是弱酸性药物在酸性体 液中(胃中)解离少,容易通过细胞膜, 即可被吸收。弱碱性药物在碱性体液 中(小肠)解离少,容易通过细胞膜,主 要在小肠吸收。 pH和pKa决定药物分子解离多少 • 不同药物的pKa不同，在同一体 液条件下解离度不同，进入靶细 胞的量不同，效应强度也不同 滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通 道，受流体静压或渗透压的影响 肠粘膜上皮细胞及其它大多数细胞膜 孔道4～8Å（=1010m ），仅水、尿素 等小分子水溶性物质能通过，分子量 >100者即不能通过 Institute of Clinical Pharmacology Central South University 肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除 蛋白质外，血浆中的溶质均能通过 简单扩散 滤 过 主动转运 易化扩散 载体转运 三、药代动力学 的速率过程 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 消除速率常数 (Rate constant for elimination) dC/dt = - kCn 一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n=1 dC/dt = - kC 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n=0 dC/dt = k 一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比 dC／dt = -k1C0 -kt 积分得： Ct = C0e 取自然对数： InCt = lnC0 – kt 换成常用对数： logCt = logC0 –tk/2.303 特点 •半对数坐标上的时量曲线为直线, 斜率为-Ke/2.303 •消除速度与C相关，恒比消除 • 大多数药物按此消除 常规坐标图 半对数坐标图 线性动力学过程 当机体消除功能正常，用药 量又未超过机体的最大清除能 力时，绝大多数药物都按一级 动力学消除。 零级动力学 当n=0时，dC/dt=-KC0= - K 将上式积分得: Ct=C0 — Kt 以C为纵座标、t为横座标作图呈直 线,斜率为-K. 零级 零级 浓度 对数浓度 一级 一级 时间 时间 零级动力学消除的特点： • （1）半对数坐标上的时量 曲线为曲线 • （2）消除速度与C无关， 恒量消除 非线性动力学过程 当机体消除功能低下或用 药量超过机体的最大清除能量 时，药物按零级动力学消除. 四、药物的吸收 absorption •定义：药物自用药部位进入血液循环 的过程 •影响因素：理化性质、剂型、给药途 径、给药部位的血流量、病理状态 （此外，口服：片剂崩解速度、胃的排 空、肠的蠕动、配伍、肝内代谢） • 溶解的药物以被动转运的方式吸收 • 吸入给药因肺泡表面积大，吸收迅 速 • 炎症时膜的通透性↑，极性较大的药 物也易通过 首关消除 First Pass Elimination 某些药物口服后，经肠壁或（和）肝 内药物代谢酶的作用，进入体循环的 药量减少，称为首过消除。 首过消除 (First pass eliminaiton) 肠壁 粪 代谢 门静脉 作用部位 检测部位 代谢 吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 生物利用度(Bioavailability) 药物到达全身血循环内的相对量和速度 (1) 吸收相对量： 绝对生物利用度： F= AUC血管外 100% AUC静注 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) × 100% (2) 吸收速度： Tmax 五、药物的分布 • 定义：药物吸收后通过血液循环到达 机体各个部位和组织器官的过程。 • 有选择性，分布不均一，处于动态平 衡。 • 药物血浓度与效应正相关 Factors modulating drug distribution: 脂溶性 局部 pH 和药物解离度 毛细血管通透性 器官和组织的血流量 药物转运载体的数量和功能状态 特殊组织膜的屏障作用 与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力 （一）表观分布容积 (Volume of distribution) 体内总药量（X0）与零时间血药浓度 （C0）的比值 Vd＝ X0 ／ C0 Vd是计算值，非体内生理空间，只 表示药物在体内分布广窄程度 • Vd大小取决于： • 药物理化性质（pKa等） • 在组织中的分配系数 • 与血浆蛋白或组织蛋白结合率 Vd意义——推测药物在体内的分布范围 70kg的人体，总含水量为40～46L， 血浆3L • 40～46L 细胞外液13～16L 细胞内液25～28L Vd=5L，基本分布在血液； Vd=10～20L，主要分布在细胞外液； Vd=40L，主要分布在细胞内、外液； Vd=100～200L，大量分布或贮存在组织内或 某些器官中 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 641 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其 浓度为血浓30倍）和脂肪组织 Vd意义—— 计算用药剂量： Vd＝ X0 ／ C0 （二）影响分布的因素 1.药物与血浆蛋白结合(Plasma protein binding) D＋P [DP] [PT] DP [D] KD +[D] KD解离常数 可逆性（Reversible equilibrium） 结合量与D、PT和KD有关 可饱和性（Saturable） DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive） •在吸收过程中，游离型药物与血 浆蛋白结合，反应平衡向右移，有 利于进一步吸收. •在消除过程中，游离型药物被除 去，反应平衡左移，有利于消除. • 两种结合率高的药物可能竞争与 同一蛋白结合而发生置换现象， 增加血中游离型药物浓度，毒性 可增加，例如： 竞争血浆蛋白结合 A 药：90% ＋ B 药：90% 80% 保泰松 + 双香豆素 → 出血不止 磺胺类置换体内胆红素→ 使新生儿产生核黄疸 • 血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率 ↓，易中毒 2.组织器官的贮积作用 脂溶性高的药物分布到脂肪组织后相当部分 被贮存 硫贲妥钠：（再分布） 先到血量多、类脂质高的脑，迅速麻醉（起 效快）；后到血量少的脂肪组织，迅速清醒 （维持时间短）。此后脂肪组织释放→血浆 浓度第二次峰值→病人长时间不苏醒 肺、胃pH小，弱碱性药物贮存场所——芬太尼 3.各种屏障对药物分布的影响 （1）血脑屏障(blood-brain barrier) 由血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑三 种屏障。只有脂溶性高的非解离型物 质才易通过，大分子或极性高的药物 较难穿透。故脑脊液中药物浓度总是 低于血浆浓度，这是大脑自我保护机 制。 血脑屏障 由毛细血管 壁和N胶质细 胞构成 • 延髓催吐化学感受区 • 下丘脑 血-脑脊液屏 障薄弱 • 易受药物影响，药物的不良反应（ 恶心、呕吐）与此有关 （2） 胎盘屏障(placenta barrier) 通透性与一般毛细管无显著差别， 几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进 入胚胎循环， 在妊娠期间应 禁用对胎儿发育 有影响的药物。 4.体液pH对药物分布的影响 胞内pH7.0,胞外pH7.4 弱酸性药在胞外稍高， 弱碱性药在胞内稍多。 弱酸性药中毒时，碱化血液，药从 脑→血，再经肾排出 六、药物的消除 • 消除 代谢（生物转化） 排泄 代谢 药物经过代谢后作用一般均降低或完全 消失，但也有经代谢后药理作用或毒性 反而增高者，所以不能说代谢过程就是 解毒过程。 • 代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、 肺、皮肤、肾 生物转化分两步 Ⅰ相反应：氧化、还原、水解 使多数药物灭活 Ⅱ相反应：结合 使药物极性、水溶性增加 氧化、还原、水解引入 或脱去基团(-OH、CH3、-NH2、-SH) Institute of Clinical Pharmacology Central South University 药物 药物 内源性葡萄糖苷酸、硫 酸、醋酸等与药物或I 期反应的代谢物结合 Phase I Phase II 无活性 结合 活性或 结合 排 泄 结合 药物 亲脂 亲水 微粒体酶系 催化药物代谢酶系 非微粒体酶系 肠道菌丛酶系统 微粒体酶系以肝最重要， 药物代谢主要经肝微粒体酶催化完成 （肝药酶） 肝药酶（肝微粒体酶） •其中以细胞色素P-450最重要 •选择性低、活性有限、可产生竞争性 抑制、个体差异大 •易受药物诱导或抑制（诱导剂、抑制 剂） 药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系 CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP1A1/2 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4/5/7 CYP 2D6 CYP2E1 药酶诱导 (Induction)：苯巴比 妥、利福平，环境污染物等 光面肌浆网增生 引起自身耐受性或交叉耐受性 药酶抑制 (Inhibition)：西米替 丁、普罗地芬等竞争酶的代谢 途径 排泄(excretion) 药物的原形或其代谢产物通过 排泄器官或分泌器官排除体外的转 运过程。 代谢和排泄的总称 —— 消除 途径 肾脏（主要） 消化道 肺 （吸入麻醉药） 皮肤 唾液 乳汁等 • 肾脏是主要排泄器官。只有那些经 过生物转化的极性高、水溶性代谢 物不被再吸收而顺利排出。 Institute of Clinical Pharmacology Central South University 被动重吸收 主动分泌 (Active Secretion) 滤过 (Filtration) Kidney (Passive reabsorption) • 碱化尿液使酸性药物在尿中离子 化，酸化尿液使碱性药物在尿中 离子化，利用离子障原理阻止药 物再吸收，加速其排泄。 • 近曲小管通过不同的通道分泌弱 酸、弱碱性药物，伍用经同一通 道分泌的药物——竞争性抑制 药物经肾小球滤过后部分在肾小管 重吸收，尿液的pH可影响重吸收 消化道排泄 • 被分泌到胆汁内的药物及其代 谢产物经由胆道及胆总管进入 肠腔，然后随粪便排泄出去。 肝肠循环 • 经胆汁排入肠腔的药物部分可经 小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血 液循环，这种肝脏、胆汁、小肠 间的循环，称为肝肠循环。 延缓药物的排泄 Institute of Clinical Pharmacology Central South University 胆汁排泄 (biliary excretion) Liver & 肝肠循环 Bile duct (Enterohepatic recycling) Gut Portal vein Feces excretion • 乳汁排泄：哺乳婴儿可能受累。 • 唾液、汗液、泪液排泄：很少。 • 头发和皮肤排泄：有毒金属的检 测。 肺脏 • 是某些挥发性药物的主要排泄途 径，检测呼出气中的乙醇量是诊 断酒后驾车的快速简便的方法。 • 吸入麻醉药主要从肺排出。 清除率（Cl） • 器官消除速率： 当器官血流灌注恒 定时，药物进入和离开该器官的速 率之差。即单位时间消除的药量。 消除速率 = Q（CA-CV） • Q：血流速度； • CA：动脉血药浓度； • CV：静脉血药浓度 • 器官摄取率（E）：表示血流灌注恒 定时，该器官对某药消除的效率 E= Q（CA-CV）/QCA 如果CA=CV，则E=0，说明该器官不能 清除某药； 如果CV趋近于0，E接近1，说明该器 官对某药全部清除 • 器官清除率：某器官在单位时间内 能将多少体积血浆中的药物全部消 除，即对药物消除的能力。 • 等于器官摄取率与血流速度之积。 Cl =E·Q= Q(CA-CV) / CA 消除速率 全身清除率（Cls）：全身各器官清除率 之和 Cls=Cl肝+Cl肾+Cl其他 Cls等于全身消除速率（dX/dt）与血药 浓度（Ct）的比值 对时间t从0至∞积分得 Cls=X0 /AUC X：静脉推注的剂量；AUC：血药浓度时间曲线下面积 一室模型： AUC0→∞ =C0 /κ，C0=X0 /Vd Cls=X0 /AUC =Vd·κ • 肝清除率（ClH）：表示肝消除的能力， 等于肝摄取率（EH ）与肝血流速度（QH ）之积 ClH = QH · EH 肝内在清除率：表示酶系统参与下药物的 肝代谢率。提高肝药酶活性可增加肝内 在清除率 肝内在清除率、肝摄取率、肝清除率的 关系 • 内在清除率低的药物，增加肝药酶活性 ，即内在清除率、肝摄取率、肝清除率 几乎按比例↑ ； • 内在清除率高的药物，增加肝药酶活性 ，内在清除率↑ ，肝摄取率、肝清除率无 明显增加 肝摄取率、肝清除率与肝血流的 关系 • 低摄取率的药物（<0.3）：肝血流↑，肝 清除率增加不明显 • 高摄取率的药物（>0.7）：肝血流↑，肝 清除率明显增加 • 高摄取率的药物（利多卡因、普奈洛尔 、吗啡），肝清除率主要受肝血流的影 响，受肝药酶活性影响不明显，清除依 赖于血流的灌注（血流限速型） • 低摄取率的药物（苯妥英、地西泮、华 法林、洋地黄毒苷、奎尼丁），肝清除 率受肝血流的影响小，受肝药酶活性影 响大，随肝药酶活性增加而增加，清除 依赖于肝药酶活性（酶限速型） • 消除半衰期（elimination half-life） （又称终末半衰期terminol half-life）： 机体消除一半药物所需时间。 • 血浆半衰期：血浆药物浓度下降一半所 需的时间。 • 一室模型药物两者相等； • 多室模型两者存在差异。（有再分布） • 同一药物，静脉输注时间不同，停药后 血浆浓度下降一半的时间不同。 • 静输即时半衰期（context sensitive halflife)：静脉输注中，任一时间停止输注， 血浆药物浓度下降50%所需的时间。 • 舒芬太尼的消除半衰期比阿芬太尼长， 但静输即时半衰期阿芬太尼比舒芬太尼 长。 七、药物的血药浓度-时间关系 • 时量关系曲线 • 上升段——反映药物吸收、分布的快慢 。吸收快，坡度陡； • 高度——反映吸收的量。吸收快而完全 ，峰值高； • 下降段——反映消除的快慢。消除快， 下降快 • 潜伏期：用药开始——发生疗效 • 持续期：维持基本疗效的时间 • 残留期：血药浓度下降到最小有效水平 以下，但尚未被机体完全消除的时间。 体内药量的时-量（效）关系 ←吸收、分布过程 ←消除过程 时－量（效）关系曲线 八、静脉推注药代动力学分析 一室模型 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 消除速率常数 (Rate constant for elimination) dC/dt = - kCn 一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n=1 dC/dt = - kC 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n=0 dC/dt = k 一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比 dC／dt = -k1C0 -kt 积分得： Ct = C0e 取自然对数： InCt = lnC0 – kt 换成常用对数： logCt = logC0 –tk/2.303 特点 •半对数坐标上的时量曲线为直线, 斜率为-K/2.303 •消除速度与C相关，恒比消除 • 大多数药物按此消除 常规坐标图 半对数坐标图 半衰期 • 由 logCt=logC0-kt/2.303 • 得 t=logC0/Ct×2.303/k • 若Ct=1/2C0, t即为t1/2 • t1/2=log2×2.303/k=0.301×2.303/k =0.693/k 一级动力学消除，t1/2是一恒值，与血药浓度 无关 • 由 Ct=C0e-kt • 令 t = nt1/2，且将 k=0.693/t1/2 代入得 • Cnt1/2=C0 (1/2)n n=1时, C t1/2= 0.5C0 n=5时, C5t1/2=0.03C0 静推后，药物在机体内经5t1/2达到基本 消除 九、静脉输注药代动力学分析 一室模型 • 1.体内药量-时间函数方程 dx/dt = R0-kX R0：恒速静输速率 X：体内药量 k：消除速率常数 Xt = R0 (1-e-kt) / k • 2.血药浓度-时间函数方程 Ct = R0 (1-e-kt) / Vd·k 当 t→∞时，e-kt→0，血药浓度趋向恒定 ——稳态浓度（Css），此时消除速率 等于输注速率 • Css= R0 / Vd·k • Ct = Css (1-e-kt) 恒速静输，血药浓度达稳态浓度需5t1/2 十、效应室药物浓度 • 效应室：药物作用的效应部位（细胞膜 、受体） • 静脉诱导时，血药浓度立即达峰浓度， 但效应部位脑的药物浓度上升并引起意 识消失需延迟一段时间。 • 效应部位的药物浓度目前尚难以测得， 监测药物的效应可了解效应室的药物转 运 • ke0是效应室药物消除速率常数 • t1/2ke0是效应室药物浓度达到50%血浆药物浓 度的时间 • t1/2ke0=0.693/ke0 • 静脉推注一个剂量后，不同药物随着t1/2ke0的 ↑，效应室药物浓度达到峰浓度的时间↑，峰 幅↓ • 如果效应室达到相同的浓度，ke0小，t1/2ke0大 的药物所需的剂量大于ke0大，t1/2ke0小的药物